CN1278744C

CN1278744C - 潜伏性大孔透钙磷石骨水泥及其制备方法

Info

Publication number: CN1278744C
Application number: CN 200510013708
Authority: CN
Inventors: 尹玉姬; 姚康德; 陈亦平; 张福江
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2005-06-08
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2006-10-11
Anticipated expiration: 2025-06-08
Also published as: CN1699239A

Abstract

本发明涉及一种潜伏性大孔透钙磷石骨水泥及其制备方法，属于生物医用骨材料技术。该骨水泥的粉体含有85%～100%复合磷酸钙盐和0～15%潜伏性成孔剂明胶；骨水泥的固化剂为0.1～0.5mol/L的焦磷酸钠的水溶液，其固液重量比为2.5∶1～3.0∶1。其制备方法于包括以下过程：将β-磷酸三钙与磷酸一钙一水合物的按摩尔比为1.1∶1～1.3∶1混合后，再加重量百分含量为0～15%的明胶粉粒混合，制得透钙磷石骨水泥的粉料，粉料中按固液重量比为2.5∶1～3.0∶1加浓度为0.1～0.5mol/L的焦磷酸钠的水溶液，即获得潜伏性大孔透钙磷石骨水泥。本发明的优点：制备的大孔透钙磷石骨水泥，固化时间短，抗压强度达到松质骨水平，其大孔平均尺寸为100～200μm，具有良好的生物相容性、吸收性能以及骨修复性能。

Description

潜伏性大孔透钙磷石骨水泥及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种潜伏性大孔透钙磷石骨水泥及其制备方法，属于生物医用骨材料技术。

背景技术

骨是在体内形成的生物复合材料，由纳米尺度的磷灰石在胶原纤维表面析出而巧妙构筑的三维构造。羟基磷灰石(HA)材料具有与人体骨组织中的无机成分相似的化学组成，并具有良好的生物相容性和骨组织整合性，因而受到医学界的高度关注，并已作为一种优良的骨修复材料在临床上得到大量的应用。但HA材料存在以下一些问题：材料可塑性差，不能临时、任意塑形及自固化；材料与骨的结合稳定性差，特别是在缺损修复早期不能提供足够的机械强度；HA降解速率很慢。因此它在临床应用方面受到一定的局限。在骨组织修复中，近年来发展起来的新型的磷酸钙骨水泥(CPC)材料，被认为是骨缺损重建材料的一个突破。CPC有很多种组成，但均含有固、液两相，固相主要由各种磷酸钙盐组成，液相为水或磷酸盐溶液。CPC可预先调制成膏状体，按缺损的要求准确塑形，固化后也可以做缺损外形的修整，并且可以结合多孔支架的制备技术，制备各种结构与形状的支架材料，克服了HA成型难、塑模难的缺点。同时CPC通过水化反应形成的产物具有与骨组织相近的化学成分，因此可作为一种骨修复材料，由于其不仅与羟基磷灰石(HA)陶瓷一样具有极高的生物相容性，同时又具有自固化、可降解性、操作方便、可塑性强等优点，因而成为一种极具前途的新一代骨修复材料[M.Youji，et al.Biomaterials，1995，16：855-860；D.Simpson，et al.Injury，2004，35：913-918]。多孔支架具有微孔结构，可以为细胞提供赖以生存的三维空间，有利于细胞黏附生长，细胞外基质沉积，营养和氧气进入，代谢产物排出，同时还有利于血管和神经长入，因此，根据骨骼的结构成分及仿生学概念，利用磷酸钙类骨水泥与某些成孔剂的复合体来制备多孔支架材料已成为近年来研究的热点。

微观孔结构对支架材料的性能具有十分重要的影响，对于孔径多大为合适，一直存在争议，一般认为孔径在100μm以上才能使成骨细胞在孔洞内迁移，孔径在200μm以上有较优的成骨效能。根据Liu的理论，孔径尺寸在几百微米称之为“大孔”[D.M.Liu，J MaterMed Res，1997，8：227～232]。大孔径不仅能增加接触面积，增加抗移动能力，而且还能为长入生物植入材料的联接组织提供血液供应。除了孔径尺寸的大小对于成骨细胞在支架上的黏附和生长具有十分重要的影响外，孔隙率的大小对于支架材料的机械性能以及骨组织的修复也有极大的影响。大量研究表明，孔隙率最大的支架所形成的重建骨强度最高，与自然骨抗压强度水平相当，但是当孔隙率较高时，多孔支架材料本身的强度较低。因此，能够加速新骨长入和材料降解的同时又具有一定初期力学强度的大孔CPC支架材料的制备倍受瞩目。

