CN1324040C - 治疗糖尿病及糖尿病并发症的药物、制备方法及其新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗糖尿病及糖尿病并发症的药物、制备方法及其新用途，它主要由苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦(种子)，苦荞麦壳，经粉碎、煎煮、提取等步骤得苦荞麦总黄酮，再经过精制工艺制成临床上可接受的剂型或保健食品。本发明苦荞麦总黄酮对治疗糖尿病及糖尿病合并症效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物或保健品、制备方法及其新用途，特别是涉及一种含有苦荞麦总黄酮的药物制剂、制备方法及其新用途。
背景技术
苦荞麦属蓼科双子叶植物，俗称苦荞，学名鞑靼荞麦(F.tataricum)。苦荞麦喜凉爽，耐瘠薄，多生长在高寒山区，籽粒供食用。分布在我国西南山区，四川省凉山彝族自治州。《本草纲目》记载：苦荞麦性味苦、平、寒，有益气力，续精神，利耳目，有降气宽肠健胃的作用。现代临床医学观察表明，苦荞麦粉及其制品具有降血糖、调节血脂，增强人体免疫力的作用，对糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、中风等病人都有治疗或辅助治疗作用。这些作用都与苦荞麦中含有的活性成分苦荞麦总黄酮有关。以往苦养麦研究主要局限于复方及保健食品使用，少见单方使用，未见使用苦荞麦壳与全草的报道和研究，对于其有效成分的提取研究则更少。
糖尿病是一个发病过程复杂，难于控制的代谢性疾病，其发展到一定程度，会并发多种合并症也叫并发症，目前其治疗主要表现为控制血糖及对症治疗。对糖尿病合并症，尤其是微血管合并症还缺少有效的药物进行调节，奥地利在1971年，开发出世界上第一个醛糖还原抑制剂Doxium，主要用于治疗糖尿病微血管合并症中眼合并症。但其活性较弱，而用药时间常常较晚，所以效果不甚显著，1984年，日本开发出另一个醛糖还原酶抑制剂依泊斯他，用于糖尿病微血管合并症中的神经合并症的治疗，虽然它的醛糖还原酶抑制活性不强，对晚期病症无显著效果，但对于早期控制糖尿病微血管合并症的发展有积极作用的，因此也广泛用于临床。九十年代初美国又上市醛糖还原酶抑制活性很强的新药Tolrestat，此药对多种糖尿病微血管合并症的早期，中期都有显著疗效，但其肝毒性太大，FDA不得不宣布停止使用。国内尚未开发出类似产品。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种苦荞麦的提取物，即苦荞麦总黄酮。
本发明目的之二在于提供一种苦荞麦总黄酮的制备方法及精制方法。
本发明目的之三在于提供把苦荞麦总黄酮制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂或保健食品。
本发明目的之四在于提供该苦荞麦总黄酮在治疗糖尿病及糖尿病合并症的药物中的应用。
苦荞麦总黄酮的提取方法可以选自如下方法中的一种：
A、将苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦(种子)，苦荞麦壳，粉成粗粉；加3～10倍量水，加热煎煮，在搅拌条件下缓慢加入碱溶液，调水煎液pH值为7.5～10.5，在此条件下浸提，趁热抽滤；残渣同上再加3～8倍量水，按上述方法再提取一次，趁热抽滤；合并滤液，加入酸溶液，调水煎液pH值为3～6，搅拌后静置，过滤；沉淀物用水洗至中性，干燥，得苦荞麦总黄酮粗品。
B、将苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦(种子)，苦荞麦壳，粉成粗粉；加入渗漉器中，加入pH值为10～12的碱水溶液，该碱水溶液中溶有0.5～3‰亚硫酸钠，缓慢渗漉，检测渗漉液无黄酮化合物时，停止渗漉；渗漉液加酸溶液，调pH值为2～6；静置，过滤，干燥，得苦荞麦总黄酮粗品。
C、将苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦(种子)，苦荞麦壳，粉成粗粉；加入回流提取器中，加入3～8倍量50～95％乙醇或甲醇回流提取，提取液过滤，回收乙醇或甲醇；冷藏，析出结晶，过滤，干燥，得苦荞麦总黄酮粗品。
D、将苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦(种子)，苦荞麦壳，粉成粗粉；加入3～10倍量水，煎煮提取，合并提取液，提取液经高速离心后，浓缩至相对密度在50℃时为1.1～1.30；冷藏，析出结晶，过滤，干燥，得苦荞麦总黄酮粗品。
