CN1318052C - 一种治疗痤疮的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗痤疮的药物组合物及其制备方法，它是以苦参、黄芩、大黄、当归、丹参、白芷，或再加连翘为原料，经提取、浓缩、分离、纯化、干燥、粉碎、加入适当辅料而得口服制剂，如颗粒剂和口服液，功效为既入胃肠以清热、化湿、燥湿，又上至头面以解毒消疮，为治疗胃肠湿热型粉刺的有效药物组合物。具有使用方便，标本兼治，疗效确切，组方科学、精练，适用范围广，治疗时间短，长期使用无毒副作用的特点，其制备方法具有剂型合理、工艺先进，质量易于严格控制的优点。

Description

一种治疗痤疮的药物组合物及制备方法

本发明涉及一种治疗痤疮的药物组合物及其制备方法，具体来说是由中药材制备的药物组合物，属于中医药领域。

痤疮，俗称“粉刺”，是一种好发于青年的常见病。目前，市场治疗痤疮的药物和化妆品很多，但是多以外用为主，每日多次搽抹于患处，使用不便；治标不治本，患者必需长期使用，才能保持治疗效果。其中西药以异维A酸、苯甲酰苄酯、壬二酸以及一些激素类药物为主，缺点是刺激性强，副作用大，使用不当甚至会加重病情。目前，也有一些中药制剂，但是疗效都不够确切，治愈率低，且疗程较长。而且在生产中由于处方复杂，多达十几到二十几味中药，提取工艺落后，质量控制不够严格，产品的疗效也不稳定。

本发明的目的在于提供一种使用方便，标本兼治，疗效确切，组方科学、简单，适用范围广，治疗时间短，长期使用无毒副作用的中药材制备的药物组合物，并提供该药物组合物的制备方法，该制备方法具有剂型合理、工艺先进，质量易于严格控制的优点。

本发明的组方是依据中医辨证论治的观点，总结前人经验，结合数十年临床经验，认为本病的成因与肺经风热、血热瘀滞、胃肠湿热、脾虚失运等关系密切。隋代巢元方《诸病源候论·面皰候》云：“面皰者，谓面上有风热气”，说明肺经风热上攻于面部，可发生粉刺。明代陈实功《外科正宗·肺风粉刺酒渣鼻》谓：“肺风属肺热，粉刺、酒渣鼻、酒刺属脾经，此四名同类，皆由血热郁滞不散。又有好饮者，胃中糟粕之味，熏蒸肺脏而成”，提示血热郁滞于体表，或饮酒无度、胃肠湿热上熏于面部，均可导致粉刺的发生。此外，脾虚失运，痰浊停聚，郁而化热，痰热结于颜面，也可发生粉刺。但临床实践观察到，本病的诱发与加重因素，多为过食辛辣、油腻，或情绪过激等，过食辛辣、油腻者，可致湿热内生，情绪过激者，可致气郁化火，所以湿火蕴结是粉刺的常见病机之一。

湿热内蕴导致粉刺，早在《内经》一书中就有论述。《素问·生气通天论》：“汗出见湿，乃生痤疿”，痤即小疖、痤疮之类，疿即痱子之类。汗出通畅，则内热随之外散；汗出见湿，湿性粘滞，湿邪致令汗液排出不畅，则湿与热合，交结不散，可发为痤疮。清人时世瑞更明确指出，饮酒不节，湿热内生，上熏面部，能致发面部粉刺，其在《疡科捷径·肺风粉刺》中说：“肺风粉刺太阴经，酒湿熏蒸成此形”。据此可知，治疗粉刺当以清化湿热为主。

湿热之邪，结于体内，无处不到，为病种种，其结于胃肠者，易发为粉刺。粉刺多发于面部，阳明经脉布于面部，其中手阳明大肠经之支者“贯颊”，足阳明胃经“循鼻外”，又“循颊车，上耳前，过客主人，循发际，至额颅”，故有“阳明主面”之说。湿热蕴结胃肠，不能下达，不能外散，反循阳明经脉上熏于面，则面生痤疮。故治疗痤疮应以清化湿热、通胃肠之腑、逐邪外出为要。

