CN1320596A - 取代的吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents
取代的吡啶类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1320596A CN1320596A CN01112348A CN01112348A CN1320596A CN 1320596 A CN1320596 A CN 1320596A CN 01112348 A CN01112348 A CN 01112348A CN 01112348 A CN01112348 A CN 01112348A CN 1320596 A CN1320596 A CN 1320596A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- replace
- halogen
- hydrogen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 218
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 175
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 175
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 173
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 173
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 122
- -1 OR 4 Chemical group 0.000 claims description 119
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 75
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 72
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 48
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 44
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 32
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 22
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical group CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical group CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N hydroquinine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 4
- BYGOPQKDHGXNCD-UHFFFAOYSA-N tripotassium;iron(3+);hexacyanide Chemical group [K+].[K+].[K+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] BYGOPQKDHGXNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRWHGFUSXDSBSP-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC[P](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)N(CC)CC[P](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NRWHGFUSXDSBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJZNZOXALZKPEA-UHFFFAOYSA-N chloro-methyl-diphenylsilane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C)C1=CC=CC=C1 OJZNZOXALZKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- IVJSZWBLJRQQJT-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)S(Cl)(=O)=O Chemical compound [O-][N+](=O)S(Cl)(=O)=O IVJSZWBLJRQQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 23
- UDFADELNYAXPPM-UHFFFAOYSA-N [Cl].C(CCC)[SiH](C)C Chemical group [Cl].C(CCC)[SiH](C)C UDFADELNYAXPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KIPXJMHTIVOLAO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethenylpyridine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C)C=N1 KIPXJMHTIVOLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 0 *CC(c(cn1)ccc1I)O* Chemical compound *CC(c(cn1)ccc1I)O* 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical class ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLUYFLLUYRAAM-ZDUSSCGKSA-N [(2r)-2-(6-chloropyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)N=C1 WKLUYFLLUYRAAM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical group CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- BKRKYEFQSANYGA-UHFFFAOYSA-N bromo-methyl-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical class C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 BKRKYEFQSANYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000009295 sperm incapacitation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种制备下列通式化合物的方法,其中n、R1、R2、R3和X如说明书所定义,该化合物可以用作合成β－肾上腺素能受体拮抗剂的中间体。
Description
本发明涉及取代的吡啶类化合物的制备方法，所述的取代的吡啶类化合物是合成B-肾上腺素能受体拮抗剂的中间体，可用作降血糖药剂和抗糖尿病药剂，也能够增加可食动物的瘦肉沉积和/或提高瘦肉与脂肪的比例。该β-肾上腺素能受体拮抗剂还可以用于治疗肠蠕动疾病、抑郁症、前列腺疾病、脂质代谢障碍(dyslipidemia)和呼吸道炎症疾病如哮喘和阻塞性肺病。
糖尿病的特点在于，在产生和/或使用糖的过程中的代谢缺陷，从而造成无法维持适当的血糖水平。这种缺陷的结果就是使得血糖含量升高或血糖过多。所以，治疗糖尿病的研究主要集中在使空腹和饭后血糖含量正常化的目的上。目前的疗法有服用外原性胰岛素、口服药物和饮食疗法。
现在，人们已经认识到糖尿病的两种主要形式。Ⅰ型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是胰岛素(调节用糖的激素)绝对缺乏的结果。Ⅱ型糖尿病或不依赖胰岛素的糖尿病通常在胰岛素的含量正常或甚至升高时发生，并且实际上是对胰岛素有适当反应的组织丧失能力所造成的。大多数Ⅱ型糖尿病患者也都是过度肥胖者。
当给患有血糖过高症或糖尿病的哺乳动物口服β-肾上腺素能受体拮抗剂时，能够有效降低血糖含量。
当给哺乳动物服用β-肾上腺素能受体拮抗剂时，它也能够降低体重或减少体重增加。β-肾上腺素能受体拮抗剂影响体重增加的能力是由于激活了促进脂肪组织代谢的β-肾上腺素能受体的缘故。
β-肾上腺素能受体可分为β1-、β2-和β3-亚型。β-受体拮抗剂能够促进腺嘌呤环化酶的激活。β1-受体的激活能够引起心率的增加而β2-受体的激活会诱发骨骼肌组织的松驰，从而产生血压的下跌和平滑肌震颤的发作。β3-受体的激活会促进脂肪分解(脂肪组织的三甘油酯分解为丙二醇和游离的脂肪酸)和代谢率(能量消耗)，由此加快脂肪质量的消耗。所以，刺激β-受体的化合物可用作抗糖尿病药剂，并且还能用来增加可食动物的瘦肉含量。此外，β3-受体拮抗剂的化合物具有降血糖和/或抗糖尿病活性，但是这种作用的机理尚不清楚。
到目前为止，人们认为β3-肾上腺素能受体主要存在于脂肪组织中。还已知β3-受体也位于象肠(J.Clin.Invest.,91,344(1993))和脑(Eur.J.Pharm.,219,193(1992))两种不同的组织中。现已证实β3-受体的激活会引起结肠、气管和支气管中平滑肌的松驰。生活科学，44(19),1411(1989)；Br.J.Pharm.,112,55(1994)；Br.J.Pharmacol.,110,1311(1993)。例如，现已发现β3-受体的激活会诱发组胺-紧缩的豚鼠回肠的松驰，J.Pharm.Exp.Ther.,160,1,192(1992)。
在人的前列腺中也会表达β3-受体。因为β3-受体的激活会引起平滑肌的松驰，这是表达β3-受体(例如，肠)的显示，本领域技术人员因此会预料到β3-受体能使前列腺平滑肌松驰。所以，β3-受体可以用于治疗或预防前列腺疾病。
发明概述
本发明涉及下列通式的化合物的制备方法
其中n是0、1、2或3；
R1是氢原子或卤素；
每个R2各自是氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可用羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5或NR4CO2R4取代或不取代；
R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；
X是卤素、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
R4和R5每个存在时各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C6)芳基，其中的烷基被下组中的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基被一种到四种下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基被一种到四种下列基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)烷氧基；