E、将苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦(种子)，苦荞麦壳，粉成粗粉；加入3～8倍量50～95％乙醇或甲醇，回流提取1～6小时；提取液放至室温，分次加入活性炭，搅拌，静置，直至检查上清液无黄酮反应时为止；过滤，收集吸附苦荞麦总黄酮的活性炭，依次用沸水，沸甲醇，3-10％酚～水溶液，10-20％酚～醇溶液进行洗脱；对各部分洗脱液进行定性检查，用PPC鉴定，大部分黄酮苷类可用3-10％酚～水溶液洗下；洗脱液浓缩至相对密度在50℃时为1.2～1.3；再加乙醚振摇除去残留的酚，余下水层减压浓缩，冷却，析出结晶；过滤，干燥，即得苦荞麦总黄酮粗品。
F、将苦荞麦全草，即苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦壳，苦荞麦(种子)，粉成粗粉；加入渗漉器中，加入50～95％的乙醇，缓慢渗漉，检测渗漉液无黄酮化合物时，停止渗漉；渗漉液过滤，回收乙醇至无醇味；冷藏，析出结晶，过滤、干燥，得苦荞麦总黄酮粗品。
苦荞麦总黄酮的精制方法可选自下述方法中的一种：
A、取本发明的苦荞麦总黄酮粗品用沸水或50～95％的乙醇，回流1-3小时，趁热过滤、冷却，析出结晶；干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
B、取本发明的苦荞麦总黄酮粗品加水2～6倍，搅拌混匀，缓慢加入碱溶液，调至pH值为7.5～10；加2～6倍的乙醇或甲醇，搅拌约1～4小时，过滤；滤液加酸溶液，调pH值为3～6，充分搅拌加热至50～100℃，静置，过滤；沉淀，用水洗涤；弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
C、取本发明的苦荞麦总黄酮粗品加水2～6倍，搅拌混匀，缓慢加入碱溶液，调至pH值为7.5～10；搅拌均匀，过滤；滤液加酸溶液，调至pH值为2～6，充分搅拌，加热至50～100℃，静置，过滤；沉淀用水洗涤；弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
D、取本发明的苦荞麦总黄酮粗品加50～95％的1～6倍的乙醇，加热搅拌1～4小时，过滤，静置，过滤，滤液加酸溶液，调pH值为2～6，充分搅拌加热至50～90℃，静置，过滤；沉淀用水洗涤；弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
本发明苦荞麦总黄酮(亦称苦荞麦黄酮)来自于苦荞麦植物的苦荞麦(即苦荞麦种子或苦荞麦种子去皮)、苦荞麦种皮(苦荞麦壳)、苦荞麦全草(包括苦荞麦的叶和茎)。
本发明苦荞麦总黄酮可以制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂，包括口服制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、注射剂、冻干粉针等剂型和保健食品。
本发明中使用的乙醇可用甲醇或其他有机溶剂代替，甲醇也可以用乙醇代替。
本发明中使用的碱溶液可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、饱和石灰水、Na2CO3、K2CO3溶液；加入的酸溶液可为盐酸、硫酸、硝酸溶液。
用上述方法及精制方法制得苦荞麦总黄酮的纯度可达95％以上。本发明对苦荞麦总黄酮制剂的研究，证明其性质稳定、质量可控、疗效显著、毒性极低；具有改善神经传导速度，降低山梨醇含量，增加神经血流量，增加血管开放的数量，抑制血管基底膜的增厚，逆转糖尿病引起的谷胱甘肽降低，过氧化脂质升高，且能够升高Na+-K+-ATP酶活力，对糖尿病及糖尿病合并症引起的肾、眼、神经病理改变明显减轻的功能，临床研究证明对糖尿病及糖尿病合并症有很好的疗效。
下面实验例用于进一步说明本发明。
实验例1：苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素糖尿病大鼠的影响
实验方法：
1、血糖和糖化血红蛋白含量测定：大鼠禁食12小时后，眶静脉取血，分离血清，吸取血清10μl，用葡萄糖氧化酶法测定血糖含量。另取大鼠眶静脉血，EDTA抗凝，用智能凝血分析仪测定糖化血红蛋白。
2、尿糖和尿蛋白的测定：取大鼠尿用尿8项测定仪测定尿糖和尿蛋白含量。
实验结果：
