CN1278681C - 托吡酯和盐酸曲马多的加合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的药用化合物，其为盐酸曲马多和托吡酯以化学计量1∶1的加合物，及其制备和应用。

Description

托吡酯和盐酸曲马多的加合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种新的药用化合物，其为盐酸曲马多和托吡酯以化学计量1∶1的加合物，以及涉及其制备和应用。
背景技术
美国专利4513006公开了一些有效的抗惊厥药物，其中包括化合物2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐，也称为托吡酯。托吡酯用于治疗人癫痫，在单纯性或综合性部分发作和继发性全身性发作的治疗中有效地作为辅助治疗手段或单一疗法(E.Faught et.al.，Epilepsia 36(S4)33，1995；S.K.Sachdeo，et al.，Epilepsia 36(S4)33，1995).
托吡酯目前在市场上用于治疗伴随或没有伴随继发性全身性发作的单纯性或综合性部分发作癫痫。
最近关于托吡酯的临床前试验显示了以前未知的药理性质，表明托吡酯可有效地治疗一些其他的病症。其中之一为神经性疼痛。神经性疼痛仍然是疼痛治疗的“前沿”之一。对有效而可耐受的药物疗法存在显著的未满足的需要，使得神经性疼痛成为产生强烈的研究兴趣的领域。术语″神经性疼痛″适用于任何急性或慢性疼痛综合征，其中疼痛的持续机理被认为是躯体感觉输入存在传输(神经末梢区域)或处理(中枢)异常。美国专利5,760,007公开了托吡酯可用于治疗神经性疼痛。
美国专利3,652,589公开了环烷醇取代的苯酚酯类镇痛药，其在环烷基环上有一个碱性胺基团。在这些化合物中，尤其公开了一般命名为曲马多的化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己-1-醇。曲马多一般以其盐酸盐形式使用。
Arzneim.Forsch.，(Drug Res.)，1978，28(1)，114公开了一系列关于盐酸曲马多药理学、毒理学和临床研究的文章。第六届世界疼痛会议文摘，April 1-6(1990)，公开了盐酸曲马多是一种口服活性的纯阿片样物质激动剂镇痛药。然而，临床试验表明盐酸曲马多缺少很多阿片样物质激动剂典型的副作用。盐酸曲马多的非阿片样物质和阿片样物质活性的‘非典型’组合使其成为一个非常独特的药物。盐酸曲马多目前市场上用作镇痛药。
阿片样物质多年来用作治疗重度疼痛的镇痛药。然而，其具有不期望的副作用，如呼吸抑制，便秘，耐药性和滥用倾向。其结果是，不能够始终重复给药或大剂量给药。
为了降低副作用，阿片样物质与其它药物联合使用，包括非阿片样物质镇痛剂，达到相同程度的镇痛效果而降低了所需阿片样物质的用量。已报道其中一些组合产品由于能够产生协同镇痛作用，可以减少每种组分的用量的优点。
作为一种镇痛药，盐酸曲马多可与阿片样物质和非阿片样物质止痛药组合。这样的组合物显示出治疗疼痛的协同作用，使用更少量的每种组分可以达到相同程度的镇痛效果。
特别地，美国专利5,516,803公开了盐酸曲马多和NSAID，尤其是布洛芬的组合物。美国专利5,468,744公开了盐酸曲马多与羟考酮、可待因或氢可酮任意一种的组合，美国专利5,336,691公开了盐酸曲马多与扑热息痛的组合。
WO-01/13904公开了一种药物组合物，其中包括曲马多物质和一种抗惊厥药物的组合，并公开了该组合物在治疗疼痛和神经系统或精神病学疾病中的药理用途。该组合物生成的一种组合产品具有改良的性质，可以减少每种组分的用量，并且能够产生协同作用。