本方专为治疗胃肠湿热型粉刺而设的内服药物组合物，同时对其他类型的粉刺也有较好的疗效。运用中医君、臣、佐、使组方规律分析该药物组合物处方如下：

方中苦参为君药。苦参性味苦寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经。寒能清热，苦能燥湿，入走胃、大肠、膀胱经，则能清化胃肠湿热，并导湿热自小便而去。《名医别录·中品·卷第二》云其“治小便黄赤，疗恶疮”，《本草蒙筌·卷之三·草药·下》谓其“扫遍身痒疹，……除痈肿”，可见苦参尚有很好的解疮毒之功。古人临床，有将苦参用来治疗粉刺的，如《普济方·卷二十六》记载的五参丸，是以苦参为主药、专治“酒刺、面疮”的古方，该方由“苦参、沙参、玄参各一两，丹参、人参各一钱”组成。又如《外科正宗·卷四》记载的苦参汤，由苦参四两、大菖蒲二两、猪胆汁五、六枚组成，主治“痤疿疮，作痒，抓之又疼”等。由于苦参内能清除胃肠湿热，外能解毒消疮，又有古人用此治疗痤疮的经验记载，故为方中君药。

黄芩、大黄为臣药。黄芩苦寒，归胃、大肠、肺、胆经，功能清热燥湿，泻火解毒。《伤寒论辨太阳病脉证并治(下)》黄芩汤以此为主，治疗肠道湿热证，《神农本草经·卷二·中品》云其能主“恶疮，蚀火疡”。《本草钩元·卷七·山草部》谓其主“诸疮乳痈背发，疔肿火疡，用之排脓，一切上部湿热”。大黄苦寒，归脾、胃、大肠、肝、心经，功能泻下攻积、泻火、清热解毒、活血祛瘀、清化湿热。《神农本草经·卷三·下品》谓其“荡涤肠胃，推陈致新”，《本草新编·卷三·角集》云其主“败痈肿热毒，消肿胀”，本品推陈致新之功可导湿热之邪自大便而去。黄芩、大黄二药可助苦参清热燥湿、解毒之力，故为臣药。

当归、丹参、白芷为佐药。《素问·生气通天论》：“营气不从，逆于肉理，乃生痈肿”，阳明经湿热，上逆于面部，阻遏营血，使营气凝滞，则见红肿痒痛之痤疮。当归甘、辛、温，归肝、心、脾经，功能活血通经，《本草纲目·第十二卷·草部》谓其“排脓止痛”。丹参苦、微寒，归心、心包、肝经，功能活血祛瘀、凉血消痈，《本草备要·卷一·草部》云其主“疮疥肿毒、排脓生肌”。当归、丹参皆能活血通脉，使营血顺从而不凝滞，痤疮可消；且二药俱有养血之功，可防苦燥之品伤阴。白芷辛温，功能祛风除湿、消肿排脓、止痒止痛，善治皮肤、头面之疾，《神农本草经百种录·中品》载：白芷能“治阳明一切头面诸疾，……能温散解托，而使腠理之风悉去，留结之痈肿潜消，诚祛风上达、散湿火之要剂也”。可见，白芷既能行表达外，开湿热外散之门，又能升于面部，潜消面部粉刺。又，白芷性温，可防苦寒之味寒凉伤中。当归、丹参、白芷既可助君药、臣药之功，又可制君药、臣药之弊，共为佐药。

连翘为佐使药。连翘翘出众草，其体轻，其性升，其气寒，归肺、心、胆经，功能清热解毒、消痈散结，《医学衷中参西录·第四期·第四卷》谓其“具升浮宣散之力，流通气血，治十二经血凝气聚，为疮家圣药”，故可引诸药升达面部，直抵病所，径消疮肿，为佐使药。

以上诸药合施，既入胃肠以清热、化湿、燥湿，又上至头面以解毒消疮，为治疗胃肠湿热型粉刺的有效药物组合物，同时对其他类型的粉刺也有较好的疗效。

运用现代药物化学的理论分析，该药物组合物有如下特点：

1、苦参：为方中君药，主要活性成分为苦参碱、氧化苦参碱等生物碱及黄酮类成分，苦参生物碱具有抗病原微生物、抗炎、调节免疫功能等作用，苦参黄酮具有抗雄激素的活性。

2、黄芩：为方中臣药，主要含黄芩苷等黄酮类成分，其水煎剂、乙醇提取液、黄芩苷均具有广泛的抗菌、抗病毒、抗变态反应等作用。

3、大黄：为方中臣药，主要含蒽醌类成分，其抗菌的有效成分主要为游离蒽醌，泻下的有效成分主要为结合蒽醌。

4、白芷：为方中佐药，主要含香豆素类，白芷的醇提液、水提液均具有解热、镇痛、抗炎作用。

5、当归：为方中佐药，其煎剂有抗菌、抗炎作用，阿魏酸具有扩张血管、抗氧化等作用。

6、丹参：为方中佐药，主要含有丹参酮、异丹参酮等醌类及丹参酚等酚酸类，丹参酮具有抗炎、抗病原微生物、抗雄激素等作用，并有温和的雌激素样作用，丹参煎剂有扩张血管、改善微循环的作用。