1、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠血糖的影响：苦荞麦总黄酮胶囊给药前测定各组大鼠血糖，由于链脲霉素造型，模型组大鼠血糖比正常对照组大鼠血糖显著升高，其余各组动物血糖与模型对照比没有显著差异，说明各组造型情况相同。在此基础上开始给药，在给药期间至苦荞麦总黄酮胶囊给药结束时，再测定各组大鼠血糖，结果表明模型动物血糖显著升高，苦荞麦总黄酮胶囊可使血糖显著下降，苦荞麦总黄酮胶囊低剂量组大鼠血糖与给药前比有所降低，但与同时测定的模型对照组大鼠血糖相比没有显著差异；苦荞麦总黄酮胶囊中、高剂量组大鼠血糖无论与给药前比还是与模型对照组比均有显著性降低。苦荞麦总黄酮胶囊的降血糖作用呈现一定剂量反应关系。对照组对链脲霉素大鼠血糖无显著影响。
2、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠糖化血红蛋白的影响：糖化血红蛋白可以反映蛋白糖基化水平，链脲霉素造成糖尿病模型后，动物的糖化血红蛋白显著升高，大鼠服用苦荞麦总黄酮胶囊可使糖化血红蛋白显著下降，苦荞麦总黄酮胶囊低剂量组大鼠糖化血红蛋白与给药前比有所降低，但与同时测定的模型对照大鼠的值相比没有显著差异；苦荞麦总黄酮胶囊中、高剂量组大鼠糖化血红蛋白无论与给药前比还是与模型对照组比均有显著性降低。苦荞麦总黄酮胶囊对糖化血红蛋白的抑制作用呈现一定剂量反应关系。对照组对链脲霉素大鼠糖化血红蛋白无显著影响。
3、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠体征的影响：实验期间观察各组大鼠的状态，对照组大鼠毛色光亮，体重增长、摄食、饮水及活动正常。模型组大鼠毛发蓬松、枯槁，体重下降，摄食、活动减少，饮水增加，雄性大鼠在用药第四周开始体重明显降低。苦荞麦总黄酮胶囊低剂量组大鼠毛发蓬松，体重增长缓慢，摄食、饮水增加，活动也减少。许多大鼠左眼有白内障。随着苦荞麦总黄酮胶囊给药时间的延长和剂量的增加，动物状态有所改善，与模型对照组相比，体得显著增加。各给药组在用药第六周大鼠体重比模型组明显增重。中、高剂量苦荞麦总黄酮组大鼠未见白内障发生。对照组组有些动物毛发蓬松，摄食、饮水及活动较模型对照组增加。苦荞麦总黄酮胶囊给药期间，测定各组大鼠体重，苦荞麦总黄酮胶囊可使链脲霉素导致的大鼠体重下降显著回升。说明苦荞麦总黄酮胶囊给药后动物的糖尿病状态明显减轻，对照组对链脲霉素大鼠体重下降亦产生对抗作用。
4、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠尿的影响：实验期间观察大鼠的尿量、尿糖和尿蛋白的变化。正常大鼠的日尿量在13ml左右，糖尿病模型组大鼠24小时尿量达到120ml，大鼠的饮水量和尿量是正常大鼠的十倍，糖尿病大鼠毛发蓬松、枯高、体重下降，呈现多种典型糖尿病症状。苦荞麦总黄酮胶囊给药后动物的状态好转，于给药第四周测定大鼠尿量，模型组大鼠尿量持续升高，苦荞麦总黄酮胶囊使大鼠的尿量减少，苦荞麦总黄酮给药第8周再测定尿的变化，苦荞麦总黄酮给药组大鼠的尿量已接近正常水平。尿糖和尿蛋白也呈现类似的变化。对照组大鼠的中只检出痕量的尿糖和蛋白，模型组大鼠的尿糖和尿蛋白显著增加，苦荞麦总黄酮对糖尿病大鼠的尿糖、尿蛋白增加有显著对抗作用.
实验例2：苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠糖尿病合并症的影响
实验方法：
1、大鼠尾神经传导速度测定：大鼠戊马比妥钠麻醉后，置于37℃恒温水浴上固定，用电刺测定尾神经传导速度，将刺激电极放在尾部近端、记录电极插在尾部远端，用Pclab生物信号采集处理系统给出刺激并记录电位信号，刺激采用5伏方波刺激，波宽0.55ms，刺激间隔3.75ms，计算刺激信号到电位信号的传导时间，用刺激电极到记录电极之间的距离除以传导时间求出神经传导速度。再插上另一记录电极，量取两记录电极间距离，用刺激信号通过两电极的时间除电极间距离求出神经传导速度。以两种方式计算取得的均值作为该动物的神经传导速度。
2、坐骨神经山梨醇含量的测定：取大鼠坐骨神经，称重后置匀浆管中，加蒸馏水2.0ml制备匀浆，离心后取上清液，煮沸20min，加入0.2mil/LZnSo40.2ml0.2mol/L Ba(OH)20.2ml，离心沉淀，取上清液于清洁试管中快速浓缩干燥，加入吡啶0.1ml溶解残留物，再加入硅烷化试剂BSTFA20μl，摇匀，加热15min，冷却，加入内储备液0.3ml。尔后取0.5μl进行所相色谱分析。用垂直切割峰面积定量。色谱条件：530nm1D5m长毛细管色谱柱，柱温：155℃气化室温度：250℃，检测室温度：250℃，N2流速：10ml/min，H2流速：20ml/minAIR流速：20ml/min，衰减指数：3，进样量：0.3μl。以山梨醇计算理论塔板数为393。山梨醇的检测限为45.23ng。回归方程式为：Y＝0.0077X-0.0527，r＝0.9994(n＝6)。浓度范围：0.0167～0.1667μg范围内线性良好，变异系数：1.75％。日内变异系数为1.19％，日间变异系数2.34％。回收率为100.8％