或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定义的；
该方法包括在碱存在下把下列通式化合物其中n、R1、R2和X如上述所定义，与甲硅烷基化试剂反应。
本文中所用的术语“烷基”以及本文所指的其他基团(如烷氧基)的烷基部分可以是直链的或支链的，它们也可以是环状的(如环丙基、烷丁基、环戊基、环己基或环庚基)或者直链或支链并且含有环状部分。除非另有说明，卤素包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本文使用的(C2-C9)杂环烷基，包括但不限定为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并二氢吡喃基(chromenyl)、二乙基丙二酰脲基(barbituryl)、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基(tetrahydroazepinyl)、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。
本文使用的(C2-C9)杂芳基，包括但不限定为呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑[3,4-b]吡啶基、肉啉基、蝶啶烷基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]吡啶基(pyrindinyl)、苯并[b]硫代苯基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹噁唑啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。
当本文使用术语“甲硅烷基”时，它包括，但不限定为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基已基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧苯基甲硅烷基。
本发明还涉及一种方法，其中甲硅烷基化试剂是叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或二苯基甲基氯硅烷。
本发明还涉及一种方法，其中碱是三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉。
本发明还涉及一种方法，其中该通式化合物
是通过将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式的化合物在碱存在下与磺酰氯反应而形成的，并且在其中的X是卤素时，还用金属卤化物进一步处理。
本发明的方法还涉及其中磺酰氯是对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或苯并磺酰氯。
本发明的方法也涉及其中碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,4,6-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
本发明的方法又涉及其中金属卤化物是氯化锂。
本发明还涉及一种方法，其中下列通式的化合物
是通过将在有或没有助氧化剂和/或配位体存在下把下列通式的化合物
其中n、R1和R2是如上述所定义的，与二羟基化试剂反应形成的。
本发明的方法也涉及其中二羟基化试剂是四氧化锇或高锰酸钾。
本发明的方法又涉及其中助氧化剂是铁氰化钾、过氧化氢、叔丁基氢过氧化氢或N-甲基吗啉-N-氧化物。
本发明的方法还涉及其中配位体是氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚(hydroquinidine 1,4-phthalazinediyl diether)或氢化奎宁1,4-酞嗪二基二醚(hydroquinine 1,4-phthalazinediyl diether)。
本发明也涉及一种方法，其中把下列通式的化合物
是通过将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式的化合物与甲基化试剂反应而形成的。
本发明的方法还涉及其中甲基化试剂是由溴化甲基三苯基磷和叔丁醇钾制得。
本发明也涉及一种方法，其中下列通式的化合物是通过将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式的化合物
与还原剂反应接着用酸或碱水解而形成的。
本发明的方法还涉及其中还原剂是氢化二异丁基铝。
本发明的方法也涉及其中的酸是硫酸。
本发明还涉及一种制备下列通式化合物的方法：其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或或不取代；
R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；
X是卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
R4和R5各自是选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下列组中的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一种到四种下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一种到四种下列基团取代或不取代的羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)烷氧基；
或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定义的；
该方法包括(a)把下列通式的化合物
其中n、R1和R2如上述所定义，与还原剂反应接着用酸或碱水解；
(b)把这样形成的通式ⅩⅢ中间体：其中n、R1和R2如上述所定义，与甲基化试剂反应形成下列通式的乙烯吡啶化合物：
(c)在有或没有助氧化剂和/或配位体存在下把步骤(b)中形成的乙烯吡啶化合物与二羟基化试剂反应形成下列通式的化合物：其中n、R1和R2如上述所定义；
(d)把这样形成的通式Ⅺ化合物在碱存在下与磺酰氯反应形成下列通式的化合物：
其中n、R1、R2和X如上述所定义；和
(e)把这样形成的通式Ⅹ的化合物在碱存在下与甲硅烷基化试剂反应。
本发明也涉及制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，各自是选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下组中的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一种到四种下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一种到四种下列基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)烷氧基；
或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定义的；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；和Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或杂环，选自于下组中：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中所述的-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以用一个或多个卤原子各自取代或不取代的(C1-C8)烷基所取代或不取代；
其中每个杂环都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组的基团取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以用一个或多个各自选自于下列的取代基取代或不取代：可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G3；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基和-(CH2)q-吡唑基的杂环；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中各杂环可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下列的取代基取代或不取代：氢、各自任选用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qOG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8是Q9各自是共价键、氧、硫NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳环、(C2-C9)杂环烷基、(CH2)pO11、(CH2)q-CO2H、(CH2)q-COR13、(CH2)q-SO2NR11R12、(CH2)q-NR11SO2R10、(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或(CH2)q-O-(CH2)pNR11SO2R10；其中
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；和
其中G1和G2每个存在时，各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2与它们连接的氮原子一起形成饱和的3到7个碳原子的杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
每个存在的G3各自是氢或(C1-C6)烷基；
每个存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，各自存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)烷氧基或(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基；或者
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中所述的吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何一个碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
每个存在的R13各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或R11；
每个存在的p各自是1到6的整数；和
每个存在的q各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；并且
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；
该方法包括把下列通式的化合物：
其中n、R2、R6和Y如上述所定义；并且R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；与叔正丁铵氟化物反应。
