MXPA04011573A

MXPA04011573A - Aducto de topiramato y clorhidrato de tramadol y usos del mismo.

Info

Publication number: MXPA04011573A
Application number: MXPA04011573A
Authority: MX
Inventors: Guenter Laufer
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2005-03-07
Also published as: IL165042A0; AU2003242552A1; US20060234949A1; CN1278681C; CN1652767A; US7378519B2; RU2004137681A; WO2003099273A1; PL373430A1; CA2486709A1; EP1509222A1; JP2005530808A; BR0311193A; EP1364649A1; ZA200410335B

Abstract

Esta invencion se relaciona con un compuestos nuevo farmaceuticamente util, el cual es un aducto estequiometrico 1:1 de clorhidrato de tramadol y topiramato, y con la elaboracion y uso del mismo.

Description

ADUCTO DE TOPIRAMATO Y CLORHIDRATO DE TRAMADOL Y USOS DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con un compuesto nuevo farmacéuticamente útil, el cual es un aducto estequiométrico 1 :1 de clorhidrato de tramadol y topiramato, y con la elaboración y uso del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos anticonvulsivos eficaces incluyen al compuesto sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1 -metiletiliden)- -D-fructopiranosa, también conocido como topiramato y han sido descritos en la Patente de E.U.A. No; 4,513,006. El topiramato es útil en el tratamiento de epilepsia humana y es* eficaz como tratamiento adyuvante o como tratamiento único para tratar ataques parciales sencillos y complejos y ataques generalizados secundarios (E. Faught et. al., Epilepsia 36(S4)33, 1995; S.K. Sachdeo, et al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995). El topiramato actualmente se comercializa para el tratamiento de epilepsia de ataques parciales sencillo o complejos con o sin ataques generalizados secundarios. Los estudios preclínicos recientes sobre topiramato han mostrado propiedades farmacológicas previamente no reconocidas que sugieren que el topiramato es eficaz para tratar algunos otros desórdenes. Uno de estos es el dolor neuropático. El dolor neuropático permanece como una de las "fronteras" del manejo del dolor. Existe una necesidad significativa no satisfecha para farmacoterapia eficaz y tolerable, lo que vuelve al dolor neuropático un área de investigación intensa de interés. El término "dolor neuropático" se aplica a cualquier síndrome de dolor agudo o crónico en el cual el mecanismo sustantivo para el dolor se considera que involucra transmisión anormal (periférica) o de procesamiento (central) de la entrada somatosensible. La Patente de E.U.A. No. 5,760,007 describe topiramato como útil para el tratamiento de dolor neuropático. Una clase de ésteres de fenol sustituidos con cicloalcanol analgésicos que tienen un grupo amina básico en el anillo cicloalquilo se ha descrito en el Patente de E.U.A. No. 3,652,589. Entre estos está el compuesto (1 R.2R o 1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol, denominado genéricamente como tramadol, el cual se describe de manera-específica en la presente. El tramadol típicamente se utiliza en forma de sal clorhidrato. Una serie de artículos que pertenecen a la farmacología, toxicología y estudios clínicos de clorhidrato de tramadol se encuentran en Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 23(1 ), 1 14. Los extractos del sexto congreso mundial sobre el dolor, del abril 1-6 (1990), describen que el clorhidrato de tramadol es un analgésico opioide agonista puro activo oralmente. No obstante, la experiencia clínica indica que el clorhidrato de tramadol carece de muchos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opioides. La combinación "atípica" de clorhidrato de tramadol de la actividad no opioide y opiode vuelve al tramadol un medicamento único. El clorhidrato de tramadol actualmente se comercializa como un analgésico. Durante muchos años los opioides se han utilizado como analgésicos para tratar dolor grave. No obstante, producen efectos secundarios indeseables tales como depresión respiratoria, estreñimiento, susceptibilidad a la tolerancia y al abuso y, como resultado, no siempre se pueden administrar repetidamente o en dosis elevadas. Para reducir los problemas de efectos secundarios, los opioides se han combinado con otros medicamentos que incluyen agentes analgésicos no opioides los cuales disminuyen la cantidad de