实验结果：
1、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠神经传导速度的影响：用Pclab系统的刺激电极施加刺激后，记录装置的一通道记录到电位信号，二通道指示刺激信号，记录神经传导速度。在苦荞麦总黄酮胶囊给药前后分别测定大鼠尾神经传导速度，结果表明，链脲霉素造型后尾神经传导速度比空白对照组显著减慢，即P＜0.01。并随造型时间的延长而加剧，在此基础上给苦荞麦总黄酮胶囊，神经传导速度随给药时间的延长而改善，苦荞麦总黄酮高剂量组大鼠的神经传导速度几科达到正常对照组水平，苦荞麦总黄酮的作用呈一定的剂量反应关系，提示苦荞麦总黄酮对糖尿病引起的神经功能损害有显著的对抗作用。
2、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠坐骨神经山梨醇含量的影响：气相色谱法测定大鼠坐骨神经山梨醇含量的标准图谱和样品测定图谱，以此系统测定苦荞麦总黄酮胶囊给药结束时大鼠坐骨神经山梨醇含量，结果表明，链脲霉素模型大鼠坐骨神山梨醇含量明显升高，苦荞麦总黄酮胶囊20-80mg/kg三个剂量均可显著降低出梨醇水平，且呈一定的剂量反应关系。
实验例3：苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠微循环功能的影响
实验方法
1、大鼠坐骨神经血流量的测定：大鼠用35mg/kg戊巴比妥钠麻醉，分离左腿坐骨神经，将神经嵌入塑料凹槽中，在国窝上1cm处用多普勒血流仪测定暴露的坐骨神经干内的血流量。连续记录10次血流量的变化，取其平均值作为该大鼠的神经血流量数值。
2、大鼠肠系膜微循环测量：大鼠用35mg/kg戊巴比妥钠麻醉，拉出上段空肠，将空肠肠系膜第一个袢的中央对准显微镜的镜头，在显微镜下观察不同组大鼠的肠系膜循环，计数每平方毫米内可见的血管条数。
实验结果：
1、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠坐骨神经血流量的影响：用多谱勒血流仪测定暴露的坐骨神经干内的血流量，记录瞬时血流量的变化，取其平均值作为每只动物的血流量数据，再经统计处理计算神经血流量。测定结果表明：链脲霉素糖尿病模型大鼠坐骨神经血流量明显减少，苦荞麦总黄酮胶囊20-80mg/kg三个剂量均可显著增加神经血流量，苦荞麦总黄酮胶囊高剂量组大鼠神经血流量甚至达到正常大鼠水平。
2、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠肠系膜微循环的影响：在显微镜下观察不同组大鼠的肠系膜微循环，计数每平方毫米内可见的血管条数，反映毛细血管开放的频度。结果表明糖尿病模型大鼠血管开放的条数明显减少，苦荞麦总黄酮胶囊20-80mg/kg三个剂量均可显著增加糖尿病大鼠血管开放的数量。
3、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠坐骨神经血管基底膜的影响：糖尿病大鼠坐骨神经HE染色片上可见身件轴索及神经内的微血管，模型组血管壁较厚，血管闭塞。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组HE染色体上可见血管闭塞现象，苦荞麦总黄酮胶囊中剂量组还可见微血管壁增厚，高剂量组未出现血管闭塞现象。对照组的HE染色体上可见血管壁轻度增厚，也见闭塞现象。
为进一步观察坐骨神经内微血管的形态学变化，采用6胺银染色法选择性着色血管基底膜，可以清楚观察微血管基底膜的变化。选择直径在10微米大50微米之间的微血管，每组选5只动物的坐骨神经6胺银染色片，观察其中10根血管，在显微镜下每根血管按X-Y轴的交点取4个点，量取微血管基底膜的厚度，取其平均值作为该血管基底膜的厚度。结果可见正常对照组微血管基底膜处染成微微的黑色，其厚度在0.2-0.8微米之间，以0.8微米为界，0.8微米以下认为是正常基底膜厚度，0.8微米以上认为是基底膜增厚。模型对照组血管大面积染成黑色，血管基底膜比对照组明显增厚，正常血管只占5％，与正常组比p＜0.01，血管出现血栓，血管壁厚度不均，血管内膜边界不齐。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组血管基底膜轻度增厚，正常血管占30％，与模型组比p＞0.05。苦荞麦总黄酮胶囊中剂量组微血管基底膜轻度增厚，正常血管占93％，与模型组比p＜0.01，说明血管的状态有显著改善。高剂量组血管基底膜的厚度与正常对照接近，且未见血管闭塞现象。对照组组可见血管壁轻度增厚，基底膜厚度与模型组比较显著减少，正常血管占60％-70％，与模型组比p＜0.01。以上结果说明苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠坐骨神经血管基底膜的增厚有抑制作用。