7、连翘：为方中佐使药，主要含连翘苷等苯乙醇苷类、木脂素、挥发油等，连翘煎剂及挥发油具有抗病原微生物、解热、抗炎等作用。

本发明的技术解决方案如下：

本发明的药物组合物包括下列比例原料的提取物：

苦参3-18重量份  黄芩3-15重量份  大黄3-30重量份  当归3-12重量份  丹参9-30重量份  白芷3-12重量份  可加或不加连翘6-15重量份

本发明的药物组合物优选配方包括下列比例原料的提取物：

苦参12-18重量份  黄芩9-15重量份  大黄6-12重量份  当归3-9重量份  丹参15-20重量份  白芷6-12重量份  连翘9-15重量份

本发明的药物组合物最佳配方包括下列比例原料的提取物：

苦参15重量份  黄芩12重量份  大黄9重量份  当归6重量份  丹参18重量份  白芷9重量份  连翘12重量份

上述提取物中，苦参、大黄、当归、丹参、白芷为采用50％-90％乙醇的醇提法提取物，黄芩为水提法提取物，连翘为双提法提取物。

本发明的药物组合物的制备方法和实施例如下：

称取上述比例用量的原料，进行如下操作：

1、苦参：主要活性成分为苦参碱、氧化苦参碱等生物碱及黄酮类成分。苦参生物碱、黄酮均易溶于水、乙醇等，为防止苦参碱与其他成分结合而损失，故单独用水提取或乙醇提取，现有技术中多采用水煎提取法，提取的杂质较多。本发明使用6-10倍量50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小时，优选8倍量50％乙醇提取二次，每次1.5小时。提取液合并，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉。该方法苦参碱得率明显提高，且出膏量比水提法少。

2、大黄中的游离蒽醌易溶于乙醇而难溶于水，白芷中的香豆素可溶于热水、乙醇而难溶于冷水，当归中的阿魏酸溶于水、乙醇，丹参中的丹参酮可溶于乙醇而难溶于水，丹参酚可溶于水、乙醇。以上四味药的有效成分均易溶于乙醇，故采用6-12倍量50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小时，优选6倍量70％乙醇提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉。

3、黄芩主要含黄芩苷等黄酮类成分，可溶于水、乙醇。加水6-10倍量，煎煮2-3次，每次1-2小时，优选加水10倍量，煎煮2次，每次1小时，滤过，药液合并，加盐酸调PH＜4，优选PH1-2，80℃保温小时，静置24小时，滤过，沉淀物加水等量搅拌，用氢氧化钠溶液溶解，调节PH6-8，优选PH7左右，加1-3倍乙醇，加盐酸调PH＜4，优选PH1-2，70-90℃保温0.5-15小时，优选80℃保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加少量乙醇洗涤，60℃以下干燥，粉碎成细粉，备用。

4、连翘：主要含连翘苷等苯乙醇苷类、木脂素、挥发油等，连翘水煎剂及挥发油具有抗病原微生物、解热、抗炎等作用，故采用双提法。加水，浸泡24小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合(油与β-环糊精比例为1∶4-1∶8，优选1∶6)，包合物低温干燥，粉碎，备用，水煎液留用，药渣再用水煎煮一次，合并水煎液，滤过，浓缩至相对密度1.10～1.20(55～60℃)，经60％醇沉，冷藏24小时后抽滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉。