necesidad de opioide para producir un grado equivalente de analgesia. Se ha afirmado que algunos de estos productos de combinación también tienen la ventaja de que requieren menos de cada uno de los ingredientes y al mismo tiempo producen un efecto analgésico sinergístico. Como un analgésico, el clorhidrato de tramadol se ha combinado con medicamentos analgésicos opioides y no opioides. Tales composiciones han mostrado efectos sinergísticos al tratar el dolor mientras se utiliza menos de cada uno de los ingredientes para producir un grado de analgesia equivalente. Específicamente, la Patente de E.U.A. No. 5,516,803 describe la composición de clorhidrato de tramadol y un AINE, particularmente ibuprofeno. La Patente de E.U.A. No. 5,468,744 describe clorhidrato de tramadol más cualquiera de oxicodona, codeína o hidrocodona, y la Patente de E.U.A. No. 5,336,691 describe clorhidrato de tramadol combinado con acetaminofeno. El documento WO-01/13904 se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material de tramadol y un medicamento anticonvulsivo y con el uso farmacológico de la composición para tratar condiciones de dolor y desórdenes neurológicos o psiquiátricos. La composición produce un producto de combinación que tiene propiedades mejoradas, requiere menos de cada uno de los ingredientes y produce un efecto sinergístico. El documento WO-01/13904 describe además que el estudio en animales en donde se utiliza el modelo de Chung de daño posterior a constricción nerviosa, tanto el clorhidrato de tramadol como el topiramato son significativamente activos y alcanzan 100% del PE (Efecto Máximo Posible) conforme la dosis se incrementa. Cuando el topiramato y clorhidrato de tramadol se administran de manera conjunta en este modelo, la DE50 de ambos medicamentos se reduce notablemente, lo que sugiere una sinergia en el efecto analgésico. El grado de sinergia varía a través de las relacionés en este modelo con aquellas relaciones en las cuales el clorhidrato de tramadol predomina, mostrando la mayor sinergia. Las composiciones que incluyen combinaciones de topiramato y clorhidrato de tramadol se han encontrado que son relativamente inestables, en particular debido a la inestabilidad del topiramato. Por lo tanto, un objetivo deseable es proporcionar formulaciones combinadas de topiramato y clorhidrato de tramadol que sean estables. Además, las vidas medias de topiramato y de tramadol son muy diferentes en la medida en que la vida media de tramadol es relativamente corta mientras que la de topiramato es relativamente más grande. Las concentraciones plasmáticas de tramadol por lo tanto se eliminarán más rápidamente por debajo de los umbrales de eficacia en comparación con el topiramato, lo cual es indeseable debido a que existe la necesidad de mantener los niveles de plasma sanguíneos de ambos ingredientes en un nivel suficiente, en particular durante un período de tiempo relativamente prolongado. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas que liberen tanto topiramato como tramadol a un nivel suficiente durante un período de tiempo suficientemente prolongado. La presente invención proporciona un aducto de topiramato y tramadol el cual permite la preparación de composiciones farmacéuticas que satisfacen esta necesidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con un compuesto químico el cual es un aducto de clorhidrato de tramadol y topiramato. Este aducto se puede representar por la siguiente estructura química: ( Clorhidrato de 1 R, 2R-tramadol Topiramato El aducto en particular es un aducto 1 :1. En particular, el clorhidrato de tramadol en el aducto es una: forma enantiomérica, específicamente el clorhidrato de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol o clorhidrato de 1 R.2R-tramadol. En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para elaborar el aducto 1 :1 de clorhidrato de tramadol y topiramato de fórmula (I) que comprende cristalizar el aducto 1 :1 a partir de un solvente adecuado. En otro aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar clorhidrato de tramadol enantioméricamente puro. El enantiómero de clorhidrato de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexan-1 -ol, es decir, el clorhidrato de 1S,2S-tramadol permanece en las aguas madres cuando cristaliza el aducto 1 :1.