实验例4：苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠生化指标的影响
实验方法：
1、脑谷胱甘肽含量测定：将大鼠断头处死，取脑0.2g在冰浴中，以0.1mol/L pH8.0的磷酸盐缓冲液和10％三氯乙酸0.8ml制成10％匀浆，室温下4000rpm离心15分钟，分离上清液0.5ml，加入0.1mol/L pH8.0的磷酸盐缓冲液4.5ml稀释，加入0.4g/L DTNB试液0.02ml，混匀，以不加脑匀浆的对照管调零，5分钟后用721分光光度计412nm波长处比色，吸光度值除以脑重得出每克脑组织所含的谷胱甘肽量。
2、脑过氧化脂质(MDA)含量测定：将大鼠断头处死，取脑以0.05mol/LpH7.4磷酸盐缓冲液制成10％匀浆，依次加入8.1％SD0.2ml，pH3.5的醋酸缓冲液1.5ml，1％TBA1.5ml，蒸馏水浴40分钟，冷却后3000rpm离心15分钟，取上清液，721分光光度计532nm波长处测定吸光度，将吸光度除以脑重得出每克脑组织所含的MDA量。
3、脑Na+-K+-ATP酶含量测定：将大鼠断头处死，取脑以0.2mmol/LTris-HCL缓冲液(pH7.4)制成匀浆，直接用粗制匀浆加入酶反应管中，反应液中各化合物的浓度NaCL100mmol/L；MgCl22.5mmol/L；KCL10mmol/L；EDTA1.0mmol/L；ATPNa21.0mmol/L或哇巴因0.2mmol/L 37℃水浴中反应30分钟，速加无机磷显色剂2.5ml(含0.02％孔雀绿，0.55％钼酸铵和0.1％吐温20)再加2.4％柠檬酸钠0.2ml，室温反应30分钟，721分光光度计660nm波长处测定吸光度，计算无机磷含量，Na+-K+-ATP酶火性为不含哇因与含哇巴因两管之差值，除以脑重得出每克脑组织所含的Na+-K+-ATP酶活力单位。
实验结果：
1、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠脑组谷光甘肽含量的影响：链脲霉素糖尿病大鼠末次给药后次日，取大鼠端脑测定各组大鼠谷光甘肽(GSH)含量。结果表明糖尿病模型大鼠GSH含量明显减少，对照组可阻止GSH的降低，苦荞麦总黄酮胶囊20-80mg/kg三个剂量均可显著增加糖尿病大鼠GSH含量，且呈一定的剂量反应关系。
2、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠脑组织过氧化脂质含量的影响：链脲霉素糖尿病大鼠末次给药后次日，取大鼠左侧皮测定过氧化脂质(MDA)含量，结果表明糖尿病模型大鼠MDA含量明显升高，苦荞麦总黄酮胶囊20-80mg/kg三个剂量均可显著降低糖尿病大鼠MDA含量，且呈一定的剂量反应关系。
3、苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素大鼠脑组织Na+-K+-ATP酶活力的影响：链脲霉素糖尿病大鼠末次给药后次日，取大鼠右侧皮质测定Na+-K+-ATP酶含量。结果表明糖尿病模型大鼠Na+-K+-ATP酶含量明显减少，苦荞麦总黄酮胶囊20-80mg/kg三个剂量均可显著增加糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活力，且呈一定的剂量反应关系。对照组亦可抑制Na+-K+-ATP酶的降低。
实验例5：苦荞麦总黄酮胶囊对链脲霉素模型大鼠脏器组织病理改变的影响
实验方法：
1、坐骨神经电镜标本的制备：取大鼠坐骨神经，用2.5％戊二醛固定，0.1M磷酸缓冲液(pH7.2-7.4)漂洗3次，每次5分钟，1％OSO4(PH7.4)固定20min，0.1M磷酸缓冲液漂洗3次，乙醇-丙酮梯度脱水，Epon812树脂包埋，700A超薄切片，透射电镜下观察坐骨神经的病理变化。
2、坐骨神经组织学染色：取大鼠坐骨神经，用福尔马林固定，石蜡包埋，切片后分别作HE染色观察神经组织的一般病理改变：Weil法染色选择正常髓鞘、新镀银法染色选择变形髓鞘，反硝酸银法染色观察轴索；6胺银染色选择微血管基底膜，观察神经轴索、髓鞘和神经内微血管的病理变化。
3、眼和肾组织学染色：取大鼠左眼球及左侧肾脏，用福尔马林固定，石蜡包埋，切片后分别作HE染色观察组织的病理改变。
实验结果：
