CN1271288A - 治疗眼部炎症的含有地塞米松棕榈酸酯的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用治疗眼部炎症的含有有效量的地塞米松亲脂性酯的水包油型乳剂。

Description

治疗眼部炎症的含有地塞米松棕榈酸酯的药用组合物
本发明提供了一种治疗眼部炎症的新剂型及其用途。
近年来，水包油型乳剂在作为运送疏水性药物的载体如在EP315079中所述的脂肪乳剂的重要性逐渐被认识。
US 4,340,594描述了一种含有抗炎活性的类固醇尤其是地塞米松棕榈酸酯的胃肠外给药的脂肪乳剂。其中所述的脂肪乳剂是用于治疗风湿病、免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、佩志特病或者与肾移植相关的疾病。
由于地塞米松棕榈酸酯在体内会被酯酶水解成它的生物代谢产物地塞米松，所以它是作为一种药物前体起作用的。但是，由于地塞米松棕榈酸酯的脂质含量，它具有一些优于常规的水溶性地塞米松组合物的益处。
本发明是基于这样一种新发现，即含有地塞米松棕榈酸酯作活性成分的脂肪乳剂可用于治疗眼部炎症。
这样，本发明涉及一种治疗眼部炎症的水包油型乳剂形式的药用组合物，该组合物含有有效量的地塞米松亲脂性酯如地塞米松棕榈酸酯作活性成分。
乳剂是一种液体在另一种不相溶的液体中的分散体。由于大多数乳剂含有水作为一种相体，所以人们习惯上把乳剂分为两种类型：由分散在水中的胶体颗粒组成的水包油型(O/W)和相反的油包水型(W/O)。把连续液体称作分散介质，颗粒形式的液体称作分散相。
为了得到稳定的乳剂，必须存在第三种组份-乳化剂。例如在O/W型乳剂中，每个胶体颗粒都具有油性核和含有乳化剂和表面活性物质的外层。商业上可得到的含有10％大豆油的脂肪乳剂为Intralipid(Pharmacia AB，瑞典)。
含有分散在含水介质中的以油为主的颗粒的水包油型乳剂，能够把各种疏水性药物掺入到它们的油性核或它们的外表面膜中，所以已经被建议用作这类药物的药用载体。本发明涉及这类水包油型乳剂，它含有地塞米松亲脂性酯作药用活性成分(即药物)用于治疗眼部炎症。
除了活性成分外，该乳剂一般含有油性成分和其它成分即乳化剂和/或表面活性剂。另外，含水相(分散介质)一般含有溶于其中的渗透压调节剂用来把渗透压升高到生理水平。
在下文中，乳剂组份的浓度将按％给出，指的是在100体积单位的总组合物中组份的重量(w/v)。
本发明组合物含有有效量的地塞米松亲脂性酯。术语“有效量”应当理解为是足以起到治疗作用的量。显然，组合物中的有效量取决于剂型、治疗方法(即是否是每天一次、每天两次等把组合物给药)、患者的年龄组、炎症的严重程度、以及现在已知的其他因素。本领域技术人员在按照规则和线性实验决定各种情况中药物的有效量将没有困难。
一般，地塞米松亲脂性酯的例子是地塞米松脂肪酸酯，其中脂肪酸一般具有6到大约22个碳原子的链长。这类脂肪酸的具体例为棕榈酸、油酸、亚油酸、硬脂酸等。特别优选的脂肪酸为棕榈酸(即活性剂优选为地塞米松棕榈酸酯)。地塞米松棕榈酸酯一般以0.05％，一般为0.1％，优选为0.15％到0.5％，一般0.4％，优选0.3％的范围包含在组合物中。
油性组份一般是植物油。植物油的例子有油酸、亚油酸、月桂酸、大豆油、橄榄油、向日葵油等。植物油一般以约5％到30％(w/v)的浓度范围包含在组合物中。
乳化剂一般是磷脂类。磷脂类的例子有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂类。磷脂类一般以约0.5％-10％(w/v)的浓度范围，优选1-5％的浓度范围包含在组合物中。
