CN1287795C - 阿昔莫司分散片剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司分散片剂型。本发明提供一种阿昔莫司分散片剂型，含阿昔莫司主成分和崩解剂及辅助添加剂，崩解剂为制备分散片剂型的常用的崩解剂，辅助添加剂为制备分散片剂型常用的辅助添加剂。本发明的目的是提供一种用于高血脂症患者的阿昔莫司分散片剂型，优点在于遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。

Description

阿昔莫司分散片剂型
所属技术领域
本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司分散片剂型。
背景技术
近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。高脂血症和高蛋白血症是一组临床常见的脂质代谢紊乱性疾病，当血浆脂质的浓度超过正常值高限时称为高脂血症(Hyperlipemia)，血浆中脂蛋白超过正常值高限时称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)。流行病学研究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1％，冠心病发生的风险就会降低2％。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。
随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。
阿昔莫司为烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，减少LDL及VLDL的合成，从而降低血浆中VLDL及LDL的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。本品与烟酸相比，具有以下优点(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)：
1、抗脂解作用强本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸钠的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。
2、半衰期长与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。
3、使用范围广，疗效显著本品可用于治疗IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血症。据有关资料统计，50岁以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可显著改善患者葡萄糖耐量，且与口服降糖药无相互作用，尤其适用于糖尿病患者。另外由于本品不影响血尿酸代谢，临床还可用于高尿酸血症患者。
4、用量小，服用方便患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4～6倍。
5、副作用小临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。
阿昔莫司胶囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，专利号为US 4,002,750(1977)，规格为250mg。鲁南制药股份有限公司于2001年获得阿昔莫司胶囊(规格为250mg)的新药证书，批准文号为国药准字H20010769。
发明目的
本发明提供一种阿昔莫司分散片剂型，对于阿昔莫司的普通制剂，如胶囊剂，其规格为250mg/粒，因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用时常有困难，同时在治疗过程中，尚存在恶心、呕吐、食欲不振等不良反应，本发明的目的在于克服上述缺点。
技术方案
本发明阿昔莫司剂型为分散片剂型，主药成分阿昔莫司的量优化为10mg～1000mg，更优化为100mg～500mg，最优化为250mg。
崩解剂是制备分散片剂型的常用分散片剂型崩解剂，本发明中崩解剂含量优化为1-90％，更优化为5-30％。优化原则：在保证本发明崩解迅速溶出快的前提下，崩解剂的用量少。
发明优点
本阿昔莫司分散片剂型的优点在于能够进一步改善主药溶解度，即遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，且方便患者服用。
经过大量反复的试验研究，确定了阿昔莫司分散片的最终处方工艺，并在动物试验中证实本发明确实具有上述优点，所得的阿昔莫司分散片能维持阿昔莫司在血液中浓度的作用。在试验中，我们选择了多种具有崩解特性的药用辅料进行比较，惊奇地发现，并不是所有的可用于分散片的药用崩解剂都能够应用于本发明。本发明解决的难题之一，也是技术特征是对崩解剂的筛选，最终选出的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸与二乙烯苯共聚树脂、IRP-88、淀粉及其衍生物、非离子型或阳离子型树脂、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、藻酸盐、多糖类羧甲基纤维素钙、枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠泡腾崩解剂、预凝胶淀粉等崩解剂中的一种或多种。
在研究进程中，考查了阿昔莫司分散片的制备工艺，确定其制备工艺是处方量的阿昔莫司和处方量的低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮及可药用的辅助添加剂混合均匀，制粒，干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即可。
附图说明
图1：处方A的溶出曲线；图2：处方B的溶出曲线；图3：处方C的溶出曲线；图4：处方D的溶出曲线；图5：处方E的溶出曲线：图6：处方F的溶出曲线；图7：处方G的溶出曲线；图8：处方H的溶出曲线。
具体实施方式
现通过如下实例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不仅限于下列实例。
实施例：(处方量为1000片用量)
        八种具体处方如下：
处方A：
阿昔莫司                10g
微晶纤维素(填充剂)      960g
羧甲基淀粉钠(崩解剂)    10g
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)  10g
5％PVPK30水溶液(粘合剂)    500g
硬脂酸镁(润滑剂)            10g
制备工艺：主药过100目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的主药和填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即得。所得分散片的分散时限为3.0min。
处方B：
阿昔莫司                    1000g
羧甲基淀粉钠(崩解剂)        25g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)  25g
5％PVPK30水溶液(粘合剂)    500g
硬脂酸镁(润滑剂)            10g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为2.8min。
处方C：
阿昔莫司                    700g
微晶纤维素(填充剂)          200g
羧甲基纤维素钠(崩解剂)      50g
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)  50g