1、HE染色：肾脏HE染色片上可见肾小球和肾小管，对照组大鼠肾小球上皮细胞排列整齐规则，肾小管上皮细胞亦排列整齐，肾小管排列均匀。模型组大鼠肾小球萎缩，肾小囊内充满大量渗出物，度将肾小球挤到一边，肾小球上皮细胞排列紊乱，肾小管上皮细胞肿胀，甚至将管腔封闭，肾小管排列紊乱。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组HE染色片上可见肾小球萎缩，肾小囊内充满大量渗出物，肾小囊增大，渗出物将小囊壁蓬起，肾小球上皮细胞排列率乱，肾小管上皮细胞肿胀程度比模型组轻，肾小管排列紊乱。苦荞麦总黄酮胶囊40mg/kg剂量组HE染色片上见肾小球上皮细胞轻度肿胀，肾小囊没有渗出，肾小囊增大，肾小管上皮细胞肿胀程度比模型组轻。苦荞麦总黄酮胶囊80mg/kg剂量组的病理改变明显减轻，肾小球细胞微微肿胀，肾小囊没有渗出，肾小管上皮细胞肿胀的程度明显减轻。对照组组大鼠HE染色体上见肾小球萎缩，肾小囊内充满大量渗出物，肾小球上皮细胞排列紊乱，肾小管上皮细胞肿胀，肾小管排列紊乱。
眼球壁HE染色片上可见眼底的纤维膜，脉络膜和视网膜。对照组大鼠眼球壁各层细胞排列整齐规则。模型组大鼠眼底的纤维膜，脉络膜和视网膜各层细胞肿胀，细胞间充满大量渗出物，使脉络膜和视网膜的厚度明显增加。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组眼底的纤维膜，脉络膜和视网膜各层细胞肿胀，细胞间充满大量的渗出物，脉络膜和视网膜的厚度也明显增加。苦荞麦总黄酮胶囊40mg/kg剂量组眼底的纤维膜，脉络膜和视网膜的厚度略微增加。苦荞麦总黄酮胶囊80mg/kg剂量组眼底的纤维膜，脉络膜和视网膜细胞排列规则，几乎看不到细胞肿胀和渗出。对照组大鼠眼底的纤维膜，脉络膜和视网膜细胞排列规则，脉络膜和视网膜各层细胞轻度肿胀，细胞间充满渗出物，脉络膜和视网膜的厚度增加。
HE染色处上可见坐骨神经轴索及神经内的微血管，对照组大鼠坐骨神经横切面上神经束包膜、单根神经纤维排列清晰、整齐，神经纤维的轴索染成深棕色，轴索外面的髓鞘染成浅粉色，着色均匀清晰。神经内的血管亦清晰可见，未见病理性损害。模型组大鼠神经纤维排列紊乱，部分纤维轴索萎缩，甚至消失，部分轴索与髓鞘分离，神经纤维内出现空泡，部分肿胀变形。可见微血管壁较厚，血管闭塞。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组HE染色处上可见神经纤维肿胀变形，髓鞘肿胀挤压神经轴索及间质，亦可见髓鞘与神经纤维膜之间的水肿，病理改变比模型组和低剂量组轻，苦荞麦总黄酮胶囊高剂量组个别神经纤维轻度肿胀变形，视野内仅见一个神经纤维髓鞘与纤维膜之间的水肿，多数神经纤维未见病理改变。对照组组大鼠坐骨神经HE染色片上可见神经纤维肿胀变形，髓鞘肿胀挤压神经轴索及间质，也可见不数髓鞘与神经纤维膜之间的水肿。HE染色的纵切面上观察坐骨神经标本，对照组大鼠神经纤维排列清晰、整齐、紧密，神经纤维的轴索染成深棕色，轴索外面的髓鞘染成浅粉色，轴索和髓鞘着色均匀清晰。雪旺细胞核清晰可见，未见明显病理性损害。链脲霉素模型大鼠坐骨神经纵切面上神经纤维排列紊乱，部分纤维轴索萎缩，甚至消失，部分轴索与髓鞘分离，神经纤维内出现空泡，部分纤维肿胀变形。髓鞘内可见棉絮样白班，满视野见不到正常组织。苦荞麦总黄酮胶囊低剂量组纵切片上可见神经纤维肿胀变形，髓鞘肿胀挤压神经轴索及间质，亦可见髓鞘与神经纤维膜之间出现水肿，散见水泡样渗出物。苦荞麦总黄酮胶囊中剂量组大鼠神经纤维轻度肿胀变形，髓鞘肿胀挤压神经轴索及间质，髓鞘内依稀可见棉絮样白班，其病理改变比模型组轻，苦荞麦苦荞麦总黄酮胶囊高剂量组大鼠神经纤维排列清晰、整齐、紧密，轴索和髓鞘着色均匀清晰。个别神经纤维轻度肿胀变形，髓鞘内棉絮样改变消失。对照组大鼠坐骨神经纵切片上可见神经纤维肿胀变形，神经纤维内出现空泡，部分纤维肿胀变形，弯曲。髓鞘肿胀挤压神经轴索及间质，也见少数髓鞘与神经纤维膜之间的水肿。
2、正常髓鞘染色：采用Weil法选择性染正常髓鞘，对照组大鼠坐骨神经横切面上神经轴索不着色，髓鞘染成蓝黑色，髓鞘成椭圆形蓝黑色、单根神经纤维排列清晰、整齐，髓鞘着色均匀清晰，神经内的血管亦清晰可见。模型组大鼠神经纤维排列紊乱，髓鞘模糊不清，髓鞘肿胀，髓鞘内可见淡染区域。纵切面上对照组大鼠神经纤维排列清晰、整齐、紧密，神经纤维的髓鞘染成蓝黑色，髓鞘着色均匀清晰，髓鞘的节段和郎飞清晰可见，未见明显病理性损害。链脲霉素模型大鼠坐骨神经纵切面上神经纤维排列紊乱，神经纤维内出现空泡，散在多数不规则淡染区域。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组的Weil法染色处上可见到神经髓鞘部位的淡染区域，髓鞘着色不规则，其病理改变与模型对照组相似。苦荞麦总黄酮胶囊40-80mg/kg组Weil法染色片上神经髓鞘部位的淡染区域明显减少，髓鞘着色仍然不规则，郎飞清晰可见，神经髓鞘部位仍有少量淡染区域，髓鞘着色不十分规则；对照组的Weil法染色片上髓鞘着色不规则，神经髓鞘的淡染区域较少，但可见节段性和散在淡染区域。