WO-01/13904进一步公开了在使用Chung模型的神经缩窄性损伤后的动物研究中，增加剂量时盐酸曲马多和托吡酯都具有显著活性，MPE(最大可能作用值)可达到100％。当托吡酯和盐酸曲马多在此动物模型中联合给药时，两种药物的ED50值均出人意料的降低，推断二者具有协同镇痛作用。协同作用程度随该动物模型中比例而变化，该动物模型具有其中盐酸曲马多占优势的组合物显示出最大协同作用的比例。
发现包含托吡酯和盐酸曲马多的结合的组合物相对地不稳定，特别是由于托吡酯不稳定。因此希望能够得到包含托吡酯和盐酸曲马多的稳定的组合制剂。
而且，托吡酯和曲马多的半衰期存在很大不同，曲马多的半衰期相对较短而托吡酯半衰期相对较长。因此曲马多的血浆浓度相对于托吡酯下降到有效性阈值以下的速度更快，这是不期望的，因为需要保持两种活性成分的血浆浓度在一个足够的浓度水平，特别是在相对较长的时间内。因此需要提供一种药物组合物，其释放托吡酯和曲马多在充分长时间内保持足够的浓度水平。本发明提供了一种托吡酯和曲马多的加合物，这使得能够制备药物组合物以能够满足此种需求。
发明概要
本发明涉及一种化合物，其是盐酸曲马多和托吡酯的加合物。这种加合物可由下述化学结构式表示：
1R，2R-盐酸曲马多                                 托吡酯
此加合物特别是1∶1的加合物。
特别地，盐酸曲马多在加合物中是一个对映异构体形式，即(1R，2R)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐或1R，2R-盐酸曲马多。
另一个方面，本发明涉及式(I)盐酸曲马多和托吡酯1∶1加合物的制备方法，包括从适当溶剂中结晶1∶1加合物。
具体地讲，本发明涉及一种制备上述托吡酯和盐酸曲马多1∶1的加合物的方法，其特征在于将托吡酯和盐酸曲马多溶解于已升温的适当溶剂中，然后冷却至低于室温的温度，使加合物析出结晶。
另一个方面，本发明提供对映异构纯的盐酸曲马多的制备方法。(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-l-醇盐酸盐对映体，即1S，2S-盐酸曲马多，当结晶1∶1加合物时其保留在母液中。
(1R，2R)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐对映体，即1R，2R-曲马多能够通过在加合物中分离1R，2R盐酸曲马多和托吡酯而从式(I)中分离出来。
本发明提供了一种药物组合物，其特征在于其包含适当载体和有效量的如上所述的托吡酯和盐酸曲马多1∶1的加合物的化合物。
在进一步的实施方式中，本发明涉及包含有效量的盐酸曲马多和托吡酯的1∶1加合物的药物组合物。本发明同时提供了包括将加合物和适当载体物质混合步骤的所述药物制剂的制备方法。
本发明还提供了一种制备如上所述组合物的方法，其特征在于加合物与载体紧密混合。
此外，本发明涉及治疗患有神经性疼痛的温血动物的方法，所述方法包括给予有效量的本文中所述的盐酸曲马多和托吡酯的1∶1加合物。
本发明还提供了上述托吡酯和盐酸曲马多1∶1的加合物在制备用于治疗患有神经性疼痛的温血动物的药物中的用途。
本发明提供了一种制备1S，2S-盐酸曲马多，或1S，2S-盐酸曲马多对映体富集混合物的方法，其特征在于(a)托吡酯和盐酸曲马多溶解于已升温的适当溶剂中，然后冷却至低于室温的温度下，使加合物析出结晶；
(b)过滤将结晶从母液中分离出来；
(c)将1S，2S-盐酸曲马多从母液中分离。
在上述本发明所述的方法，其中1S，2S-盐酸曲马多是通过制备色谱法或选择性结晶方法分离得到的。
本发明还进一步提供了一种制备1R，2R-盐酸曲马多，或1R，2R-盐酸曲马多对映体富集混合物的方法，其特征在于(a)将如权利要求1或2所述的加合物分解为其组分托吡酯和1R，2R-盐酸曲马多，可通过如下方法制得，将加合物溶解于适当溶剂中，两种组份可通过适当分离方法分离得到；或(b)如权利要求1或2所述的加合物与一种溶剂进行接触，在该溶剂中，托吡酯极不易溶，但是盐酸曲马多易溶。