本发明还涉及一种方法，其中n、R2、R3、R6和Y如上述所定义的下列通式的化合物
是通过将其中R1是卤素并且其中n、R2、R3、R6和Y如上述所定义的下列通式的化合物
在钯碳存在下用甲酸胺处理而形成的。
本发明也涉及一种方法，其中下列通式的化合物
是通过将其中R1是氢或卤素，并且其中n、R2、R3和Y如上述所定义下列通式的化合物
与有机酸酸酐、碳氢酸盐或有机酸氯化物处理而形成的。
本发明还涉及一种方法，其中碳氢酸盐是二叔丁基碳氢酸盐。
本发明也涉及一种方法，其中下列通式的化合物
是通过将其中n、R1、R2、R3和X如上述所定义的下列通式的化合物
在N,N-二异丙基乙胺存在下与其中Y如上所定义的通式H2NY的胺反应而形成的。
本发明也涉及一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所定义；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者选自于下组的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；
其中每个杂环可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代或不取代，这些取代基各自选自于下组中：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一个或多个各自选自于下组的取代基取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子任意取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于下组的杂环：-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中杂环中的每一个都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组中的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8和Q9各自是共价键、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；并且
其中G1和G2每个存在时，它们各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或者G1和G2与它们连接的氮原子一起形成3到7个碳原子的饱和杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
每个存在的G3各自是氢或(C1-C6)烷基；
每个存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，并且每个存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何碳原子上任意被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；
每个存在的R13各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
每个存在的p各自是1到6的整数；和
每个存在的q各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；和
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；
该方法包括(a)在N,N-二异丙基乙胺存在时，把下列通式的化合物
其中R1是氢或卤素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定义，与通式H2NY的胺反应，其中Y如上所定义；
(b)把这样形成的下列通式Ⅳ的化合物
其中R1是氢或卤素，其中n、R2、R3和Y如上所定义，与有机酸酸酐、碳酸氢盐或有机酸氯化物反应形成下列通式的化合物：
(c)在钯-碳存在下，用甲酸铵处理步骤(b)中所形成的通式Ⅲ的化合物，其中R1是卤素，形成下列通式的化合物：其中n、R2、R3、R6和Y如上所定义，并且
(d)这样形成的通式Ⅱ的化合物用四正丁基胺氟化物处理。
本发明涉及一种制备下列通式化合物的方法：其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所定义；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者选自于下组的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；
其中每个杂环可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代或不取代，这些取代基各自选自于下组中：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一个或多个各自选自于下组的取代基取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于下组的杂环：-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以任意被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代；
其中杂环中的每一个都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组中的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8和Q9各自是共价键、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；并且
其中G1和G2每个存在时，它们各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或者G1和G2与它们连接的氮原子一起形成3到7个碳原子的饱和杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
每个存在的G3各自是氢或(C1-C6)烷基；
每个存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，并且各自存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
每个存在的R13各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
每个存在的p各自是1到6的整数；和
每个存在的q各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；和
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；该方法包括在钯-碳存在下，把下列通式的化合物
其中R1是卤素，其中n、R2、R3和Y如上所定义与甲酸铵反应。
本发明也涉及一种方法，其中下列通式的化合物
是通过将其中R1是氢或卤素并且其中n、R2和Y如上述所定义的下列通式的化合物与有机酸酸酐、碳氢酸盐或有机酸氯化物反应而形成的。
本发明还涉及一种方法，其中碳氢酸盐是二叔丁基碳氢酸盐。
本发明也涉及一种方法，其中下列通式的化合物
是通过将其中n、R1、R2和X如上述所定义的下列通式的化合物：在N,N-二异丙基乙胺存在下与其中Y如上所定义的通式H2NY的胺反应而形成的。
本发明涉及一种制备下列通式化合物的方法：其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所定义；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者选自于下组的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；
其中每个杂环可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代或不取代，这些取代基各自选自于下组中：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一个或多个各自选自于下组的取代基取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于下组的杂环：-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基或-(CH2)q-吡唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中杂环中的每一个都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组中的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8和Q9各自是共价键、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；并且
其中G1和G2每个存在时，它们各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或者G1和G2与它们连接的氮原子一起形成3到7个碳原子的饱和杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
每个存在的G3各自是氢或(C1-C6)烷基；
每个存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，并且每个存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基
或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
每个存在的R13各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
每个存在的p各自是1到6的整数；和
每个存在的q各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；和
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；
该方法包括(a)在N,N-二异丙基乙胺存在时，把下列通式的化合物其中R1是氢或卤素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定义，与通式H2NY的胺反应，其中Y如上所定义；
(b)把这样形成的下列通式Ⅶ的化合物
其中R1是氢或卤素，其中n、R2和Y如上所定义，与有机酸酸酐、碳酸氢盐或有机酸氯化物反应形成下列通式的化合物：
(c)这样所形成的其中R1是卤素的通式Ⅵ的化合物在钯-碳存在下与甲酸胺反应。
本发明涉及一种制备下列通式化合物的方法：其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基任选可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4；
R4和R5各自存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四多个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述；
该方法包括把下列通式的化合物
其中n、R1、R2和X如上所定义，与非亲核碱反应。
本发明也涉及一种方法，其中的非亲核碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、四丁基氧化钾或1,8-二氮双环[5.4.0]十二-7-烯。