一般表面活性剂的例子为具有平均分子量为1,000到10,000的聚亚烷基二醇类、具有平均分子量为1,000到10,000的聚氧亚烷基共聚物类和聚氧亚烷基脂肪酸酯类。
渗调压调节剂的例子是蔗糖或甘油。
除了上述组份外，本发明的组合物还可以含有防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丁酯，或者抗氧化剂如α-生育酚和抗坏血酸。
本发明的药物组合物一般可以适当的剂型提供如滴眼剂，所含活性成分的浓度应达到给定的滴量，如每次给药1-2滴。
本发明也提供了一种治疗眼部炎症的方法，它包括把水包油型乳剂局部用于眼睛，其中的乳剂中含有地塞米松的亲脂性酯作活性成分。
本发明还提供了地塞米松亲脂性酯和水包油型乳剂在制备治疗眼部炎症的局部眼用组合物方面的用途。
参考一些但不是限定性的实施例，下文将详细说明本发明。附图的简要说明
图1-3是显示了在各种疗法中临床试验的总分数(图1)、眼房水中的蛋白含量(图2)和眼房水中的细胞数(图3)的柱形图：对照组(A，B)，用参照组合物的治疗组(C，D)和用本发明组合物的治疗组(E，F)。在每种情况中，用LPS给左眼注射(结果显示为图1-3中的柱A，C和E)并且用生理盐水给右眼注射(结果显示在图1-3中的柱B，D和F)。1.实验步骤动物的饲养
在试验中使用当地饲养员(Levinstein，Yokneam，Israel)所提供的15只重量为2.0-2.5kg的NZW兔。
选择白化体兔用于该实验，这是因为在科学文献所公布的报告中知道这种兔能够广泛适应水土，可作为评价新开发的和临床所用药剂治疗前眼色素层炎最适合的实验模型。
一旦到达，就检查每只动物并希望只使用合适的健康的动物。接受动物后5天使动物适应水土，期间每天观察它们的疾病健康症状。不能检查到异常。
在一种控制入口的实验室动物设备中，在目标温度为17到23℃目标湿度30-70％和12-小时的光/12-小时的黑暗循环的环境条件下饲养兔。每天记录温度和相对湿度。未观察到与目标值有差异。
让兔子单独居住在固定在多层笼中的不锈钢笼里。该笼测得50×45×48cm并且在底板上配有不锈钢的带孔地板。
在耳朵上刺上号码纹以独特辨认动物。
每只笼上都配有前面可看到的笼卡，上面有笼中所含的研究号、动物号、动物性别和种类以及所有涉及治疗的相关详细资料。
不加限制性地给动物喂养商业上的丸状兔食(AMBAR 19701)并让动物自由获得由笼侧水瓶提供的水。2.实验和对照组合物
实验组合物：商业上可得到的含有4mg/ml地塞米松棕榈酸酯的水包油型乳剂(LIMETHASONTM，Green Cross Corporation，日本)。
参照组合物：一种商业上可得到的含有1mg/ml地塞米松磷酸二钠的透明眼用水溶液(STERODEXTM，Fischer制药实验室(1975)Ltd.，以色列)。3.实验的设计条件把动物放到实验组中
用盲法把动物分配到实验组中以防止出现进行临床和实验室实验的部分人员的实验性偏差。一组用实验组合物治疗，另一组用参照组合物治疗，第三组是一组不进行治疗的对照组。给每个实验动物进行不同疗法的编码只有在临床和实验室实验结束后才能打开。实验性眼色素层炎的诱导
向每只实验动物的左眼玻璃体内注射2μg(40μl的50μl LPS/1mlHPCD[羟丙基环糊精])剂量的内毒素脂多糖(LPS-大肠杆菌)，使三组实验组的所有动物都进行EIU。整个步骤过程中，肌肉内注射盐酸氯胺酮30mg/kg和盐酸甲苯塞嗪5mg/kg麻醉动物。EIU的对照