发明详述
曲马多是化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇。优选地，曲马多是盐的形式，优选其盐酸盐。盐酸曲马多商业上可由Grunenthal获得，或根据美国专利3,652,589描述的方法制备。
托吡酯是化合物2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐，可根据美国专利4,513,006描述的方法制备。
式(I)加合物可通过如下方法以其纯的形式制备：在升高的温度下在适当溶剂中以适当摩尔比溶解托吡酯和盐酸曲马多，溶剂可选择如低级烷醇，特别是C1-3烷醇例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇。在该制备方法的一个实施方案中，两种起始原料在升高的温度下溶解于溶剂中，或者起始原料可以加入已升温的溶剂中，例如，温度高于30℃，或者高于40℃。在一个实施方案中，该温度约为40℃。全部反应物冷却至低于室温的温度，例如温度低于10℃，或者温度为2-8℃，或者低于0℃，例如甚至低至-18℃。可立即或在一定时间内逐步冷却，或分段冷却。加合物结晶，然后产生的结晶可以从母液中分离出来，例如，通过过滤的方法。
此方法中托吡酯∶盐酸曲马多的摩尔比可以变化。例如可以使用的托吡酯∶盐酸曲马多的摩尔比可为1∶1-1∶4。优选的摩尔比为约1∶2，在一个具体的实施方案中所述比例约为1∶2。
或者，可通过在较高温度、高相对湿度的条件下保存托吡酯和盐酸曲马多的干粉混合物充分长时间制备加合物，例如高于50℃或高于60℃的温度下保存数周，例如3、4或5周甚至更长。加合物可通过本领域已知的方法从混合物中分离出来。
得到的加合物是晶体化合物，其可通过其熔点、X射线衍射或光谱法例如IR来确定。
单晶X射线衍射结果显示由交替的一部分托吡酯分子和一部分曲马多分子以1∶1比例组成的晶体加合物的晶格中，Cl-离子分布在这两种分子部分之间。单晶X射线衍射结构分析没有测定出任何氢原子的确切位置，因此衍生自氯化氢的质子的位置也无法确定。由于没有确定的理论只能推测说，曲马多是碱性的，氯化氢质子极可能被曲马多氮原子配合，由此形成曲马多-H+离子部分。
式(I)的加合物被定义为具有引人注目的性质的化合物。它是稳定的化合物，因此组成加合物的两种活性成分均保持稳定，尤其是托吡酯，其特别是在更酸性环境中比较不稳定。此外，式(I)加合物是盐酸曲马多和托吡酯的结合产物，其中在具体情况下该结合物具有协同作用并且恒定持续的释放两种活性成分。式(I)加合物还可用于治疗哺乳动物疼痛，特别是神经性疼痛，和神经系统或精神病学疾病的病症的方法中。
本发明的令一方面还包括(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐的制备方法，这里指1S，2S-盐酸曲马多或1S，2S-盐酸曲马多对映体富集的混合物。所述对映体富集的混合物是1R，2R-盐酸曲马多和1S，2S-盐酸曲马多的混合物，其中后者是主要部分。在一个实施方案中，所述对映体富集的混合物包括至少约80％(w/w，相对于盐酸曲马多总量计算)的1S，2S-盐酸曲马多，或者至少90％，或者至少95％或者甚至至少98％的1S，2S-盐酸曲马多。
相似的，本发明的特征包括(1R，2R)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐的制备方法，这里指1R，2R-盐酸曲马多，或1R，2R-盐酸曲马多的对映体富集的混合物。所述对映体富集的混合物是1S，2S-盐酸曲马多和1R，2R-盐酸曲马多的混合物，其中后者是主要部分。在一个实施方案中，所述对映体富集的混合物含有至少约80％(w/w，相对于盐酸曲马多总量计算)的1R，2R-盐酸曲马多，或者至少90％，或者至少95％或者甚至至少98％的1R，2R-盐酸曲马多。