透钙磷石(Brushite)骨水泥是一种正磷酸钙骨水泥，最早由J.Lemaitre等人[Biomaterials，1989：475]报道，它是由β-磷酸三钙(β-TCP)和磷酸一钙一水合物(MCPM)的混合物与固化液混合后所形成的。Lemaitre等人发现，MCPM和β-TCP的混合物与水混合后形成的糊状物，其固化时间很短，反应产物主要是磷酸二钙二水合物(DCPD)。大量的研究也表明，透钙磷石骨水泥具有较快的降解、吸收和重建骨骼功能，因此作为一种磷酸钙骨水泥，其在骨组织修复材料领域中具有十分广阔的应用前景。

明胶是一种胶原的变性衍生物，其生物相容性好，利于细胞黏附、增殖和分化，可被人体分解吸收，分解产物无副作用。同时在等电点为4.5附近时，其大分子中含有大量的羧基和氨基基团，这些基团的存在能够促使明胶分子与Ca²⁺、PO₄ ^3-等离子发生相互作用，从而使明胶分子在骨水泥固化过程中能够吸附于β-TCP和MCPM的表面。因此，为提高磷酸钙骨水泥的仿生程度及性能，可以将明胶作为一种很好的潜伏性成孔剂加以利用，但对于大面积缺损骨的修复，此类材料的吸收速率仍不理想[B.Flautre，et al.Bone，1999，25：35S-40S]。

发明内容

本发明的目的在于提供一种潜伏性大孔透钙磷石骨水泥及其制备方法。该骨水泥固化时间短，生物相容性和修复性能好。制备方法简单。

本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种潜伏性大孔透钙磷石骨水泥，其特征在于，该骨水泥的粉体含有下列组分及其重量百分含量：

β-磷酸三钙与磷酸一钙一水合物：85％～100％；

明胶：0～15％。

骨水泥的固化剂为0.1～0.5mol/L的焦磷酸钠的水溶液，其固液重量比为2.5∶1～3.0∶1。

上述的β-磷酸三钙与磷酸一钙一水合物按摩尔比为1.1∶1～1.3∶1配制。

上述的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥制备方法，其特征在于包括以下过程：

将β-磷酸三钙与磷酸一钙一水合物的按摩尔比为1.1∶1～1.3∶1混合，混合物与重量百分含量为0～15％的干燥明胶粉粒混合，即获得制备透钙磷石骨水泥的粉料。然后以浓度为0.1～0.5mol/L的焦磷酸钠的水溶液作为固化液，按固液重量比为2.5∶1～3.0∶1的比例与骨水泥粉料混合均匀，即获得含有成孔剂为明胶的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥。

本发明所述的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥具有十分显著的优点：以适量明胶作为潜伏性成孔剂制备的大孔透钙磷石骨水泥，能够在20分钟内固化，抗压强度达到松质骨水平(5～15MPa)，其大孔平均尺寸为100～200μm，有利于骨细胞及血管的长入，同时动物实验结果表明该骨水泥具有良好的生物相容性、吸收性能以及骨修复性能，有望作为高性能的新型骨修复材料用于临床。

附图说明

图1为不含明胶的透钙磷石骨水泥硬化体试样的孔径分布曲线图。

图2为含明胶量为2％的透钙磷石骨水泥硬化体试样的孔径分布曲线图。

图3为含明胶量为5％的透钙磷石骨水泥硬化体试样的孔径分布曲线图。

图4为含明胶量为15％的透钙磷石骨水泥硬化体试样的孔径分布曲线图。

图5为β-磷酸三钙、磷酸二钙二水合物以及不同明胶量透钙磷石骨水泥的X-射线衍射图。中图(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)分别代表的是磷酸二钙二水合物、0％明胶量骨水泥、2％明胶量骨水泥、5％明胶量骨水泥、15％明胶量骨水泥及β-磷酸三钙的X-射线衍射图。

