CN1309133A - 新决明内酯和其衍生物及其在降脂减肥中的应用 - Google Patents

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Abstract

从决明子中提取的通式[A]的新决明内酯以及衍生物,其中,R3为H或C2－C4的酰基,R1、R2相同或不同,分别为H、糖基、C2－C4的酰基。所述的化合物具有降低血清中的总胆固醇、升高总胆汁酸含量,表明这些化合物具有降脂减肥的作用。

Description

新决明内酯和其衍生物及其在降脂减肥中的应用
本发明涉及由决明子提取的一类新的化合物，及其这类化合物在降脂、减肥中的应用。
决明子为豆科植物决明(Cassia obtusifolia L.)的干燥成熟种子。有祛风散热，清肝明目，润肠通便之功效。临床有降低血清胆甾醇的作用。决明子中含有多种蒽醌类成分和萘并吡喃酮类成分，据报道其中的某些蒽醌苷和萘并吡喃酮苷具有对抗四氯化碳和半乳糖胺对原代培养小鼠肝细胞毒害的作用(张启伟等，中草药，1996,27(2):79；Wong,SM,et al.,Planta Med.1989,55(3):276以及28(1):211)。
在众多的专利申请文件中，提及了决明子和其他中药一起制备的降脂药、减肥药，由于是复方，难以了解其中起到了关键作用的有效成分。
高桥周七等在Yakugaku Zasshi 93(3)261-267(1973)中报道了对Cassia tora L.种子中各种成分的研究结果，并公开了通式A的化合物：
Figure A0010089500031
Ⅰ:R1,R2=H    V:R3=H,R4=COCH3
Ⅱ:R1,R2=COCH3
Ⅲ:R1,R2=CH3
Ⅳ:R1=H,R2=COCH3
Ⅵ:R1=CH3,R2=H
其中，化合物Ⅰ为一种黄色颜料，被命名为决明内酯(toralactone)，但在该文献中没有有关这类化合物药用作用的报道。
本发明的目的在于提供一种新型的具有降脂、减肥功效的决明子内酯化合物。
本发明所涉及的化合物为如下通式[A]的新决明内酯以及衍生物，该类化合物是从决明子中提取得到的，或者是通过对提取得到的化合物进行结构改造所获得的：
Figure A0010089500041
其中，R3为H或C2-C4的酰基，R1、R2相同或不同，分别为H、糖基、C2-C4的酰基。
本发明进一步提供上述化合物在降血脂和减肥中的应用，以及含有这类化合物的药物组合物，其中，化合物(2)是优选的。
以下对本发明进行详细描述。
经过对决明子中药提取浸膏对降血脂方面应用的长期研究，本发明人通过下述步骤对决明子浸膏进行提取：
1、取决明子(产自中国安徽省)，粉碎后用亲水性溶剂，如水、甲醇、乙醇或丙酮等，加热回流提取，然后，减压回收溶剂，得浸膏(A)；弃去药渣；
2、将浸膏(A)用多孔性树脂吸附，用水洗涤后，再用亲水性溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮等洗脱，收集洗脱液，减压回收溶剂，得浸膏(B)；
3、将浸膏(B)用选自硅胶H、硅胶G或者氢氧化铝进行柱层析，用氯仿、乙酸乙酯、乙醇或甲醇作为洗脱剂，分段收集，经TLC检测后合并相同组分后，回收溶剂；再用甲醇重结晶，分别得到化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)以及化合物(5)，它们为：化合物    R1       R2     R3(1)       H         H       H(2)       葡糖基    H       H(3)       H         葡糖基  H(4)       半乳糖基  H       H(5)       CH3      H       H其中，化合物(5)为已知的决明内酯(toralactone)，即前述的化合物Ⅰ，化合物(1)～(4)为新化合物，分别被命名为：
(1)新决明内酯，或者，去甲决明内酯；
(2)新决明内酯-6-O-β-D-葡萄糖甙
(3)新决明内酯-8-O-β-D-葡萄糖甙
(4)新决明内酯-6-O-β-D-半乳糖甙
进一步的合成研究表明，R1、R2、R3可被进一步被所酰化，得到如下，即R1～R3分别为C1-C4的酰基，如化合物(6)：
化合物    R1      R2      R3
(6)       COCH3   COCH3   COCH3
仪器分析结果，证明了所提取的化合物(1)～(5)具有上述的结构。
将所得到的组分用于动物试验，表明化合物(1)～(4)对高血脂豚鼠血清胆固醇具有调节作用，对阻止发胖有益，具有降脂、减肥的作用。
以下实施例和试验例用于说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