可从制备式(I)加合物的上述方法的反应产物中分离这些产物。
1S，2S-曲马多盐酸盐异构体或者其对映体富集的混合物，可从上述结晶方法制备式(I)1∶1加合物的母液中得到。过滤出结晶，1S，2S-曲马多盐酸盐可通过制备色谱法或选择性结晶方法得到。如果认为需要，在先前的分离步骤后，可加入再次结晶的步骤，即母液可再次升温，任选地再加入托吡酯，然后母液如上所述再次冷却，以结晶出式(I)加合物的第二批。
1R，2R-盐酸曲马多异构体或其对映体富集的混合物，可通过将加合物中的1R，2R-曲马多与托吡酯分离而从式(I)加合物中得到。
在后一个例子中，加合物分解为其组分托吡酯和1R，2R-盐酸曲马多。可通过如下方法制得，将加合物溶解于适当溶剂中，例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等。两种组份可通过制备色谱法或重结晶分离得到。或者，式(I)加合物可与一种溶剂接触，在该溶剂中，托吡酯极不易溶解，但是盐酸曲马多是易溶解的，如极性溶剂，例如水。
这可以这样进行，例如，在水中搅拌式(I)加合物的混合物，其已被制成小颗粒，任选的，可同时轻微加热。托吡酯可分离出来，例如通过过滤。滤液中含有所需的1R，2R-盐酸曲马多。
或者，式(I)加合物可进行适当的提取方法。在这种方法中，提取物包含期望的1R，2R-盐酸曲马多。
含有1R，2R-盐酸曲马多的溶液可进行结晶，例如蒸发足量的水，接着冷却产物得到结晶。
这种方法可以制备对映体纯1R，2R-盐酸曲马多。
1S，2S-曲马多或1R，2R-曲马多可作为药物制剂中的活性成分，应用于和(1R，2R；1S，2S)-曲马多同样的适应症。优选地，1S，2S-曲马多或1R，2R-曲马多是其酸加成盐形式使用，更优选地，是其氢卤酸盐形式，尤其是盐酸盐形式。这些制剂可通过下述相同方法或类似方法制得。
式(I)加合物可用作药物制剂中的活性成分。为制备此类制剂将有效量的所述加合物与一种或多种适当的载体以常规药物混炼技术混合。优选制成可口服的固体制剂，例如粉末，胶囊和片剂。可口服的固体制剂中，载体可选用例如淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于方便给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式，这种情况下显然应使用固体药物载体。如果需要，片剂可根据标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。本发明的药物组合物通常为一个剂量单元的形式，如片剂，胶囊，散剂，注射液，一茶匙的量等，其中含有的备活性成分的优选用量根据上述比例确定。
由式(I)加合物制备的剂型中明显含有1∶1 w/w比例的盐酸曲马多∶托吡酯。在一些实施例中，可根据需要制备此比例不是1∶1的制剂。在混合物中另外加入适当量的附加的盐酸曲马多或托吡酯进行所述制备。例如含有过量的曲马多可以是有利的，如WO-01/13904中公开了曲马多∶托吡酯的w/w比为3∶1-5∶1时，能够产生有益效果。
可通过给哺乳动物施用含有本文所定义的式(I)盐酸曲马多/托吡酯加合物的组合物，本发明药物组合物可用于治疗哺乳动物疼痛和某些神经系统和精神病学疾病的病症。治疗哺乳动物疼痛领域技术人员能够知晓哺乳动物所经历的疼痛类型是变化的。