3、变形髓鞘染色：采用变性髓鞘新镀银染色发将正常神经髓鞘染成浅棕色、选择性将变性髓鞘染成黑色，神经轴索不着色。对照组大鼠坐骨神经横切面上但根神经纤维排列清晰、整齐、髓鞘着色均匀清晰。横型组大鼠神经纤维排列紊乱，髓鞘模糊不清。纵切面上对照组大鼠神经纤维排列清晰、整齐、紧密，正常神经髓鞘染成浅棕色，轴脲霉素模型大鼠坐骨神经纵切面上神经纤维排列紊乱，显示断续加重的黑色丝状务，髓鞘部位散在不规则淡染区域，髓鞘染色不均匀，提示发生髓鞘病变。苦荞麦总黄酮胶囊20mg/kg剂量组可见到神经髓鞘部位的黑染色区域，髓鞘着色不规则。苦荞麦总黄酮胶囊40-80mg/kg组染色片上神经髓鞘部位有黑色丝状物，髓鞘部位散在不规则淡染区域，高剂量组神经髓鞘部位有少量淡染区域，髓鞘着色不十分规则；对照组组髓鞘着色不规则，可见波浪形黑色丝状物。
4、轴索染色：采用反硝银法染色观察轴索，神经轴索染成棕色、髓鞘染成浅棕色。对照组大鼠神经纤维排列清晰、整齐，髓鞘着色均匀。模型组大鼠神经纤维排列紊乱，轴索和髓鞘均模糊不清，髓鞘肿胀，髓鞘内可见淡染区域，肿胀的神经纤维边界不清。纵切面上对照组大鼠神经纤维排列清晰、整齐、紧密，正常神经髓鞘染成浅棕色，轴索走行平行，轴索着色均匀，髓鞘密度均匀。模型组大鼠神经纤维的纵切面上可见多处大块渗出物将轴索和髓鞘挤得混乱，轴索粗细不均，着色深浅不等，髓鞘和神经纤维边界不清。苦荞麦苦荞麦总黄酮胶囊40-80mg/kg剂量组可见到神经轴索粗细不均，轴索精处比正常轴索粗2-3倍，提示轴索肿胀，轴索着色变深浅不等，髓鞘和神经纤维边界不清，髓鞘处有淡染区域。苦荞麦苦荞麦总黄酮胶囊40-80mg/kg组染色片上神经轴索粗细不均，可见轴索肿胀，轴索着色亦深浅不等，髓鞘和神经纤维边界不清，髓鞘处有淡染区域，高剂量组神经髓鞘部位有多少索肿胀，轴索着色深浅不等，渗出物将轴索和髓鞘挤得混乱，髓鞘和神经纤维边界不清，髓鞘处有淡染区域，其病理改变的特征和模型组相似。
5、透谢电镜观察：电镜下观察正常对照组大鼠的坐骨神经轴索内微丝排列规则，轴索周围没有渗出或髓鞘挤压迹象。髓鞘的密度均匀，髓鞘各板层排列紧密规则，髓鞘与轴索之间没有渗出。雪旺细胞形态正常。模型组大鼠的坐骨神经轴索变形，有的轴索甚模糊不清，被渗透出物挤压使直径变小，轴索内微丝排列紊乱，轴索周围有渗出或髓鞘挤压迹象。髓鞘的密度不均匀，板层剥离，各层髓鞘排列紊乱呈乱麻状，髓鞘剥脱，有的髓鞘部分剥脱，髓鞘与轴索之间有渗出。雪旺细胞胞质有液化溶解区域，呈现空泡变性。苦荞麦总黄酮胶囊用药组大鼠的神经状态明显好于模型对照组，低剂量苦荞麦总黄酮胶囊组轴索排列规则，髓鞘有部分剥脱，髓鞘的局部有板层分离观察。髓鞘板层间有渗出，髓鞘渗出物使髓鞘明显变粗，雪旺细胞亦可见空泡变性。中剂量苦荞麦总黄酮胶囊组轴索排列规则，髓鞘有部分剥脱，髓鞘的局部有板层分离现象。髓鞘板层有渗出，雪旺细胞可见轻微空泡变性。高剂量苦荞麦总黄酮胶囊组轴索排列规则，多数髓鞘密度均匀，髓鞘板层排列规则，个别髓鞘有略微板层分离现象。雪旺细胞形态基本正常。对照组组轴索排列规则，髓鞘有部分剥脱，髓鞘的局部有板层分离现象。髓鞘板层间有渗出，对照组神经状态显著强于模型对照组。
实验例6：苦荞麦总黄酮含量测定
标准曲线的制备：称取芦丁对照品30.07mg，用30％乙醇溶解至100ml容量瓶中，分别取1ml，2ml，4ml，6ml，8ml，于5只25ml容量瓶中，用30％乙醇补充至12.5ml，加入0.7ml的NaNO2(1∶20)溶液，摇匀，放置5min后，加入0.7ml Al(NO3)3(1∶10)溶液，6min后加入5ml 1mol NaOH，摇匀，用30％乙醇稀释至刻度，10min后于波长500nm处测定，试剂为空白参比，结果如下：
| 芦丁浓度C(g/L) | 0.01203 | 0.02406 | 0.04811 | 0.07217 | 0.09622 |
| 吸光度A | 0.144 | 0.287 | 0.572 | 0.852 | 1.127 |
回归方程；C＝0.0856A-0.0005 R＝0.9999
供试品的制备：取苦荞麦总黄酮约30mg，精密称定，用30％乙醇溶解至100ml容量瓶中，取5ml，置25ml容量瓶中，用30％乙醇加至12.5ml，加入0.7ml的NaNO2(1∶20)溶液中，摇匀，放置5min后加入0.7ml的Al(NO3)3(1∶10)溶液中，放置6min后，加入5ml的1mol NaOH溶液中，摇匀，用30％乙醇稀释至刻度，10min后于波长500nm处测定，试剂为空白参比，按回归方程计算含量，测得苦荞麦总黄酮的含量可达95％以上.