本发明涉及一种下列通式的化合物：
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5
、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2，其中R4如上所述。
本发明还涉及一种化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：
其中R1是氯而R2是氢。
本发明还涉及一种化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：
其中R1和R2是氢。
本发明涉及一种下列通式的化合物：其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或烷个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
本发明也涉及一种化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：其中R1是氯而R2是氢。
本发明还涉及一种化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：其中R1和R2是氢。本发明涉及一种下列通式的化合物：
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；
X是卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四多个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
本发明也涉及一种化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R对映体：其中R1是氯；R2是氢；R3是叔丁基甲基甲硅烷基；并且X是对甲苯磺酰氧基。
本发明还涉及一种化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R对映体：
其中R1和R2是氢。
本发明涉及一种下列通式的化合物：
其中n是0、1、2或3；
m是1或2；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
本发明也涉及一种化合物，其中m是2,R1是氯，并且R2是氢。
本发明还涉及一种化合物，其中m是2，并且R2和R3是氢。
本发明也涉及一种化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R对映体：
其中m是2,R1和R2是氢。
本发明还涉及一种化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R对映体：
其中m是2,R1是氯，并且R2是氢。
本发明也涉及下列通式的化合物：
其中R1是氢或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
本发明也涉及下列通式的化合物：其中R1是氢或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
本发明也涉及下列通式的化合物：其中BOC是叔丁氧基羰基。
本发明也涉及下列通式的化合物：
其中R1是氢或氯。
发明的详细描述
下列反应流程详细说明了本发明化合物的制备。除非另有说明，在后面反应流程和讨论中的n、R1、R2、R3、R6、X和Y如上所定义。
制备A
制备A(续)
流程图1
流程图1(续)
流程图2
流程图3
在制备A的反应1中，在有质子惰性溶剂如甲苯存在下，通过还原剂如二异丁基铝氢化物与ⅩⅣ反应把通式ⅩⅣ的5-氰基吡啶化合物转化为相应的通式ⅩⅢ的5-甲酰吡啶化合物。在0℃到10℃之间优选大约5℃的温度下搅拌该反应大约15到45分钟，优选大约30分钟。然后把所得到的中间体用酸或碱优选甲醇和硫酸水解。把这样得到反应混合物温热到室温并再搅拌大约30分钟到90分钟，优选大约1小时。
在制备A的反应2中，在有极性的质子惰性溶剂如四氢呋喃存在下，通过优选由溴化甲基三苯基磷和叔丁醇钾制得的甲基化试剂，与ⅩⅢ反应把通式ⅩⅢ的5-甲酰吡啶化合物转化为相应的通式为Ⅻ的5-乙烯基吡啶化合物。在大约-40℃到大约50℃之间的温度优选大约5℃下，把所得到的反应混合物搅拌大约15到大约45分钟，优选大约30分钟。
在制备A的反应3中，在叔丁醇和水存在下，有或没有共氧化剂如铁氰化钾、过氧化氢、叔丁基过氧化氢或N-甲基吗啉-N-氧化物，优选铁氰化钾，通过二羟基化试剂如四氧化锇或高锰酸钾，优选四氧化锇与Ⅻ反应把通式Ⅻ的5-乙烯基吡啶化合物转化为相应的通式为Ⅺ的二醇化合物。这种氧化是在能够提供对映体富含二醇的配位体存在下进行的，其中配位体如氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚或氢化奎宁1,4-酞嗪二基二醚。在大约-30℃到大约10℃的温度之间优选大约5℃下把反应混合物搅拌大约4小时到大约18小时之间，优选大约6小时。
在制备A的反应4中，在碱存在下，通过适当的磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、间硝基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或苯磺酰氯优选对甲苯磺酰氯，与Ⅺ反应把通式Ⅺ的化合物转化为相应的通式Ⅹ的化合物。可以使用的适当碱包括低级三烷基胺、吡啶和吡啶衍生物。优选的碱包括但不限定为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶。吡啶是最优选的碱。优选该溶剂是极性溶剂如(a)醚衍生物，包括但不限定为四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷；(b)氯化的烃类，包括但不限定为四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；(c)芳烃类，包括但不限定为苯、甲苯和二甲苯；(d)二甲基甲酰胺；(e)N-甲基-2-吡咯烷酮；(f)二甲基乙酰胺；或(g)吡啶或这些溶剂的混合物。一般最优选的溶剂是吡啶。在大约0℃到10℃之间的温度，优选大约5℃下，把反应混合物搅拌大约6小时到大约24小时，优选大约12小时。为了制备通式Ⅹ的化合物，其中X是卤素，在反应惰性溶剂中把通式Ⅺ的化合物，其中X是甲苯磺酸盐，与卤化剂反应。该反应是在25℃到所用溶剂的回流温度之间，优选溶剂的回流温度下进行的。卤化剂是能够转化含有离去基团即能够被卤化物离子替换的磺酸盐(sylate)的有机底物的化合物。优选的卤化剂是卤化锂、如氯化锂并且优选的溶剂是极性质子惰性溶剂如乙醇。
在制备A的反应5中，在碱和极性质子惰性溶剂存在下，通过甲硅烷基化试剂与Ⅹ反应把通式Ⅹ的化合物转化为相应的通式Ⅺ的化合物，其中的甲硅烷基化试剂包括，但不限定为，三烷基氯硅烷如叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三乙基氯硅烷和三异丙基氯硅烷或烷基芳基氯硅烷类如二苯基甲基氯硅烷。适当的碱包括，但不限定为，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡咯和N-甲基吗啉，优选咪唑。适当的极性质子惰性溶剂包括，但不限定为，二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿，优选二甲基甲酰胺。该反应是在大约0℃到大约10℃的温度之间，优选大约5℃下进行的，然后在14小时到大约22小时之间优选大约18小时内温热到室温。
在流程图1的反应1中，在N,N-二异丙基乙胺和极性质子惰性溶剂如二甲基亚砜存在下，通过通式为H2NY的胺与Ⅴ反应把通式Ⅴ的化合物转化为相应的通式Ⅳ化合物。在70℃到90℃左右之间的温度，优选大约80℃下搅拌该反应大约5小时到大约9小时优选大约7小时。
在流程图1的反应2中，通过有机酸酐、碳酸氢盐如二叔丁基碳酸氢盐或有机酸氯化物与Ⅳ其中R6是胺保护基反应把通式Ⅳ的化合物转化为相应的通式Ⅲ的化合物。术语“胺保护基”包括容易与胺氮原子连接并且阻止该氮原子与试剂和所用的底物以及后来化学转化中所形成的中间体和转换状态分子反应的有机自由基。在室温把所得到的反应混合物搅拌大约2小时到大约6小时之间的时间，优选大约4小时。
在流程图1中的反应3中，在钯-碳和极性质子惰性溶剂如甲醇存在下，通过甲酸铵与Ⅲ反应把通式Ⅲ的化合物其中R1是卤素转化为相应的通式为Ⅱ的化合物。在室温把所得到的反应混合物搅拌大约1小时到大约3小时之间的时间，优选大约2小时。
在流程图1中的反应4中，在质子惰性溶剂如四氢呋喃存在下，通过叔正丁基铵氟化物与Ⅱ反应把通式Ⅱ的化合物转化为相应的通式为Ⅰ的化合物。在室温把所得到的反应混合物搅拌大约3小时到大约12小时之间的时间，优选大约8小时。
在流程图2的反应1中，按照与流程图1的反应1中所述的步骤相似的步骤把通式Ⅷ的化合物转化为相应的通式为Ⅶ的化合物。
在流程图2的反应2中，按照与流程图1的反应2中所述的步骤相似的步骤把通式Ⅶ的化合物转化为相应的通式为Ⅵ的化合物。
在流程图2的反应3中，按照与流程图1的反应3中所述的步骤相似的步骤把R1是卤素的通式Ⅵ化合物转化为相应的通式为Ⅰ的化合物。
在流程图3的反应1中，通过非亲核碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾或1,8-二氮双环[5.4.0]十二-7-烯与X反应把通式Ⅹ的化合物转化为相应的通式Ⅸ的化合物。该反应在大约-20℃到大约100℃逐渐的温度下，在惰性反应溶剂中搅拌反应。优选的惰性反应溶剂是极性的非羟基溶剂如醚的衍生物包括，但不限定为，四氢呋喃、二噁烷和二甲氧乙烷；氯化烃类包括但不限定为四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；芳烃类包括但不限定为苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺；二甲基磺酰胺或这些溶剂的任意混合物。通常最优选的是四氢呋喃。
实施例1
2-氯-5-甲酰基吡啶
在30分钟内向冷却到5℃搅拌过的2-氯-5-氰基吡啶(25.0g)的无水甲苯(540mL)溶液中加入1M的二异丁基铝氢化物(189mL)。把所得到的红色冷却的溶液各自用甲醇(50mL)和2M硫酸(150mL)处理。把所得到的双相溶液温热到室温并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水冲洗合并的有机相。加入活性炭后把有机相搅拌20分钟，在无水硫酸盐上干燥并真空浓缩得到标题化合物，一种淡黄色固体，23.5g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=10.08(s,1H)；8.85(s,1H)；8.12(d,1H)；7.50(d,1H)。
实施例2
2-氯-5-乙烯基吡啶
在5分钟内向冷却到5℃搅拌过的甲基三苯基磷溴化物(75.7g)的四氢呋喃溶液(530mL)中滴加叔丁醇钾(23.8g)生成一种黄色淤浆。30分钟后，加入一份2-氯-5-甲酰基吡啶(25.0g)生成紫色淤浆。又30分钟后，把反应混合物用饱和氯化铵溶液(200mL)处理并且大多数四氢呋喃真空去除。用乙酸乙酯冲洗所得到的混合物，并用饱和盐水冲洗合并的有机相。加入活性炭后把有机相搅拌20分钟，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。用2∶1的乙二醚/石油醚(375mL)把所得到的半固体搅拌30分钟，过滤并用另外一份2∶1的二乙醚/石油醚(300mL)冲洗该固体。把合并的滤液真空浓缩，预装在60g硅胶柱上并在700g的硅胶柱上用乙酸乙酯(0-8％)/己烷的梯度溶液洗脱来色谱层析得到标题化合物，一种无色油，15.2g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.35(s,1H)；7.69(d,1H)；6.65(d,1H)；5.79(dd,1H)；5.40(dd,1H)。