把对侧(右)眼作为LPS-注射眼的对照，并且以相同的方式使用50μl的生理盐水作玻璃体内注射。4.治疗
在诱发实验性眼色素层炎后迅速用各种制剂中的一滴用于两眼(LPS和生理盐水注射的眼)来给实验和参照组合物组的兔接受6次中的首次重复的眼部滴注。接着，在间隔大约3到4小时的时间进行另外两次滴注。第二天和24-小时临床实验期间(见下文)，用相同的方式和相等的时间间隔进行剩余三次滴注。5.观察和检查临床检查
按照下列显示的级别标准，在LPS注射后24和48小时进行兔眼的临床检查并对结膜炎反应、虹膜充血和前房潮红记分：
I.结膜的标准
0＝正常。眼睑和眼球结膜上的血管可以容易地观察到。会出现变白到变微红粉红但缘周(perilimbal)没有充血。
1＝隆起、变红，主要确认为伴有缘周充血的眼睑结膜，初期认为是眼睛的较上和较下部分。
2＝鲜红色的眼睑结膜并伴有缘周充血，至少覆盖了缘周区域的75％圆周。
3＝暗色、结实的红色伴有眼球和眼睑结膜充血，同时缘周有显著充血并且在结膜上有瘀斑出现。
II.虹膜的标准
0＝正常。虹膜为没有任何虹膜血管充血。偶尔在瞳孔边缘的附近直径为大于1-2mm的小区域，可以看到第二条和第四条血管有轻微的充血。
1＝第二条(但不是第四条)血管有很小的充血。一般是均匀的，但在1：00或6：00钟点可能是较大的强度。如果确认那些区域有可见的强烈的血管充血，第四条血管被看作是实际上充血。
2＝第四条血管有很少充血并且小于第二条血管的中度充血或只是虹膜基质肿胀。
3＝第二条和第四条血管有中度充血。此外，虹膜基质有轻度肿胀(在3：00和9：00钟点附近是最明显的)。
4＝第二条和第四条血管有显著充血并且虹膜基质有显著的肿胀。虹膜似乎皱褶并可能伴有前房充血。
III.前房室潮红的标准
0＝正常。完全没有潮红。
1＝几乎观察不到，微弱的潮红。
2＝中度潮红。虹膜和晶状体细看为透明的。
3＝明显潮红。虹膜和晶状体细看为模糊的。
4＝严重潮红。有大量的纤维蛋白固定在凝结的眼房水中。
分别计算在各观察期间测定的各动物的每只眼睛的所有三种临床参数的分数。加上24和48小时检查的分数并作为“累积分数”。眼房水中不同细胞的计数
对眼睛48-小时的临床评估后，把动物麻醉(肌肉内注射盐酸氯胺酮100mg/kg和盐酸甲苯塞嗪15mg/kg)并且用一只合适的皮下注射的针和注射器从各实验动物的两只眼睛中取房水作样本。用血细胞计数器测定不同的细胞数。
把细胞数值表达为在各动物两眼中所检查的不同细胞类型的总数(单核和分裂的白细胞；红细胞；上皮细胞)。房水中蛋白数的测定
收集房水样本后马上用于细胞计数的检查，把所得到的房水用MIKRO 12/24离心机(Hettich Zentrifugen)离心5分钟。然后使用一种标准商用测定试剂盒(BioRad Standard III)对上清液进行蛋白测定。测定所有实验动物两眼房水的蛋白数。保存眼睛用于病理组织学检查
抽吸房水后，杀死所有实验动物摘出它们的眼睛并固定在Davidson溶液中。6.结果和讨论
下列图1-3和表1中显示了该试验的结果；表1对三种治疗类型的每种就临床等级的评估标准、房水蛋白数和细胞数方面总结了所有实验动物的数据。
              表1：在兔左眼(注射LPS)所测定的
                   EIU参数的平均值±SD的总结
实验组   临床检查的“累积分数”     房水中的蛋白浓度(mg/ml)     房水中的细胞数(103×mm3)
  STERODEXTM   6.2(±2.49)*   87.2(±16.40)*     15.6(±13.48)