哺乳动物疼痛病症的实例包括，但不仅限于，中枢神经介导的疼痛，外周神经介导的疼痛，结构或软组织损伤相关的疼痛，进行性疾病相关的疼痛和神经性疼痛状态，上述所有疼痛包括急性痛例如由急性损伤、创伤或外科手术造成的；慢性痛例如由神经病症引起的，糖尿病性周围神经病变，带状疱疹后神经痛，三叉神经痛，中风后疼痛综合征，或一簇(cluster)偏头痛引起的头痛；和炎症疼痛例如由骨关节炎，类风湿性关节炎，或作为疾病的后遗症，急性损伤或创伤引起的。本发明组合物还可用于治疗某些神经系统和精神病学疾病包括，但不仅限于，双相性精神障碍，精神病，创伤后应激疾病，社交恐怖症，强迫观念与行为障碍，运动失调例如静坐不能，多动腿综合征，迟发性运动障碍，或中枢震颤；疾病中的神经变性，例如局部缺血(急性的，延迟的，康复的)或由阿耳茨海默(氏)病，帕金森(氏)病或外科手术引起的神经系统细胞变性；尤其是，开胸外科手术；更尤其是，开心或分流术外科手术。
具体实施方式
实施例
实施例1：式(I)加合物的制备
在乙醇中混合2摩尔盐酸曲马多和1摩尔托吡酯，加热至40℃，保持温度足够时间至固体药物全部溶解。随后混合物冷却至约2-8℃的温度，因此开始形成结晶。此温度下全部混合物放置数小时以生成剩余的结晶。冷过滤全部物质，干燥结晶。得到的1∶1加合物熔点为约161℃(起始温度)。
实施例2：组合物实施例
下面举例说明本发明适于温血动物系统或局部给药的剂量单位形式的典型药物组合物。
胶囊
50g式(I)加合物，12g十二烷基硫酸钠，112g淀粉，112g乳糖，1.6g胶体二氧化硅，和2.4g硬脂酸镁一起剧烈搅动。所得混合物随后装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个包含50mg式(I)加合物。
膜包衣片剂
片剂核芯的制备
500g式(I)加合物，2850g乳糖和1000g淀粉的混合物混合完全，之后混合物以25g十二烷基硫酸钠和50g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90TM)在约1000ml水中的溶液湿润。湿粉混合物过筛，干燥，量新过筛。然后加入500g微晶纤维素(Avicel)和15g氢化植物油(SterotexTM)。全部物质混合完全，压制成片，得到10,000个片剂，每片包含50mg式(I)加合物。
包衣
将50g甲基纤维素(Methocel 60HGTM)溶解于225ml变性乙醇中的溶液中加入25g乙基纤维素(Ethocel 22cpsTM)溶解于750ml二氯甲烷得到的溶液。然后加入375ml二氯甲烷和12.5ml甘油。熔化50g聚乙二醇，将其溶解于225ml二氯甲烷中。将后一个溶液加入在前溶液中，然后加入12.5g硬脂酸镁，25g聚乙烯吡咯烷酮和150ml浓颜料混悬液(Opaspray K-1-2109TM)，整体进行均化。在包衣装置中用这样得到的混合物给片剂核芯包衣。

Claims (7)

1.一种化合物，其特征在于其是托吡酯和盐酸曲马多1∶1的加合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其熔点为161℃，起始温度。
3.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，其特征在于将托吡酯和盐酸曲马多溶解于已升温的适当溶剂中，然后冷却至低于室温的温度，使加合物析出结晶。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中适当的溶剂是乙醇，结晶通过过滤从母液中分离出来。
5.一种药物组合物，其特征在于其包含适当载体和有效量的如权利要求1或2所述的化合物。
6.一种制备权利要求5中所述组合物的方法，其特征在于加合物与载体紧密混合。
7.权利要求1或2所述的托吡酯和盐酸曲马多1∶1的加合物在制备用于治疗患有神经性疼痛的温血动物的药物中的用途。
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