具体实施方式

下面将结合实例进一步阐述本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

将β-磷酸三钙和磷酸一钙一水合物盐的粉末按摩尔比为1.22∶1的比例混合成为复合磷酸钙盐粉末，然后向此复合粉末中加入重量百分含量为1％的干燥明胶粉粒混合均匀，作为透钙磷石骨水泥粉料。然后将上述的骨水泥粉料与0.2mol/L的焦磷酸钠水溶液按重量比(P/L)为2.7∶1的比例混合，将其调成糊状，制成Φ9mm×12mm试样，放入37℃和100％湿度环境中固化，测得平均固化时间为7min，压缩强度平均达到13.8MPa。

实施例2

除在制备透钙磷石骨水泥粉料时采取向复合磷酸钙盐粉末中加入重量百分含量为8％的干燥明胶粉粒外，其余的制备方法和过程均参照实施例1。本例所得到的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥，其平均固化时间为16min，压缩强度平均为5.6MPa，达到松质骨水平。

实施例3

将实施例1中的复合磷酸钙盐粉末直接与焦磷酸钠固化液混合固化，不加潜伏性成孔剂明胶，除此之外，磷酸钙骨水泥的制备方法和过程均参照实施例1。本例所得骨水泥试样，其平均固化时间为7min，压缩强度平均为15.1MPa。

对上述实施例所制备的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥进行了体内模拟试验如下：

将上述调制均匀的透钙磷石骨水泥糊状物注入一个2ml的塑料模具中，制成Φ9mm×12mm的试样。然后将试样置于37℃和100％湿度的环境中，待固化后测定固化时间，然后再将固化体置于37℃的磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.4)中浸泡1周，此时明胶溶出，形成大开孔结构。扫描电子显微镜观察和压汞仪测试结果证实，明胶量大于5％的透钙磷石骨水泥试样中存在着孔径在100μm以上的大孔，孔径平均尺寸在100～200μm之间。随着明胶量的增多，孔隙率和大孔量呈显著上升趋势(图1)，但骨水泥的压缩强度明显降低。

以X射线衍射分析跟踪潜伏性成孔剂明胶的存在对骨水泥硬化体微结构的影响。图2的衍射谱图揭示它由磷酸二钙二水合物(DCPD)和少量β-磷酸三钙组成，明胶的存在对微结构无明显影响。

对上述实施例所制备的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥进行了生物学评价实验：

1.皮下埋植实验：

将潜伏性大孔透钙磷石骨水泥材料制成Φ4mm×8mm的试样，将其埋植在兔皮下24周，并观察其组织反应，结果显示材料与周围组织相容；同样选用将潜伏性大孔透钙磷石骨水泥材料制成Φ10mm×16mm的试样并将其植入于羊的背肌24周并观察其生物相容性和吸收性能，结果发现试样生物相容性好，无明显炎症反应，透钙磷石骨水泥呈现显著吸收且吸收程度随植入时间的延长而增加。

2羊股骨骨端缺损修复实验：

在羊的左右股骨下端分别钻两个并排的Φ4mm×12mm圆柱形缺损，将潜伏性大孔透钙磷石骨水泥填入缺损处，观察其生物相容性和骨修复性能，结果显示材料具有良好的骨修复性能及吸收性能，材料逐渐被吸收，易于新生骨爬行替代生长。

Claims

1.一种潜伏性大孔透钙磷石骨水泥，其特征在于，该骨水泥的粉体含有下列组分及其重量百分含量：

β-磷酸三钙与磷酸-钙-水合物：85％～100％；

明胶：0～15％；

2.按权利要求1所述的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥，其特征在于，β-磷酸三钙与磷酸-钙-水合物按摩尔比为1.1∶1～1.3∶1配制。

3.一种潜伏性大孔透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于包括以下过程：将β-磷酸三钙与磷酸-钙-水合物的按摩尔比为1.1∶1～1.3∶1混合，混合物与重量百分含量为0～15％的干燥明胶粉粒混合，即获得制备透钙磷石骨水泥的粉料，然后以浓度为0.1～0.5mol/L的焦磷酸钠的水溶液作为固化液，按固液重量比为2.5∶1～3.0∶1的比例与骨水泥粉料混合均匀，即获得含有成孔剂为明胶的潜伏性大孔透钙磷石骨水泥。