El enantiómero de clorhidrato de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol, es decir, 1 R,2R-tramadol se puede aislar de la fórmula (I) al separar el clorhidrato de (1 R,2R)-tramadol del topiramato en el aducto. En una modalidad adicional, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un aducto 1 :1 de clorhidrato de tramadol y topiramato. La invención también proporciona un procedimiento para preparar las preparaciones farmacéuticas que comprenden mezclas el aducto con los materiales portadores apropiados. Además, la invención se relaciona con un método para tratar a un animal homeotérmico que padece de dolor neuropático, el método comprende la administración de una cantidad eficaz del aducto 1 :1 de clorhidrato de tramadol y topiramato que se describe en la presente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El tramadol es el compuesto (1 R.2R o 1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol. Preferiblemente, el tramadol se utiliza como una forma de sal, en particular su sal clorhidrato. El clorhidrato de tramadol está disponible comercialmente de Grunenthal o se puede elaborar por el procedimiento que se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,652,589.

El topiramato es el compuesto sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metilet¡liden)-P-D-fructopiranosa y se puede preparar de acuerdo con procedimientos que se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,513,006. El aducto de fórmula (I) se puede elaborar en su forma pura al disolver topiramato y clorhidrato de tramadol en una proporción molar adecuada en un solvente adecuado, por ejemplo un alcanol inferior, en particular un alcanol de 1 a 3 átomos de carbono tal como metanol, etanol o 1-o 2- propanol, a temperatura elevada. En una modalidad de este método de elaboración, los dos materiales iniciales se disuelven en el solvente a temperatura elevada o se pueden introducir materiales iniciales en el solvente que se llevan a una temperatura elevada, por ejemplo a una temperatura superior a 30°C, o superior a 40°C. En una modalidad, esta temperatura es de aproximadamente 40°C. Se permite que la totalidad se enfríe hasta temperaturas inferiores a la temperatura ambiente, por ejemplo a una temperatura inferior a 10°C, o a una temperatura que está en el intervalo de 2-8"C, o bien por debajo de 0°C, por ejemplo, incluso tan baja como -18°C. El enfriamiento se puede realizar de inmediato o gradualmente, durante cierto período de tiempo, o bien de manera paulatina. El aducto cristaliza y los cristales después se pueden aislar de las aguas madres, por ejemplo por filtración. Las proporciones molares de topiramato: clorhidrato de tramadol utilizadas en este procedimiento pueden variar. Por ejemplo, se pueden utilizar proporciones molares de topiramato: clorhidrato de tramadol en el intervalo de 1 :1 y 1 :4. Se prefieren las proporciones molares que se aproximan a 1 :2, en una modalidad la proporción es de aproximadamente 1 :2. Alternativamente, el aducto se puede preparar, almacenar una mezcla de polvo seco de topiramato y clorhidrato de tramadol bajo humedad relativamente alta y temperaturas elevadas por un período de tiempo suficientemente prolongado, por ejemplo a temperaturas superiores a 50°C o superiores a 60°C durante varias semanas, por ejemplo, 3, 4 ó 5 semanas, o más. El aducto se puede aislar de la mezcla siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. El aducto resultante es un compuesto cristalino que puede ser caracterizado por su punto de fusión, patrón de difracción de rayos X o por métodos espectroscópicos tales como IR. Tales resultados de difracción de rayos X de cristales muestran que el aducto cristalino consiste de porciones moleculares de topiramato y porciones moleculares de tramadol en una proporción 1 :1 alternando en una retícula cristalina con iones CI" distribuidos entre estas dos porciones moleculares. El análisis estructural por difracción de rayos X de un solo cristal no permite la determinación de la posición exacta de cualquiera de los átomos de hidrógeno y en consecuencia no se puede determinar la posición del protón derivado de la entidad de cloruro de hidrógeno. Sin desear unirse a teoría alguna, se considera que la basicidad del tramadol, el protón del clorhidrato muy probablemente esté coordinado con el átomo de nitrógeno del tramadol y de esta manera se forma una porción iónica de tramadol-H+.