实施例3
(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙-1,2-二醇
向冷却到5℃搅拌过的AD_Mix-β(150g)的水(530mL)和正丁醇(450mL)的淤浆加入2-氯-5-乙烯基吡啶(15.0g)正丁醇(80mL)溶液。6小时后，加入固体亚硫酸钠(160g)并在室温下把所得到的淤浆搅拌30分钟。用乙酸乙酯把该混合物萃取(3次)，用饱和盐水冲洗合并的有机相，并在硫酸钠上干燥并真空浓缩。把所得到的油在500g硅胶柱上用乙酸乙酯(70-80％)/己烷的梯度溶液洗脱来色谱层析得到标题化合物，一种无色油，17.8g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.35(s,1H)；7.71(d,1H)；7.30(d,1H)；4.85(dd,1H)；3.63(dd,1H)。
实施例4
(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酯
向冷却到5℃搅拌过的(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙-1.2-二醇(17.8g)的无水吡啶(100mL)的溶液中加入一份对甲苯磺酰氯(19.5g)。20分钟后，除掉冷浴并再继续搅拌12小时。真空浓缩反应溶液，用甲苯共沸(2次)，用乙酸乙酯稀释，用半饱和的盐水、饱和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。把所得到的固体在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到标题化合物，一种无色晶体，23.3g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.29(s,1H)；7.72(d,2H)；7.64(d,1H)；7.32(d,2H)；7.28(d,1H)；5.00(dd,1H)；4.09(AB类型，2H)；2.44(s,3H)。
实施例5
(R)-甲苯-4-磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)乙酯
向冷却到5℃搅拌过的(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羟基乙酯(4.9g)和咪唑(2.0g)的无水二甲基甲酰胺(14mL)的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.8g)。把混合物温热到室温并继续搅拌18小时。加入乙酸乙酯，接着用水冲洗(2次)，在硫酸钠上干燥并真空浓缩得到一种油状物。使用10％乙酸乙酯/己烷色谱层析(Flash 40M)得到标题化合物，一种无色油，5.6g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.24(s,1H)；7.64(d,2H)；7.56(d,1H)；7.28(d,2H)；7.23(d,1H)；4.88(dd,1H)；3.95(AB类型，2H)；2.44(s,3H)；0.83(s,6H)；0.06(s,3H)；-0.07(s,3H)。
实施例6
[2r-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-[2-(4-硝基苯基
-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
把(R)-甲苯-4-磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)乙酯(2.2g)、4-硝基苯乙胺(1.6g)和N,N-二异丙基乙胺(0.8g)的DMSO溶液在80℃加热7小时。冷却后，加入二叔丁基碳酸氢盐(2.1g)并在室温搅拌所得到的溶液4小时。加入乙酸乙酯，接着用水洗涤(2次)，在硫酸钠上干燥并真空浓缩得到一种油状物。使用5-10％乙酸乙酯/己烷色谱层析(Flash12S)得到标题化合物，一种无色油，1.2g。
实施例7
[2R-(4-氨基苯基)-乙基]-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-吡啶-3-基-乙
基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌过的[2-(叔丁基-二甲基硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-[2-(4-硝基苯)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.6g)和甲酸铵(1.4g)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的钯-碳(0.6g)。2小时后，用Celite过滤混合物，真空浓缩滤液并且把残余物分配在乙酸乙酯和水中。用盐水冲洗有机相，在硫酸钠上干燥并真空浓缩得到标题化合物，一种黄色油，0.5g。
Claims (48)
1．一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5或NR4CO2R4取代或不取代；
R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；
X是卤素、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
R4和R5每个存在时各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C6)芳基，其中的烷基可以被下组中的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一种到四种下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一个到四个下列基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)烷氧基；
或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定义的；
该方法包括在碱存在下把通式为其中n、R1、R2和X如上述所定义，与甲硅烷基化试剂反应。
2．按照权利要求1所述的方法，其中甲硅烷化剂是叔丁基二甲基甲硅烷化氯、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或二苯基甲基氯硅烷。
3．按照权利要求1所述的方法，其中碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉。
4．按照权利要求1所述的方法，其中该通式化合物
是通过将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式的化合物在碱存在下与磺酰氯反应而形成的，并且在其中的X是卤素时，还用金属卤化物进一步处理。
5．按照权利要求4所述的方法，其中磺酰氯是对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、间硝基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或苯磺酰氯。
6．按照权利要求4所述的方法，其中碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
7．按照权利要求4所述的方法，其中金属卤化物是氯化锂。
8．按照权利要求4所述的方法，其中该通式化合物是通过在有或没有助氧化剂和/或配位体存在下将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式化合物
与二羟基化试剂反应而形成的。
9．按照权利要求8所述的方法，其中二羟基化试剂是四氧化锇或高锰酸钾。
10．按照权利要求8所述的方法，其中助氧化剂是铁氰酸钾、过氧化氢、叔丁基过氧化氢或N-甲基吗啉-N-氧化物。
11．按照权利要求8所述的方法，其中配位体是氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚或氢化奎宁1,4-酞嗪二基二醚。
12．按照权利要求8所述的方法，其中该通式化合物
是通过将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式的化合物与甲基化试剂反应而形成的。
13．按照权利要求12所述的方法，其中甲基化试剂是由溴化甲基三苯基磷和叔丁醇钾制得。
14．按照权利要求12所述的方法，其中该通式化合物是通过将其中n、R1和R2是如上述所定义的下列通式化合物
与还原剂反应接着用酸或碱水解而形成的。
15．按照权利要求14所述的方法，其中还原剂是二异丁基铝氢化物。
16．按照权利要求14所述的方法，其中酸是硫酸。
17．一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；
X是卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
R4和R5每个存在时各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下组中的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一种到四种下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一个到四个下列基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)烷氧基；
或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定义的；
该方法包括(a)把下列通式的化合物其中n、R1和R2如上述所定义，与还原剂反应接着用酸或碱水解；
(b)把这样形成的通式ⅩⅢ中间体：其中n、R1和R2如上述所定义，与甲基化试剂反应形成下列通式的乙烯基吡啶化合物：
c)在有或没有助氧化剂和/或配位体存在下把步骤(b)中形成的乙烯吡啶化合物与二羟基化试剂反应形成下列通式的化合物：
其中n、R1和R2如上述所定义；
d)把这样形成的通式Ⅺ化合物在碱存在下与磺酰氯反应形成下列通式的化合物：
其中n、R1、R2和X如上述所定义；和
(e)把这样形成的通式Ⅹ的化合物在碱存在下与甲硅烷基化试剂反应。
18．一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时各自选自氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下列组中的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一种到四种下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一个到四个下列基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)烷氧基；