5％PVPK30水溶液(粘合剂)    500g
硬脂酸镁(润滑剂)            10g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为2.5min。
处方D：
阿昔莫司                    100g
微晶纤维素(填充剂)          100g
羧甲基纤维素钠(崩解剂)      20g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)  20g
5％PVPK30水溶液(粘合剂)    250g
硬脂酸镁(润滑剂)            2.0g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为1.9min。
处方E：
阿昔莫司                    500g
微晶纤维素(填充剂)          100g
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)  75g
羧甲基淀粉钠(崩解剂)        75g
3％PVPK30水溶液(粘合剂)    400g
硬脂酸镁(润滑剂)            7.5g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为1.5min。
处方F：
阿昔莫司                    200g
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)  100g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)  100g
3％PVPK30水溶液(粘合剂)    200g
硬脂酸镁(润滑剂)            4g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为1.0min。
处方G：
阿昔莫司                    400g
微晶纤维素(填充剂)          100g
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)  400g
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)  400g
3％PVPK30水溶液(粘合剂)    650g
硬脂酸镁(润滑剂)            12g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为0.8min。
处方H：
阿昔莫司                    250g
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)  875g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)  875g
3％PVPK30水溶液(粘合剂)    1000g
硬脂酸镁(润滑剂)            20g
制备工艺同处方A。所得分散片的分散时限为0.1min。
阿昔莫司分散片的动物试验
本发明的动物体内药代动力学实验方法如下：实验分为两组，每组6只狗；对照组给予口服普通阿昔莫司胶囊(250mg/粒，鲁南制药股份有限公司生产，商品名为益平)，每日三次，每次1粒；实验组给予口服本发明(处方A～H，250mg/片)，每日2～3次，每次1片；分别在给药1、2、3、4、5、6、7天后，取血清测定阿昔莫司的血药浓度，结果表明：对照组和实验组在各个时间点的药时曲线下面积(AUC)无显著差别，提示本发明按照每日2～3次，每次1片口服给药能够达到理想的血药浓度，具有良好的治疗效果。
阿昔莫司分散片分散均匀性及体外累积溶出度测定
1、阿昔莫司分散片分散均匀性检查
阿昔莫司分散片(处方A-H)，其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并全部通过2号筛。
2、阿昔莫司分散片体外累积溶出度测定
阿昔莫司分散片(处方A～H)，其溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第二法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。详见附图说明1～8。
表1：处方A的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   43   52   65   74   83   91
  分散时限   3.0min崩解，并可全部通过2号筛
表2：处方B的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   46   57   68   79   85   93
  分散时限   2.8min崩解，并可全部通过2号筛
表3：处方C的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   51   60   71   81   89   94
  分散时限   2.5min崩解，并可全部通过2号筛
表4：处方D的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   53   64   73   80   90   94
  分散时限   1.9min崩解，并可全部通过2号筛
表5：处方E的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   55   67   78   89   92   95
  分散时限   1.5min崩解，并可全部通过2号筛
表6：处方F的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   70   81   88   92   96   97
  分散时限   1.0min崩解，并可全部通过2号筛
表7：处方G的体外累积溶出度分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   79   89   91   93   96   98
  分散时限   0.8min崩解，并可全部通过2号筛
表8：处方H的体外累积溶出度及分散时限
  时间(min)   5   10   15   20   25   30
  累积溶出度(％)   91   93   97   98   99   99
  分散时限   0.1min崩解，并可全部通过2号筛

Claims (3)

1.一种阿昔莫司分散片剂型，其特征在于其中含有：
(1)阿昔莫司，化学名称为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，分子式为C6H6N2O3，
(2)崩解剂，
(3)辅助添加剂，
其中所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸与二乙烯苯共聚树脂、IRP-88、淀粉、非离子型或阳离子型树脂瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、藻酸盐、多糖类羧甲基纤维素钙、枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠泡腾崩解剂、预凝胶淀粉中的任一种或多种，所述的崩解剂的含量为1～90％。
2.如权利要求1所述的阿昔莫司分散片，其特征在于每片阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量为10mg～1000mg。
3.如权利要求1所述的阿昔莫司分散片，其特征在于每片阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量为100mg～300mg。
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