实施例1：苦荞麦总黄酮的提取方法
取苦荞麦壳，粉碎成粗粉，加8倍水，加热至90℃，在搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，直至调水煎液pH值为8.5，在此条件下浸提40分钟，趁热抽滤，残渣同上再加4倍水处理一次，趁热抽滤，合并滤液，在70℃下加盐酸溶液，直至调水煎液pH值为5，搅拌后静置过夜，抽滤，沉淀物用水洗至中性，，干燥，得苦荞麦总黄酮粗品；取该粗品加3倍量的水，搅拌混匀，加氢氧化钠碱溶液，直至调水煎液pH值为8，再加等量乙醇，搅拌约2小时，过滤，滤液加盐酸溶液，直至调水煎液pH值为5，充分搅拌加热至80℃，静置10小时，抽滤，沉淀用水洗，弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
实施例2：苦荞麦总黄酮的提取方法
取苦荞麦全草，包括苦荞麦茎、叶，粉碎成粗粉，加6倍水，加热至90℃，在搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，直至调水煎液pH值为8.5，在此条件下浸提40分钟，趁热抽滤，残渣同上再加4倍水处理一次，趁热抽滤，合并滤液，在70℃下加入盐酸溶液，直至调水煎液pH值为5，搅拌后静置24小时并抽滤，沉淀物用水洗至中性，干燥得苦荞麦总黄酮粗品；取该粗品加3倍量水，搅拌混匀，加氢氧化钠溶液，调pH值为8，再加等量乙醇，搅拌约2小时，过滤，滤液加盐酸溶液，调pH值为5，充分搅拌加热至80℃，静置10小时左右，抽滤，沉淀用水洗，弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
实施例3：苦荞麦总黄酮的提取方法
将苦荞麦全草，即包括苦荞麦茎、苦荞麦叶，苦荞麦壳粉成粗粉；加入渗漉器中，加入pH值为12的NaOH溶液，再向碱溶液中加溶1‰亚硫酸钠，缓慢渗漉，检测渗漉液无黄酮化合物时，停止渗漉；渗漉液加入HCl溶液，调pH至4.5；静置过夜，过滤、干燥，得苦荞麦总黄酮粗品；再用60％浓度的乙醇溶解回流1小时，趁热过滤、冷却，析出结晶，干燥，得精制的苦荞麦总黄酮。
实施例4：苦荞麦总黄酮的提取方法
将苦荞麦全草，即包括苦荞麦茎、苦荞麦叶，苦荞麦壳，粉成粗粉；加入回流提取器中，加入4倍量60％浓度的乙醇回流提取3小时，提取液过滤减压回收乙醇至无醇味；低温冷藏过夜，析出结晶，过滤、干燥，得苦荞麦总黄酮粗品；加水3倍，搅拌混匀，缓慢加入碱溶液，直至调水煎液pH值为8；再加等量乙醇或甲醇，搅拌约2小时，过滤；滤液加酸溶液，调水煎液pH值为5，充分搅拌加热至80℃，静置10小时，过滤；沉淀用水洗涤；弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
实施例5：苦荞麦总黄酮的提取方法
将苦荞麦全草，即包括苦荞麦茎、苦荞麦叶，苦荞麦壳粉成粗粉；加入7倍量水，煎煮提取2次，每次2小时，合并提取液，提取液经高速离心后，减压浓缩至相对密度50℃时测为1.20；浓缩液冷藏过夜，析出结晶，过滤，干燥，得苦荞麦总黄酮粗品；加水3倍，搅拌混匀，缓慢加入碱溶液，调pH值为8，搅拌均匀，过滤；滤液加酸溶液，调pH值为5，充分搅拌，加热至80℃，静置12小时，过滤；沉淀用水洗涤，弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
实施例6：苦荞麦总黄酮的提取方法
将苦荞麦全草，即包括苦荞麦茎，苦荞麦叶，苦荞麦壳，粉成粗粉；加入5倍量甲醇，回流提取3小时；将提取液放至室温，分次加入活性炭，搅拌，静置，用盐酸-镁粉反应检查上清液无黄酮反应时为止；过滤，收集吸附苷的活性炭，依次用沸水，沸甲醇，7％酚溶液，15％酚-醇溶液进行洗脱；对各部分洗脱液进行定性检查，用PPC鉴定，黄酮苷类可用7％酚-水洗下；洗脱液经减压蒸发浓缩，再用乙醚振摇除去残留的酚，余下水层减压浓缩即得苦荞麦总黄酮；加4倍的乙醇，加热搅拌2小时，过滤，静置15小时，过滤，滤液加酸溶液，调pH值为5，充分搅拌加热至80℃，静置10小时，过滤；沉淀用水洗涤，弃去洗涤液，干燥，即得精制的苦荞麦总黄酮。
实施例7：苦荞麦总黄酮胶囊的制备
取按本发明精制的苦荞麦总黄酮100g，加入赋形剂淀粉140g，糊精50g，充分混匀，用95％的乙醇制成合适的软材，制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，每粒含有效成份苦养麦总黄酮100毫克。本发明药物胶囊剂的口服剂量为每次1-3粒，每日2-3次。
实施例8：苦荞麦总黄酮片剂的制备
取按本发明精制苦荞麦总黄酮100g，加入赋形剂淀粉140g，糊精50g，充分混匀，用95％的乙醇制成合适的软材，制粒，干燥，整粒，加入外加辅料羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，每片含有效成份苦养麦总黄酮100毫克。本发明药物胶囊剂的口服剂量为每次1-3片，每日2-3次。
实施例9：苦荞麦总黄酮颗粒剂的制备
取按本发明精制苦荞麦总黄酮100g，加入赋形剂糖粉5Kg，糊精4Kg，充分混匀，用95％的乙醇制成合适的软材，制粒，置于沸腾干燥床中沸腾干燥或60℃干燥，整粒，分装，制成1000袋，每袋含有效成份苦养麦总黄酮100毫克。本发明药物胶囊剂的口服剂量为每次1-2袋，每日2-3次。
实施例10：苦荞麦总黄酮注射剂的制备
取精制苦荞麦总黄酮100g，加注射用水850ml，搅拌混匀，加氢氧化钠溶液，调至pH值为8，充分搅拌加热至80℃，使溶解，加吐温-80，过滤，搅拌均匀，用10％盐酸溶液，调pH值为7.5，加注射用水至1000ml，微孔滤膜过滤，灌封，灭菌，包装，即得。
实施例11：含有苦荞麦总黄酮保健食品的制备
取按本发明方法制得提取物100g，加入奶粉或豆粉9.9Kg，充分混匀，分装，每袋装10g，制成1000袋，每袋含有效成份苦养麦总黄酮100毫克。本发明的保健食品口服剂量为每次1-2袋，每日2-3次。
Claims (3)
1、苦荞麦总黄酮在制备治疗糖尿病合并神经功能损伤的药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的治疗糖尿病合并神经功能损伤是指改善神经传导速度。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的治疗糖尿病合并神经功能损伤是指降低坐骨神经山梨醇水平。
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