或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定义的；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；和Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2或选自于下组中的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中所述的-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以被用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基所取代或不取代；
其中每个杂环都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组的基团取代或不取代：可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以用一个或多个各自选自于下列的取代基取代或不取代：可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G3；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基和-(CH2)q-吡唑基的杂环；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中各杂环可以在一个或多个环碳原子上可以被一个或多个各自选自于下列的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qOG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8是Q9各自是共价键、氧、硫NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳环、(C2-C9)杂环烷基、(CH2)pO11、(CH2)q-CO2H、(CH2)q-COR13、(CH2)q-SO2NR11R12、(CH2)q-NR11SO2R10、(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或(CH2)q-O-(CH2)pNR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；和
其中每个存在的G1和G2各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2与它们连接的氮一起形成饱和的3到7个碳原子的杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
每个存在的G3各自是氢或(C1-C6)烷基；
每个存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，各自存在时是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)烷氧基或(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基；或者
R11和R12与它们连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中所述的吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何一个碳原子上可以被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
每个存在的R13各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
每个存在的p是1到6的整数；和
每个存在的q是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；并且
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；
该方法包括把下列通式的化合物
其中n、R2、R6和Y如上述所定义；并且R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；与叔正丁基铵氟化物反应。
19．按照权利要求18所述的方法，其中n、R2、R3、R6和Y如上述所定义的通式Ⅱ化合物
是通过将其中R1是卤素并且n、R2、R3、R6和Y如上述所定义的通式Ⅲ化合物
在钯碳存在下用甲酸铵处理而形成的。
20．按照权利要求19所述的方法，其中通式Ⅲ化合物是通过将其中R1是氢或卤素并且n、R2、R3和Y如上述所定义的通式Ⅳ化合物用有机酸酸酐、碳氢酸盐或有机酸氯化物处理而形成的。
21．按照权利要求20所述方法，其中碳酸氢盐是二叔丁基碳酸氢盐。
22．按照权利要求20所述的方法，其中通式Ⅳ化合物：
是通过将其中n、R1、R2、R3和X如上述所定义通式Ⅴ化合物在N,N-二异丙基乙胺存在下与其中Y如上所定义的通式H2NY的胺反应而形成的。
23．一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5各自存在时选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所定义；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者选自于下组的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraxiqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；
其中每个杂环可以在一个或多个环碳原子上可以被一个或多个取代基取代或不取代，这些取代基各自选自于下组中：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一个或多个各自选自于下组的取代基取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于下组的杂环：-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中杂环中的每一个都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组中的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8和Q9各自是共价键、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；并且
其中G1和G2每个存在时，它们各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或者G1和G2与它们连接的氮原子一起形成3到7个碳原子的饱和杂环，其中碳原子之一可以任意被氧、氮或硫替换；
G3每个存在的各自是氢或(C1-C6)烷基；
R10每个存在的各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，并且各自存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
R13每个存在的各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
p每个存在的各自是1到6的整数；和
q每个存在的各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；和
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；
该方法包括(a)在N,N-二异丙基乙胺存在时，把下列通式的化合物其中R1是氢或卤素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定义，与通式H2NY的胺反应，其中Y如上所定义；
(b)把这样形成的下列通式Ⅳ的化合物其中R1是氢或卤素，其中n、R2、R3和Y如上所定义，与有机酸酸酐、碳酸氢盐或有机酸氯化物反应形成下列通式的化合物
(c)在钯-碳存在下，用甲酸铵处理步骤(b)中所形成的通式Ⅲ的化合物，其中R1是卤素，形成下列通式的化合物：其中n、R2、R3、R6和Y如上所定义，并且
(d)将这样形成的通式Ⅱ的化合物用四正丁铵氟化物处理。
24．一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所定义；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2或者选自于下组的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的环氮原子之一可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；
其中每个杂环可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代或不取代，这些取代基各自选自于下组中：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一个或多个各自选自于下组的取代基取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于下组的杂环：-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基和-(CH2)q-吡唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中杂环中的每一个都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组中的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8和Q9各自是共价键、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；并且
其中G1和G2每个存在时，它们各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或者G1和G2与它们连接氮原子一起形成3到7个碳原子的饱和杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
G3每个存在的是氢或(C1-C6)烷基；
R10每个存在的是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，并且各自存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者
R11和R12与它们连接氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
R13每个存在的各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
p每个存在的各自是1到6的整数；和
q每个存在的各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；和
条件是当Q2是氮时，Q5不存在；
该方法包括在钯-碳存在下，把下列通式的化合物其中R1是卤素，其中n、R2、R3和Y如上所定义，与甲酸铵反应。
25．按照权利要求24所述的方法，其中通式Ⅳ化合物
是通过将其中R1是氢或卤素并且n、R2和Y如上述所定义的通式Ⅶ化合物
用有机酸酸酐、碳氢酸盐或有机酸氯化物处理而形成的。
26．按照权利要求25所述的方法，其中碳酸氢盐是二叔丁基碳氢酸盐。
27．按照权利要求25所述的方法，其中通式Ⅶ化合物是通过将其中n、R1、R2和X如上述所定义通式Ⅷ化合物在N,N-二异丙基乙胺存在下与其中Y如上所定义的通式H2NY的胺反应而形成的。
28．一种制备下列通式化合物的方法：