1、将上述五种细粉混匀，加入适量的药学上常用辅料，如赋形剂，黏合剂等，采用常规制剂方法，制成药物组合物的制剂。

例如，加入适量的糊精，用乙醇溶液制粒，过筛，即得颗粒剂。将上述五种细粉或清膏加入适量的矫味剂和药用蒸馏水，即制得口服液。

为说明本发明的技术方案，给出如下具体实施例，但本发明的技术方案不仅限于此：

实施例1：

【处方】苦参510g    黄芩408g    大黄306g

        白芷306g    当归204g    丹参612g

        连翘408g

【制法】以上七味，黄芩加10倍量水煎煮二次，每次1小时，滤过，药液合并，加盐酸使pH值达1～2，在80℃保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加水等量搅拌，用40％氢氧化钠溶液溶解，调节pH值至7，加1.5倍量乙醇，再用盐酸调节pH值至1～2，在80℃保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物用少量乙醇洗涤，60℃以下干燥，粉碎成细粉；连翘加6倍量水，浸泡24小时后用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，挥发油用β-环糊精包合(油与β-环糊精比例为1∶6)，低温(40℃)干燥，粉碎，备用，水煎液留用，药渣再用6倍量水煎煮一次，合并水煎液，滤过，浓缩至相对密度1.10～1.20(55～60℃)，经60％醇沉，冷藏24小时后抽滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，真空干燥(60～80℃，0.08Mpa)至干浸膏，粉碎成细粉；苦参用8倍量50％乙醇提取二次，每次1.5小时，提取液合并，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，真空干燥(60～80℃，0.08Mpa)至干浸膏，粉碎成细粉；大黄、白芷、当归、丹参四味药以6倍量70％乙醇提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，真空干燥(60～80℃，0.08Mpa)至干浸膏，粉碎成细粉，与上述四种细粉混匀，加入适量的糊精，混匀，85％乙醇制粒，干燥，整粒，分装，制成1000g颗粒剂，即为苦黄消痤颗粒。

实施例2：

按照实施例1中的处方量和操作，得到连翘、苦参和大黄、白芷、当归、丹参四味药的三种清膏，加入黄芩提取物和连翘挥发油包合物，加入适量的矫味剂，加蒸馏水至总体积1000mL，摇匀，分装，即制得口服液。

药理研究表明在所试剂量范围内，本发明的药物组合物具有以下药理作用：

1、对痤疮模型的作用：苦黄消痤颗粒(不含辅料)2.5g/kg(为人临床用量的10倍)、5.0g/kg(为人临床用量的20倍)能够抑制雄激素所致雌性金黄地鼠胁腹器重量增加(P＜0.05)和腺体表面积的增加(P＜0.01)。表明苦黄消痤颗粒具有一定的抗雄激素及抗皮脂腺增生的作用，其效果与异维A酸相当，但毒副作用更小。

2、抗菌作用：体外抗菌实验表明苦黄消痤颗粒对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌、乙型链球菌、痤疮丙酸杆菌等致病菌具有不同程度的抑制作用；体内抗菌试验表明苦黄消痤颗粒2.5g/kg、5.0g/kg对金黄色葡萄球菌感染小鼠有一定的保护作用(P＜0.05、P＜0.01)。

3、抗炎作用：苦黄消痤颗粒2.5g/kg、5.0g/kg能够抑制巴豆油及角叉菜胶所致的急性渗出性炎症(P＜0.01)。

4、活血化瘀作用：苦黄消痤颗粒2.5g/kg、5.0g/kg可改善小鼠耳廓的微循环。

5、通便排毒作用：苦黄消痤颗粒2.5g/kg、5.0g/kg可增加复方地芬诺酯片所致便秘小鼠的排便次数(P＜0.01)。

急性毒性试验表明，苦黄消痤颗粒(不含辅料)对小鼠一次灌胃的最大剂量为60g/kg，相当于人临床用药量的230.2倍，对大鼠一日两次灌胃的累积给药量为30.0g/kg，相当于人临床用药量的115.1倍。结果除发现动物在给药后出现软便及稀便外，未见死亡，未见其它与给药有关的异常临床表现。

长期毒性试验表明大鼠灌胃给予苦黄消痤颗粒(不含辅料)3.75、7.50、15.00g/kg/d，分别相当于人临床用药量的14.4、28.8、57.7倍，连续给药3个月。结果除发现本品有一定致泻作用及使动物体重降低的作用外，未发现血液学、血清生化学、脏器系数及病理组织学出现与给药有关的病变，经两周恢复期观察，亦未见明显的毒性反应。结论：在本试验条件下，苦黄消痤颗粒无明显毒副作用。

Claims (8)

1、一种治疗痤疮的药物组合物，其特征是在于它是由活性成分或活性成分和药学上常用辅料组成，其中的活性成分包括下列原料的提取物：

苦参3-18重量份  黄芩3-15重量份  大黄3-30重量份  当归3-12重量份  丹参9-30重量份  白芷3-12重量份

其中苦参、大黄、当归、丹参、白芷为采用50％-90％乙醇的醇提法提取物，黄芩为水提法提取物。

2、按照权利要求1所述的药物组合物，其中的活性成分包括下列原料的提取物：

苦参3-18重量份  黄芩3-15重量份  大黄3-30重量份  当归3-12重量份  丹参9-30重量份  白芷3-12重量份  连翘6-15重量份

其中苦参、大黄、当归、丹参、白芷为采用50％-90％乙醇的醇提法提取物，黄芩为水提法提取物，连翘为双提法提取物。

3、按照权利要求1所述的药物组合物，其中的活性成分包括下列原料的提取物：

苦参12-18重量份  黄芩9-15重量份  大黄6-12重量份  当归3-9重量份  丹参15-20重量份  白芷6-12重量份  连翘9-15重量份

其中苦参、大黄、当归、丹参、白芷为采用50％-90％乙醇的醇提法提取物，黄芩为水提法提取物，连翘为双提法提取物。

4、按照权利要求1所述的药物组合物，其中的活性成分包括下列原料的提取物：

苦参15重量份  黄芩12重量份  大黄9重量份  当归6重量份  丹参18重量份  白芷9重量份  连翘12重量份

其中苦参、大黄、当归、丹参、白芷为采用50％-90％乙醇的醇提法提取物，黄芩为水提法提取物，连翘为双提法提取物。

5、按照权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其中的药物组合物为口服剂型。

6、按照权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其中的药物组合物为颗粒剂或口服液。

7、一种制备按照权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的方法，其特征是活性成分的制备包含如下方法和步骤：

a、黄芩加水6-10倍量，煎煮2-3次，每次1-2小时，滤过，药液合并，加盐酸调PH＜4，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加水等量搅拌，用氢氧化钠溶液溶解，调节PH6-8，加1-3倍乙醇，加盐酸调PH＜4，70-90℃保温0.5-1.5小时，静置24小时，滤过，沉淀物加少量乙醇洗涤，60℃以下干燥，粉碎成细粉，备用；

b、连翘加水，浸泡24小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，油与β-环糊精比例为1∶4-1∶8，包合物低温干燥，粉碎，备用，水煎液留用，药渣再用水煎煮一次，合并水煎液，滤过，浓缩至相对密度在55～60℃时为1.10～1.20，经60％醇沉，冷藏24小时后抽滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度在50℃为1.30～1.35的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉；

c、苦参用50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小时，提取液合并，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度在50℃为1.30～1.35的清膏，真空干燥至于浸膏，粉碎成细粉；

d、大黄、丹参、白芷和当归四味药以6-12倍量50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度在50℃为1.30～1.35的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉；

e、将上述五种细粉混匀，加入适量的药学上常用辅料，包括赋形剂，黏合剂，采用常规制剂方法，制成药物组合物的制剂。

8、一种制备按照权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的方法，其特征是活性成分的制备包含如下方法和步骤：

a、黄芩加水10倍量，煎煮2次，每次1小时，滤过，药液合并，加盐酸调PH1-2，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加水等量搅拌，用40％氢氧化钠溶液溶解，调节PH7左右，加乙醇1.5倍，加盐酸调PH1-2，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加少量乙醇洗涤，60℃以下干燥，粉碎成细粉，备用；

b、连翘加水6倍量，浸泡24小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，油与β-环糊精比例为1∶6，包合物低温干燥，粉碎，备用，水煎液留用，药渣再用水煎煮一次，合并水煎液，滤过，浓缩至相对密度在55～60℃为1.10～1.20，经60％醇沉，冷藏24小时后抽滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度在50℃为1.30～1.35的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉；

c、苦参用8倍量50％乙醇提取二次，每次1.5小时，提取液合并，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度在50℃为1.30～1.35的清膏，真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉；

d、大黄、丹参、白芷和当归四味药以6倍量70％乙醇提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度在50℃为1.30～1.35的清膏，在60～80℃，0.08Mpa下真空干燥至干浸膏，粉碎成细粉；

e、将上述五种细粉混匀，加入适量的药学上常用辅料，包括赋形剂，黏合剂，采用常规制剂方法，制成药物组合物的制剂。