El aducto de fórmula (I) es un compuesto definido que tiene propiedades atractivas. Es un compuesto estable y por lo tanto ambos ingredientes activos de los cuales el aducto está constituido se mantienen estables, en particular el topiramato el cual tiende a ser menos estable en particular en ambientes más ácidos. Adicionalmente, el aducto de fórmula (I) es un producto de combinación de clorhidrato de tramadol y topiramato en donde en casos particulares la combinación muestra una sinergia y en donde la combinación proporciona una liberación constante y sostenida de ambos ingredientes activos. Adicionalmente, el aducto de fórmula (I) puede encontrar uso en un método para tratar condiciones de dolor, en particular dolor neuropático y desórdenes neurológicos o psiquiátricos en mamíferos. Una característica adicional de la presente invención comprende el hecho de que permite la preparación de clorhidrato de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol, denominado en la presente como clorhidrato de 1S,2S-tramadol, o mezclas enantioméricamente enriquecidas de clorhidrato de 1 S,2S-tramadol. Tales mezclas enriquecidas enantioméricamente son mezclas de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol y clorhidrato de 1S,2S-tramadol en el cual este último está presente de manera predominante. En una modalidad, las mezclas enantioméricamente enriquecidas contienen por lo menos aproximadamente 80% (p/p, calculado en relación a la cantidad total de clorhidrato de tramadol) de clorhidrato de 1S,2S-tramadol o por lo menos 90%, o por lo menos 95%, o incluso por lo menos 98% de clorhidrato de 1 S,2S-tramadol.

Una característica similar de la presente invención comprende el hecho de que permite la preparación de clorhidrato de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol, denominado en la presente como clorhidrato de 1 R,2R-tramadol, o mezclas enantioméricamente enriquecidas de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol. Tales mezclas enriquecidas enantioméricamente son mezclas de clorhidrato de 1 S,2S-tramadol y clorhidrato de 1 R,2R-tramadol en el cual este último está presente de manera predominante. En una modalidad, las mezclas enantioméricamente enriquecidas contienen por lo menos aproximadamente 80% (p/p, calculado en relación a la cantidad total de clorhidrato de tramadol) de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol o por lo menos 90%, o por lo menos 95%, o incluso por lo menos 98% de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol. Estos productos se pueden aislar de los productos de reacción de los procedimientos descritos en lo anterior para preparar el aducto de fórmula (I). El isómero de clorhidrato de 1 S,2S-tramadol, o mezclas enantioméricamente enriquecidas del mismo se pueden obtener de las aguas madres cuando se prepara el aducto 1 :1 de fórmula (I) siguiendo el procedimiento de cristalización descrito en lo anterior. Los cristales se separan por filtración y el clorhidrato de 1 S,2S-tramadol se aisla por cromatografía preparativa o cristalización selectiva. Si se considera necesario, antes de esta etapa de aislamiento, se puede introducir una segunda etapa de cristalización, es decir, las aguas madres se colocan nuevamente a temperatura elevada, opcionalmente con la adición de topiramato adicional, después de lo cual la totalidad se enfría nuevamente como se describe en lo anterior para permitir que cristalice un segundo lote de aducto de fórmula (I). El isómero de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol o las mezclas enriquecidas enantioméricamente del mismo se pueden obtener del aducto de fórmula (I) al separar el 1 R,2R-tramadol del topiramato en el aducto. En este último caso, el aducto se divide en sus componentes topiramato y clorhidrato de 1 R,2R-tramadol. Esto se puede llevar a cabo al disolver el aducto en un solvente adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, cloroformo y similar. Los dos componentes se pueden separar, por ejemplo, mediante cromatografía preparativa o por un procedimiento de recristalización. De manera alternativa, el aducto de fórmula (I) se puede poner en contacto con un solvente en el cual el topiramato no sea muy soluble, pero el clorhidrato de tramadol si, por ejemplo un solvente polar tal como agua. Esto se puede realizar, por ejemplo, al agitar la mezcla del aducto de fórmula (I), el cual se ha convertido en partículas pequeñas, en agua, opcionalmente mientras se calienta ligeramente. El topiramato se separa por ejemplo por filtración. El filtrado contiene el clorhidrato de 1 R,2R-tramadol deseado. O bien, el aducto de fórmula (I) se puede someter a un procedimiento de extracción apropiado en este caso, el extracto contiene el clorhidrato de 1 R,2R-tramadol que se desea.

Se puede permitir que las soluciones que contienen clorhidrato de 1 R.2R-tramadol cristalicen, por ejemplo, por evaporación con una cantidad suficiente de agua y permitir que el producto cristalice al enfriar. Este procedimiento permite la preparación de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol enantioméricamente puro. Se puede utilizar 1 S,2S-tramadol o 1 R,2R-tramadol como un ingrediente activo en formulaciones farmacéuticas las cuales se pueden aplicar para las mismas indicaciones que (1 R,2R;1S,2S)-tramadol. Preferiblemente, se utiliza 1 S,2S-tramadol o 1 R,2R-tramadol en su forma de sal de adición de ácido, de manera más preferible como una forma de sal de halohidrato, en particular como la forma de sal clorhidrato. Estas formulaciones se puede preparar siguiendo procedimientos iguales o similares a los descritos en lo siguiente. El aducto de fórmula (I) se puede utilizar como un ingrediente activo en formulaciones farmacéuticas. Para preparar tales formulaciones se mezcla una cantidad eficaz del aducto con uno o más portadores adecuados, de acuerdo con las técnicas convencionales de elaboración de compuestos farmacéuticos. Se prefieren formulaciones sólidas para aplicación oral tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas. En el caso de preparaciones sólidas orales, se pueden utilizar portadores o vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido por su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se utilizan evidentemente. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas con una capa entérica, por técnicas estándar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención en general estarán en forma de una unidad de dosificación, por ejemplo una tableta, cápsula, polvo, inyección, una cucharadita de té y similar, en donde la cantidad preferida de cada uno del ingrediente activo que va a estar contenido en la misma se determina por las relaciones mencionadas antes. Las formas de dosificación preparadas a partir del aducto de fórmula (I) evidentemente contendrán clorhidrato de tramadol: topiramató en una proporción 1 :1 , p/p. En muchos casos puede ser deseable preparar formulaciones en las cuales esta proporción es diferente de 1 :1. Estas se pueden preparar al agregar cantidades apropiadas de clorhidrato de tramadol o topiramató, adicional, a la mezcla. Por ejemplo, puede ser ventajoso tener un exceso de tramadol, por ejemplo como se establece en el documento WO-01/13904, por ejemplo proporciones p/p de tramadol: topiramató de 3:1 a 5:1 pueden ser útiles. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar condiciones de dolor y ciertos desórdenes neurológicos y psiquiátricos en mamíferos mediante la administración de una composición que comprende el aducto de clorhidrato de tramadol/topiramato de fórmula (I) como se define en la presente. Aquellos expertos en la técnica para tratar el dolor de los mamíferos saben que los tipos de dolor experimentados por los mamíferos son diversos. Los ejemplos de condiciones de dolor en mamíferos incluyen, pero no se limitan a dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con daño estructural o de tejido suave, dolor relacionado con enfermedad progresiva y estados de dolor neuropáticos, la totalidad de los cuales pueden incluir dolor agudo tal como el provocado por daño agudo, traumatismo o cirugía; dolor crónico tal como el causado por condiciones neuropáticas, neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, síndrome de dolor posterior a apoplejía o grupos de cefaleas con migraña; y dolor por condición inflamatoria tales como la causada por osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela para la enfermedad, daño agudo o traumatismo. La composición de la presente invención también es útil en el tratamiento de ciertos desórdenes neurológicos y psiquiátricos que incluyen, pero que no se limitan a desorden bipolar, psicosis, desorden de estrés post-traumático, fobia social, desorden obsesivo, compulsivo; desórdenes del movimiento tales como acatisia, síndrome de las piernas inquietas, discinesia tardía o temblor central; neurodegeneración en enfermedades tales como isquemias (aguda, retrasada, o en recuperación) o degeneración de la célula del sistema nervioso debido a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o cirugía; particularmente cirugía a pecho abierto; y de manera más particular cirugía de corazón abierto o de derivación.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación del aducto de fórmula (I) Se mezclan en etanol dos moles de clorhidrato de tramadol y una mol de topiramato y la totalidad se calienta a 40°C durante un tiempo suficiente para permitir que las sustancias de medicamento sólido se disuelvan. Posteriormente la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente 2-8°C con lo que se forma el inicio de cristales. Se permite que la totalidad repose durante varias horas a dicha temperatura lo que permite la formación del resto de los cristales. La totalidad se filtra mientras está fría y se secan los cristales. El aducto resultante 1 :1 tiene un punto de fusión de aproximadamente 161 °C (temperatura de inicio).

EJEMPLO 2 Ejemplos de composiciones Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas en forma de dosificación unitaria adecuada para administración sistémica o tópica a animales homeotérmicos, de acuerdo con la presente invención.

Cápsulas Se agitan vigorosamente juntas 50 g de aducto de la fórmula (I), 12 g de laurilsulfato de sodio, 112 g de almidón, 1 12 g de lactosa, 1.6 g de dióxido de silicio coloidal y 2.4 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante subsecuentemente se utiliza como relleno en 1000 cápsulas de gelatina dura adecuadas, cada una comprende 50 mg del aducto de fórmula (0- Tabletas recubiertas con película Preparación .del. núcleo .d^eja.tabje a Se mezcla bien una combinación de 500 g del aducto de la fórmula (I), 2850 g de lactosa y 1000 g de almidón, y posteriormente se humidifica con una solución de 25 g de dodecilsulfato de sodio y 50 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90MR) en aproximadamente 1000 mi de agua. La mezcla pulverizada húmeda se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Después se agregan 500 g de celulosa microcristalina (Avicel) y 15 g de aceite vegetal hidrogenado (Sterotex R). La totalidad se mezcla bien y se comprime en tabletas, lo que proporciona 10,000 tabletas, cada una con 50 mg del aducto de fórmula (I).

Recubrimiento A una solución de 50 g de metilcelulosa (Methocel 60 HGMR) en 225 mi de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 25 g de etilcelulosa (Ethocel 22 cpsMR) en 750 mi de diclorometano. Después se agregan 375 mi de diclorometano y 12.5 mi de glicerina. Se funden y disuelven 50 g de polietilenglicol en 225 mi de diclorometano. Esta última solución se agrega a la primera y después se agregan 12.5 g de octadecanoato de magnesio, 25 g de polivinilpirrolidona y 150 mi de una suspensión de color concentrada (Opaspray K-1-2109MR) y la totalidad se homogeneiza. Los núcleos de tabletas se recubren con la mezcla obtenida de esta manera en un aparato de recubrimiento.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto químico, que es el aducto 1 :1 de topiramato y clorhidrato de tramadol. 2- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un punto de fusión de aproximadamente 161 °C (temperatura de inicio). 3. - Un procedimiento para preparar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el topiramato y clorhidrato de tramadol se disuelven en un solvente apropiado el cual se lleva a temperaturas elevadas y después se enfría a una temperatura la cual está por debajo de la temperatura ambiente y se permite que el aducto cristalice. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el solvente apropiado es etanol y los cristales se separan de las aguas madres por filtración. 5. - Una composición farmacéutica que comprende un portador adecuado y una cantidad eficaz de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2. 6. - El procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el aducto se mezcla íntimamente con el portador. 7.- El uso del aducto 1 :1 de tramadol y clorhidrato de topiramato, reclamado en las reivindicaciones 1 ó 2 para preparar un medicamento para tratar a un animal homeotérmico que padece de dolor neuropático. 8.- Un procedimiento para preparar clorhidrato de 1 S,2S-tramadol, o una mezcla enantioméricamente enriquecida de clorhidrato de 1 S,2S-tramadol, caracterizado porque: (a) el topiramato y el clorhidrato de tramadol se disuelven en un solvente apropiado el cual se lleva a temperaturas elevadas y después se enfria a una temperatura la cual está por debajo de la temperatura ambiente y se deja que el aducto cristalice, (b) los cristales se separan de las aguas madres por filtración, (c) se separa el clorhidrato de 1S,2S-tramadol de las aguas madres. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se aisla el clorhidrato de 1 S,2S-tramadol por cromatografía preparativa o cristalización selectiva. 10. Un procedimiento para preparar clorhidrato de 1 R.2R-tramadol, o mezclas enantioméricamente enriquecidas de clorhidrato de 1 R,2R-tramadol, caracterizado porque: (a) el aducto, como el que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2 se divide en sus componentes topiramato y clorhidrato de 1 R,2R-tramadol al disolver el aducto en un solvente adecuado, y los dos componentes se separan mediante un método de separación apropiado; o (b) el aducto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2 se pone en contacto con un solvente en el cual el topiramato no es muy soluble, pero el clorhidrato de tramadol sí.