其中n是0、1、2或3；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所定义；
R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是
其中：
Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；
Q3是氢、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者选自于下组的杂环：-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的环氮原子之一可以各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；
其中每个杂环可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代或不取代，这些取代基各自选自于下组中：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；
其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一个或多个各自选自于下组的取代基取代或不取代：各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羟基、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；
Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或选自于下组的杂环：-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-异噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；
其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的环氮原子之一可以被各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；
其中杂环中的每一个都可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个各自选自于下组中的取代基取代或不取代：氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、卤素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q6是共价键、氧或硫；
Q7是氢或各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；
Q8和Q9各自是共价键、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；
Q10是硝基、氨基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；
R8和R9各自是氢或(C1-C6)烷基；并且
其中G1和G2每个存在时，它们各自是氢、各自用一个或多个卤原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或者G1和G2与它们连接的氮原子一起形成3到7个碳原子的饱和杂环，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替换或不替换；
G3每个存在的各自是氢或(C1-C6)烷基；
R10每个存在的各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R11和R12是分开的，并且每个存在时，它们各自是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者
R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，其中吡咯烷、哌啶或吗啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
R13每个存在的各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定义的；
R14和R15各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；
每个存在的p各自是1到6的整数；和
每个存在的q各自是0或1到6的整数；
条件是当Q9是O或S时，n不是0；
条件是当Q1是氧或硫时，Q3不存在；和条件是当Q2是氮时，Q5不存在；该方法包括(a)在N,N-二异丙基乙胺存在时，把下列通式的化合物
其中R1是氢或卤素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定义，与通式H2NY的胺反应，其中Y如上所定义；
(b)把这样形成的下列通式Ⅶ的化合物
其中R1是氢或卤素，其中n、R2和Y如上所定义，与有机酸酸酐、碳酸氢盐或有机酸氯化物反应形成下列通式的化合物
(c)这样所形成的其中R1是卤素的通式Ⅵ的化合物在钯-碳存在下与甲酸铵反应。
29．一种制备下列通式化合物的方法
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R1各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述；
该方法色括把下列通式的化合物其中n、R1、R2和X如上所定义，与非亲核碱反应。
30．按照权利要求29所述的方法，其中的非亲核碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾或1,8-二氮双环[5.4.0]十二-7-烯。
31．一种下列通式的化合物
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
32．按照权利要求31所述的化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：
其中R1是氯而R2是氢。
33．按照权利要求31所述的方法，其中其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：
其中R1和R2是氢。
34．一种下列通式的化合物：
其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
35．按照权利要求34所述的化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：
其中其中R1是氯而R2是氢。
36．按照权利要求34所述的方法，其中通式Ⅺ的化合物是R对映体：
其中R1和R2是氢。
37．一种下列通式的化合物：其中n是0、1、2或3；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R3是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基团；
X是卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2，其中R4如上所述。
38．按照权利要求37所述的化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R对映体：其中R1是氯；R2是氢；R是叔丁基二甲基甲硅烷基；并且X是对甲苯磺酰氧基。
39．按照权利要求37所述的化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R对映体：
其中R1和R2是氢。
40．一种下列通式的化合物：其中n是0、1、2或3；
m是1或2；
R1是氢或卤素；
每个R2各自是氢、卤素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羟基、卤素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；
R4和R5每个存在时，它们各自选自于氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羟基、卤素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、杂环烷基和杂芳基可以被一个或四个下列基团取代或不取代：卤素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一个或四个选自于下组的基团取代或不取代：羟基、卤素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
41．按照权利要求40所述的化合物，其中m是2，R1是氯，并且R2是氢。
42．按照权利要求40所述的化合物，其中m是2，并且R1和R2是氢。
43．按照权利要求40所述的化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R对映体：
其中m是2,R1和R2是氢。
44．按照权利要求40所述的化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R对映体：其中m是2,R1是氯，并且R2是氢。
45．一种下列通式的化合物：
其中R1是氢或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
46．一种下列通式的化合物：
其中R1是氢或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
47．一种下列通式的化合物：其中BOC是叔丁氧基羰基。
48．一种下列通式的化合物：其中R1是氢或氯。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19377200P | 2000-03-31 | 2000-03-31 | |
| US60/193,772 | 2000-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1320596A true CN1320596A (zh) | 2001-11-07 |
| CN1191235C CN1191235C (zh) | 2005-03-02 |
Family
ID=22714938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011123486A Expired - Fee Related CN1191235C (zh) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | 取代的吡啶类化合物的制备方法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6518431B2 (zh) |
| EP (1) | EP1138685B1 (zh) |
| JP (1) | JP2001316393A (zh) |
| KR (2) | KR100435128B1 (zh) |
| CN (1) | CN1191235C (zh) |
| AR (1) | AR033812A1 (zh) |
| AT (1) | ATE267204T1 (zh) |
| AU (1) | AU782272B2 (zh) |
| BR (1) | BR0101280A (zh) |
| CA (1) | CA2342571A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ20011194A3 (zh) |