化合物(1)～(5)的提取及结构鉴定
提取化合物(1)～(5)包括如下步骤：
1、取决明子(Cassia obtusifolis和Cassia tora的种子，产自中国安徽省)1千克，粉碎成粗粉，用10升乙醇加热回流提取，减压回收溶剂，得浸膏(A)210克。弃去药渣；
2、取浸膏(A)210克，用1000克多孔树脂D101、D201、D061(天津农药厂生产)等量混合的多孔树脂吸附，先用10升水洗涤，再用5升乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收溶剂，得浸膏(B)10克；
3、取浸膏(B)10克，用1000克硅胶H(生产厂家，牌号，规格)进行柱层析，用氯仿作为洗脱剂，分段收集，TLC检测，合并相同组分后，回收溶剂；再用甲醇重结晶，分别得到化合物(1)(0.02g)、化合物(2)(2.42g)、化合物(3)(1.05g)、化合物(4)(0.5g)以及化合物(5)(0.32g)。
化合物(1)为黄色针状结晶，熔点187～189℃(甲醇)，高分辨质谱得分子量258.052849，分子式为C14H10O5,EI-MS(m/e)为258、229、162、115、69,13C-NMR及1H-NMR数据见表1和表2，确认化合物(1)为新决明内酯(即去甲决明内酯)。
化合物(2)为黄色针状结晶，熔点252～254℃(甲醇)，FAB-MS(m/e)421(M+1)、259(甙元+1)、235,13C-NMR及1H-NMR数据见表1和表2，化合物(2)稀酸水解后生成化合物(1)和葡萄糖。碳谱显示糖与6位羟基相连。确认化合物(2)为新决明内酯-6-O-β-D-葡萄糖甙。
化合物(3)为黄色针状结晶，熔点263～265℃(甲醇)，FAB-MS(m/e)421(M+1)、259(甙元+1)、235,13C-NMR及1H-NMR数据见表1和表2，化合物(3)水解后生成化合物(1)和葡萄糖。碳谱显示糖与8位羟基相连。确认化合物(3)为新决明内酯-8-O-β-D-葡萄糖甙。
化合物(4)为黄色针状结晶，熔点258～260℃(甲醇)，FAB-MS(m/e)421、259(甙元+1)、235,13C-NMR及1H-NMR数据见表1和表2，化合物(4)酸水解后生成化合物(1)和半乳糖。碳谱显示糖与6位羟基相连。确认化合物(4)为新决明内酯-6-O-β-D-半乳糖甙。
化合物(5)为黄色针状结晶，熔点234～236℃(甲醇)。TCL Rf与决明内酯一致。
表113C-NMR分析
化合物(1)    化合物(2)    化合物(3)    化合物(4)1     182.8      183.6        183.4        183.53     168.2      168.5        168.5        168.44     139.6      140.4        140.2        140.34a    159.4      159.4        159.5        159.45     104.3      102.3        104.3        102.46     164.0      168.4        164.0        167.27     102.7      101.7        101.6        101.68     101.7      101.7        105.8        101.68a    158.0      158.2        157.0        158.39     152.2      151.8        151.0        151.19a    159.4      159.4        159.8        159.310    106.4      106.4        106.3        106.410a   161.5      161.2        161.5        161.311    20.1       20.1         20.1         20.11′              100.1        100.2        99.82′              73.4         74.0         76.23′              77.2         77.3         78.34′              69.5         69.6         73.15′              76.2         76.3         71.06′              60.5         60.5         61.0表21H-NMR分析
  化合物(1)      化合物(2)    化合物(3)     化合物(4)4     6.6(s)         6.6(s)       6.6(s)        6.6(s)5     7.0(d.s=3.5)   7.0(d)       7.1(d)        7.1(d)6     10.2(s)        --           10.2(s)       --7     5.9(d.s=3.5)   6.1(d)       6.0(d)        6.0(d)8     10.4(s)        10.3(s)      --            10.3(s)9     15.0(s)        14.9(s)      14.9(s)       14.9(s)10    6.7(s)         6.7(s)       6.7(s)        6.7(s)11    2.5(s)         2.5(s)       2.5(s)        2.5(s)11                   4.9(d.J=7.6) 5.2(d.J=7.6)  4.7(d.J=7.6)21-61                2.9-3.8(m)   2.9-3.8(m)    2.9-3.8(m)
实施例2
化合物(6)的制备
取化合物(1)10mg溶于吡啶中，加醋酐2ml，放置24小时后，倾入冰水中，过滤，得化合物(1)的乙酰化合物(6)。
化合物(6)为黄色针状结晶，熔点156～158℃，FAB-MS(m/e)385(M++1)、384(M+)、342(M+-COCH3)、299(M+-2×COCH3)、257(M+-3×COCH3)、162、115。可以确认化合物(6)为6,8,10-三乙酰新决明内酯。
试验例1
新决明内酯及其衍生物对高血脂豚鼠血清胆固醇的影响
试验方法参考王福华等，中华外科杂志1991；8(1):17。取体重300～500g健康豚鼠60只，按体重、性别随机均分为6组，每组10只，各组♂♀兼用，第1组每日按豚鼠100g体重喂高胆固醇饲料(基础饲料+0.5％胆固醇)20g；第2、3、4、5组为实验组，分别为高胆固醇饲料+化合物(1)、(2)、(3)、(4)10mg/(kg.d)×30d；第6组只给基础饲料。给药各组于连续给药至30d的未次给药后24小时，以1g/kg乌拉坦ip麻醉，取心血，分离血清。测定血浆中的TC、TG的含量。结果如表3：表3 降脂减肥有效成分对高胆固醇豚鼠血清胆固醇及胆汁酸的影响
组别     鼠数(只)  剂量mg/kg               血清
 TC(mmol/L)  TG(mmol/L)
正常组高胆固醇化合物(1)化合物(2)化合物(3)化合物(4)     101010101010  ------10101010  3.75±1.54.80±1.44.21±1.92.68*±0.23.81±0.93.71±1.1  1.28±0.21.87±0.81.21±0.30.78**±0.21.18±0.21.22±0.2
与正常组比：*P＜0.05,**P＜0.01
从表3可见：每天在基础饲料中加0.5％的高胆固醇致使动植物血清胆固醇升高和总胆汁酸降低，当加服不同剂量的降脂减肥有效成分10mg/(kg.d)×30d，可降低血血浆中TC、TG的含量，其中以化合物(2)作用最为显著，表明其对血脂具有调节作用，可促使脂代谢的平衡，对阻止高血脂肥胖的发生是有益的。
在上述方法中，胆固醇的测定采用酶分析法，利用BGH公司(台湾)酶试剂测试药盒，按说明操作进行，ENCOREII自动生化分析仪测试。

Claims (9)

1、通式[A]的化合物：
Figure A0010089500021
其中，R3为H或C2-C4的酰基，R1、R2相同或不同，分别为H、糖基、C2-C4的酰基。
2、如权利要求1的化合物，其中，R3为H,R1是H,R2是H。
3、如权利要求1的化合物，其中，R3为H,R1是葡糖基，R2是H。
4、如权利要求1的化合物，其中，R3为H,R1是H,R2是葡糖基。
5、如权利要求1的化合物，其中，R3为H,R1是半乳糖基，R2是H。
6、如权利要求1的化合物，其中，R1、R2和R3均为乙酰基。
7、前述权利要求1-6之一的化合物在降脂减肥药物的制备中的应用。
8、含有如权利要求1的化合物的药物组合物。
9、如权利要求8的药物组合物，其中，所述的化合物是新决明内酯-6-O-β-D-葡萄糖甙。
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