  LIMETHASONTM   4.0(±0.71)*   68.0(±9.51)*     12.0(±6.28)
  未治疗的对照组   13.6(±3.26)   132.5(±5.89)     20.0(±19.82)
          *用Student t-试验(p＜0.05)处理与
         未治疗对照组相比具有统计学的显著性差异
图1-3以更详细的图的形式显示了表1中所示的相同结果：图1-临床检查的总标准；图2-房水中的蛋白数；图3-房水中的细胞数。表示为A，B，C，D，E和F的各柱显示的是如下的平均值和标准误差值：
A，B-未治疗的对照组；A-注射LPS的左眼和B-注射生理盐水的右眼。
C，D-用参照组合物治疗的动物；C-注射LPS的左眼和D-注射生理盐水的右眼。
E，F-用实验组合物治疗的动物；E-注射LPS的左眼和F-注射生理盐水的右眼。
与未治疗的对照实验组相关的数据清楚地显示在实验参数上左眼(注射LPS)和右眼(注射生理盐水)之间有明显的差异，在EIU模型中对玻璃体内注射LPS反映出公知的急性炎症反应。这样，在玻璃体内注射后24小时内，该组所有动物的左眼具有明显结膜和虹膜充血并且前房室潮红的临床症状，特别是在48小时的检查中一直不变。在这些动物中没有一只玻璃体内注射生理盐水的对照右眼在两次连续的检查中显示出炎症的症状。
在未治疗组中测定房水中的蛋白数和细胞数证实上述临床观察。特别就前房来说，两个对侧眼睛之间有突出的差异，表现在与对照的(右)眼中大约2-4mg/ml的正常浓度相比注射LPS的(左)眼中平均浓度大约是130mg/ml。按照总细胞数的数据判断，至少在实验条件下，该参数似乎不是评价急性眼部炎症程度的蛋白含量的指征并一致的测定。
正如它抑制三种检查的实验标准中所显示的，实验组合物和参照组合物二者都有效地降低了由EIU所引起的急性炎症反应。这样，就用于评价临床症状的“累积数值”而言，相对与未治疗对照组中相应的眼睛来说两种组合物在降低左眼(注射LPS)炎症的相对作用具有统计学差异(p＜.05)。通过两种组合物降低房水中蛋白浓度的水平证实了相似的具有统计学意义(p＜.05)的治疗作用。
就两种组合物的相对治疗作用而言，在检查的实验参数中观察到了由实验组合物产生的明显一致的增强活性。这种相对增加尤其从与两种临床级别的“累积分数”和房水中蛋白质数值相关的参数中显示出来。在术语百分数(％)的差异中，实验组合物在临床严重程度和蛋白数值上分别引起了大约70和50％的下降，这是相对于参照组合物相应的大约55和35％的下降而言。这表明地塞米松棕榈酸酯的理想浓度可以低于实验组合物的浓度如0.2％或3％。
用于注射生理盐水的右眼的治疗没有表现出任何明显的与治疗相关的作用。

Claims (8)

1.治疗眼部炎症的水包油型乳剂形式的药用组合物，它含有有效量的地塞米松亲脂性酯作活性成分。
2.按照权利要求1所述的药用组合物，其中该活性成分是地塞米松脂肪酸酯。
3.按照权利要求2所述的药用组合物，其中地塞米松的酯为地塞米松棕榈酸酯。
4.按照权利要求1到3中的任何一个所述的药用组合物，其中该组合物为眼用滴剂。
5.地塞米松的亲脂性酯和水包油型乳剂在制备治疗眼部炎症的局部眼用组合物方面的用途。
6.按照权利要求5所述的用途，其中地塞米松酯是地塞米松棕榈酸酯。
7.一种治疗眼部炎症的方法，它包括给眼部局部使用水包油型乳剂，该乳剂含有地塞米松亲脂性酯作活性成分。
8.按照权利要求7的方法，其中地塞米松酯为地塞米松棕榈酸酯。
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