| DE (1) | DE60103317T2 (zh) |
| DK (1) | DK1138685T3 (zh) |
| ES (1) | ES2217090T3 (zh) |
| HK (1) | HK1038019A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0101332A3 (zh) |
| ID (1) | ID29728A (zh) |
| MX (1) | MXPA01003383A (zh) |
| PL (1) | PL346805A1 (zh) |
| PT (1) | PT1138685E (zh) |
| RU (1) | RU2223956C2 (zh) |
| SI (1) | SI1138685T1 (zh) |
| TR (1) | TR200401359T4 (zh) |
| TW (1) | TW555761B (zh) |
| YU (1) | YU23301A (zh) |
| ZA (1) | ZA200102538B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102037602B1 (ko) | 2018-04-20 | 2019-10-28 | 사단법인 한국지능형교통체계협회 | 저상 버스용 고정 바를 갖춘 휠체어 잠금장치 |
| KR20190122333A (ko) | 2018-04-20 | 2019-10-30 | 사단법인 한국지능형교통체계협회 | 스터드 레일 피팅 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5705515A (en) * | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| EP0906310A4 (en) * | 1996-06-07 | 1999-09-01 | Merck & Co Inc | OXADIAZOLE-BENZOSULFONAMIDES AS SELECTIVE BETA-3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIS AND OBESITY |
| US5792871A (en) | 1996-07-22 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Process for N-Boc-N-(R)-2(3-pyridyl)-2-hydroxy-ethyl)-N-2(4-aminophenyl)ethyl amine and 2-(4-aminophenyl)-N-2-(2(R)-hydroxy-2-phyridin-S-yl-ethyl)acetamide |
| AU728812B2 (en) * | 1997-01-28 | 2001-01-18 | Merck & Co., Inc. | Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| CA2362070A1 (en) * | 1999-02-16 | 2000-08-24 | Masaru Mitsuda | Substituted acetylpyridine derivatives and process for the preparation of intermediates for optically active .beta.3 agonist by the use of the same |
-
2001
- 2001-03-21 ES ES01302635T patent/ES2217090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-21 DK DK01302635T patent/DK1138685T3/da active
- 2001-03-21 AT AT01302635T patent/ATE267204T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 EP EP01302635A patent/EP1138685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-21 TR TR2004/01359T patent/TR200401359T4/xx unknown
- 2001-03-21 SI SI200130121T patent/SI1138685T1/xx unknown
- 2001-03-21 PT PT01302635T patent/PT1138685E/pt unknown
- 2001-03-21 DE DE60103317T patent/DE60103317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 TW TW090107208A patent/TW555761B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 YU YU23301A patent/YU23301A/sh unknown
- 2001-03-28 US US09/820,137 patent/US6518431B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 ZA ZA200102538A patent/ZA200102538B/xx unknown
- 2001-03-29 AR ARP010101510A patent/AR033812A1/es unknown
- 2001-03-29 CA CA002342571A patent/CA2342571A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 HU HU0101332A patent/HUP0101332A3/hu unknown
- 2001-03-30 MX MXPA01003383A patent/MXPA01003383A/es unknown
- 2001-03-30 BR BR0101280-0A patent/BR0101280A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 PL PL01346805A patent/PL346805A1/xx unknown
- 2001-03-30 AU AU33348/01A patent/AU782272B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 RU RU2001108594/04A patent/RU2223956C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 JP JP2001100321A patent/JP2001316393A/ja active Pending
- 2001-03-30 ID IDP20010276D patent/ID29728A/id unknown
- 2001-03-30 CZ CZ20011194A patent/CZ20011194A3/cs unknown
- 2001-03-31 KR KR10-2001-0017077A patent/KR100435128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 CN CNB011123486A patent/CN1191235C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 HK HK01108923A patent/HK1038019A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-12 US US10/317,720 patent/US6670480B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-21 KR KR10-2003-0057937A patent/KR100481603B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 US US10/684,146 patent/US6844441B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-26 US US10/974,421 patent/US20050113578A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1036456C (zh) | 氨基取代的吡唑 | |
| CN1022488C (zh) | 抗毒蕈碱支气管扩张药丙酸3-奎宁环基酯的制备方法 | |
| CN1036393C (zh) | 7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮 | |
| CN1053787A (zh) | 三唑类抗真菌剂 | |
| CN1350452A (zh) | 糖尿病的预防或治疗药 | |
| CN1514824A (zh) | 用作抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺类化合物和磺酰基苄脒类化合物 | |
| CN1845921A (zh) | 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途 | |
| CN1922138A (zh) | 芳氧基烷基氨基甲酸酯类衍生物,它们的制备方法与治疗用途 | |
| CN1094726A (zh) | 噻唑烷二酮衍生物，它们的制备方法和用途 | |
| CN1168133A (zh) | 三环化合物 | |
| CN1516580A (zh) | 磺酰胺类 | |
| CN1050604C (zh) | 具有抗精神病作用的化合物 | |
| CN1111162C (zh) | 青蒿素衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CN1017245B (zh) | 咪唑啉酮化合物的制备方法 | |
| CN1055690C (zh) | 4－芳氧基和4－芳硫基哌啶衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及其用途 | |
| CN1023219C (zh) | 取代的咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN1228082A (zh) | 双吲哚基马来酰亚胺的合成 | |
| CN1320596A (zh) | 取代的吡啶类化合物的制备方法 | |
| CN85107866A (zh) | 1，4-二氢吡啶-羟基胺，它们的制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN1107843A (zh) | 二氢化茚衍生物和其制法及合成该衍生物的中间体 | |
| CN1052865A (zh) | 新的蒽环型药类及其制备方法 | |
| CN1111634A (zh) | 噻吩并噻嗪衍生物 | |
| CN1990450A (zh) | 前列腺素f型衍生物的制造方法及新颖中间体 | |
| CN1339026A (zh) | 苯甲酰胺衍生物及含有它们的药物 | |
| CN1023599C (zh) | 氯苯胺衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |