CN1271268A - 增效的含氟牙用组合物 - Google Patents

Abstract

一种多组分抗龋牙用组合物及其使用方法,该组合物具有含有一种氟离子源的第一牙用组分和含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用组分,其中这两种组分在使用前是物理上分离的并在应用到牙齿上之前才立即混合,该牙用组合物显示出增强的牙釉质再矿化作用。

Description

增效的含氟牙用组合物

                    发明背景

1.发明领域

本发明涉及一种多组分抗龋牙用组合物及其使用方法，该组合物具有一个含有一种氟离子源的第一组分和一个含有酪蛋白糖多肽的第二组分，更具体地说，涉及一种与仅含有氟化物的牙用组合物相比能显示出增强的抗龋和再矿化功效的组合物。

2.在先技术

已知龋齿是因某些特定细菌如变异链球菌产生的酸引起的。这种反复的酸侵蚀循环导致牙釉质羟基磷灰石结构显微脱矿质或脱钙并使得形成初期龋疾患。不过，唾液能向牙釉质提供连续的钙和磷酸盐源，使牙釉质的羟基磷灰石结构再矿化，从而抑制和扭转龋齿脱矿质过程。

酪蛋白糖多肽(以下称之为“CGMP”)是乳来源的天然成分，现有技术已证实它是有效的抗菌剂，当它们应用于牙齿和牙齿周围的包埋和支持组织-牙周组织(即牙周韧带、牙龈和牙槽骨)时能对抗导致牙斑和龋齿的微生物。例如，美国专利4,992,420和4,994,441中公开，由κ酪蛋白衍生的酪蛋白磷肽能有效地抑制一种与龋齿和牙斑形成有关的细菌-变异链球菌的生长。然而，人体内试验显示，浓度为5重量％的这种CGMP试剂比在商业上购得的通常含有NaF形式的1100ppm氟离子的牙用组合物的效率低20％以上。

人们很早就知道，含氟化合物是能促进再矿化过程的安全而有效的抗龋剂。然而，美国食品和药品管理局(FDA)批准的用于非处方牙用制剂的氟离子的最大用量通常限于1150ppm。另外，试图在含氟牙用组合物中加入诸如象CGMP这样的天然成分以增强氟化物的抗龋效能的努力也遇到了障碍，因为已发现CGMP与氟离子源诸如氟化钠、一氟磷酸钠、氟化钾等不相容；CGMP与氟离子源混合后失去了功效。

因此在本领域中明确需要制备具有改善的再矿化和综合抗龋功效的牙用组合物，在该组合物中，氟离子浓度符合FDA标准，并含有天然成分如CGMP，但氟化物或CGMP的所需有益性能没有任何损失。

                     发明概述

本发明包括增强含氟牙用组合物的再矿化和综合抗龋功效的组合物和方法，它包含在牙齿上应用一种多组分牙用组合物，该组合物具有一个含有一种氟离子释放化合物的第一牙用组分和一个含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用组分；该第一和第二组分在使用前是分离的，当随着应用到牙齿上而混合到一起时，该牙用组合物提供了出乎意料的、比每种组分单独应用所能达到的作用显著增强的牙釉质再矿化作用，正如下文中将要说明的那样。

                  优选实施方案的说明

使用时，本发明的包含一个含有一种氟离子释放化合物的第一牙用组分和一个含有酪蛋白糖多肽的第二牙用组合物的多组分牙用组合物的各组分可以方便地以近似等重量比例混合，从而当各组分混合并通过例如刷牙而应用到牙齿上时，两种组分中任何特定成分仅以约二分之一的浓度存在。每种组分的制剂均提供了流变特性，以便每种组分以所需的预定量通过从一个双室管或泵式装置中挤出而释放。每种组分的常用牙用载体

在制备本发明的牙用组分时，含有分别的氟离子释放化合物或酪蛋白糖多肽的化合物加在适于口腔使用的牙用载体中加入，所述载体含有水、保湿剂、表面活性剂和抛光剂或磨料。保湿剂通常是各种保湿剂诸如甘油、山梨醇和分子量在200-1000范围内的聚乙二醇等的混合物，不过也可以使用其他各种保湿剂的混合物和单一保湿剂。在每种组分中保湿剂的含量为约15％至40重量％，优选为约20％至30重量％。水含量为约30％至60％，优选为约45重量％。

在本发明中，表面活性剂有助于牙用组合物应用到口腔中时在整个口腔中的彻底分散，还有助于改善牙用组合物的美容可接受性和发泡性能。可用于本发明的每种牙用组分的载体中的表面活性剂包括阴离子、非离子或两性离子化合物；优选阴离子化合物。合适的表面活性剂的实例包括高级烷基硫酸酯的盐，如月桂基硫酸钠，或其他合适的在烷基中具有8到18个碳原子的烷基硫酸酯；月桂基磺基乙酸钠，高级脂肪酸的磺酸盐化一甘油酯的盐，诸如椰油磺酸一甘油酯钠，或其他合适的10-18个碳原子的脂肪酸的磺酸盐化一甘油酯；高级脂肪酸例如12-16个碳原子的酸的酰胺与低级脂族氨基酸形成的盐，诸如N-甲基-N-棕榈酰氨基乙磺酸钠，N-月桂酰-、N-肉豆蔻酰-和N-棕榈酰肌氨酸钠；这种脂肪酸的酯与等渗酸或与甘油一硫酸酯形成的盐，诸如氢化椰油脂肪酸一硫酸化单甘油酯的钠盐；烯属磺酸酯的盐例如烯烃磺酸酯或在分子的碳链中具有12-16个碳原子的烯烃磺酸酯或其混合物的盐；以及诸如具有12-18个碳原子的那些高级脂肪酸的皂例如椰油脂肪酸的皂。盐中的阳离子可以是钠、钾或一、二或三乙醇胺。

表面活性剂在本发明各组分中的总量为混合后的多组分的约0.5％至约3.0重量％，优选为约0.8％至约2.5重量％。

可加入每种组分的牙用载体中的抛光剂或磨料包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或含硅物质或其混合物。不过，通常这些物质会与CGMP相互作用，因此不应当包括在CGMP牙用组分中。一个例外是含硅物质，它们不会与CGMP相互作用，因此可以加入到任何一个牙用组分中。优选的含硅抛光剂是平均颗粒大小不超过约20微米的二氧化硅；包括可从J.M.Huber Chemicals Division，Havre de Grace，Maryland21078以商品名Zeodent 115得到的、或者可从Grace Davidson，Baltimore，Maryland 21203以商品名Sylodent 783得到的一种沉淀无定形水合二氧化硅。

为了使本发明的不同牙用组分之间的流变特性保持匹配，优选在每种组分中含有基本相当数量的抛光剂。因此，如上所述，在本发明的每种组分中优选含有不会与CGMP发生相互作用的含硅抛光剂，它们的浓度为每种组分的约10％至约30重量％，优选为15％至约25重量％。含有氟化物的牙用组分

首先，含有氟离子的牙用组分包含一种水溶性含氟化合物作为释放氟离子的来源。该含氟化合物在组合物中的量应足以在25℃和/或当组合物使用时能释放从约0.025％(或250ppm)到约1重量％(或10,000ppm)浓度的氟离子，优选能释放从约0.04％(或400ppm)到约0.15重量％(或1,500ppm)浓度的氟离子，从而提供所需的抗龋效能。可以使用各种各样的氟离子释放物质作为本发明中水溶性氟化物的来源，包括氟化钠、氟化钾、一氟磷酸钠和六氟硅酸钠，等等。一氟磷酸钠和氟化钠及其混合物是特别优选的。含有CGMP的牙用组分

本发明的含有CGMP的第二牙用组分在使用前与含有氟化物的牙用组分是完全分离的。含有CGMP的牙用组分在其牙用载体中含有酪蛋白糖多肽化合物，诸如美国专利4,992,420中确认的、为κ-酪蛋白糖多肽及其脱唾液酸化(desialylated)衍生物形式的那些。

术语“κ酪蛋白糖肽”的含义内包括酪蛋白糖肽，这是一种通过凝乳酶水解κ酪蛋白产生的水溶性组分，和通过酪蛋白大糖肽的蛋白水解作用得到的酪蛋白-糖肽。脱唾液酸化衍生物是通过从酪蛋白糖肽的低聚糖链上或多或少地完全除去唾液酸，即N-乙酰神经氨酸和N-乙醇酰神经氨酸，而从酪蛋白糖肽得到的。

美国专利4,992,420和5,075,424中更完整地公开了κ酪蛋白-糖肽的制备方法，这两篇专利结合在此作为参考。美国专利5,075,424公开的方法包含通过加入酸来调节乳脂起始物(即奶酪乳清)溶液的pH，加入的酸是诸如盐酸、硫酸、乙酸、乳酸或柠檬酸；pH调节好的乳清用分子量截止范围10,000-50,000的膜进行超离心过滤；并收集含有所需κ-酪蛋白-糖肽的滤液。

CGMP在本发明的口腔组合物中的加入浓度为CGMP组分的约2％至约15重量％，优选为约8％至约12重量％。

由于存在阴离子表面活性剂可以使CGMP失活，因此，为了避免任何因表面活性剂导致的这种CGMP的生物失活，当在制备含有CGMP的牙用组合物过程中使用阴离子表面活性剂时，该牙用组合物中还应包含水解蛋白质化合物。有用的蛋白质化合物包括水解胶原蛋白，特别是通过从部分水解胶原级分萃取并通过与阴离子交换树脂进行离子交换处理而分离得到的、含有高浓度碱性氨基酸的阳性水解产物，或部分带电的水解胶原蛋白。这种水解胶原蛋白是本领域中公知的，并且已在美国专利4,391,798中更充分地公开。商业上可获得的水解胶原蛋白包括Crotein Q^，这是可从纽约州纽约市的Croda公司购得的一种水解胶原蛋白的季铵化衍生物。Crotein Q的最小pH值是9.5-10.5，为米白色、有流动性的粉末，其通用名为硬脂基三甲基铵盐水解动物蛋白。商业上可获得的水解胶原蛋白的另一个实例是可从美国明胶公司得到的明胶(食用级)，这是通过将动物体的某些部分如皮肤、腱、韧带和骨头等用水煮沸而制得的一种水解胶原蛋白。

以约0.1％至约2.5重量％存在于本发明口腔组合物的酪蛋白糖多肽组分中的水解蛋白质化合物足以抑制因与阴离子表面活性剂接触而导致的酪蛋白糖多肽的任何生物失活作用。

由于某些酪蛋白糖多肽化合物本质上是弱酸性的，而我们通常期望本发明的牙用组合物的每种组分的pH值在中性范围内，优选在pH6.7到pH7.2之间，因此可能需要碱性缓冲剂。优选的缓冲剂是氢氧化钠，其加入量应使该组合物达到所需的中性pH值。

本发明的牙用组合物的酪蛋白糖多肽组分中的可选成分是防止微生物在该组分中生长的防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸盐如苯甲酸钠。这些防腐剂的用量一般为该组分重量的约0％至约5％，优选为约0.1％至约2％。牙用组分中的其他常用成分

在本发明的多组分牙用组合物的各组分中可以含有无机或有机增稠剂(即高分子粘合剂)。有机增稠剂包括天然和合成树胶及胶体，诸如角叉菜胶(角叉菜)、黄原胶和羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素。无机增稠剂是优选的，包括起增稠剂作用的无定形二氧化硅化合物，诸如：来自Cabot公司并由LenapeChemical，Bound Brook，New Jersey分销的、商品名为“Cab-o-sil烟化二氧化硅”的胶体二氧化硅化合物，来自J.M.Huber ChemicalsDivision，Havre de Grace，Maryland 21078的“Zeodent 165”，以及来自Grace Davidson，Baltimore，Maryland 21203的“Sylox15”。无机或有机增稠剂或其混合物均可以以占本发明牙用组合物每种组分重量的约0.1％至约5％、优选约0.4％至约2％的比例存在于本发明牙用组合物的两种组分中。

利用本发明的多组分牙用组合物可以得到一种条纹状牙用产品，其中在欲被分配的每种牙用组分中加入颜色有差别的着色剂；当着色剂以建议量使用时是药理学和生理学上无毒的。用于实施本发明的着色剂包括颜料和染料。

用于实施本发明的颜料包括无毒的、水不溶性无机颜料，诸如二氧化钛和氧化铬绿，群青和粉红色和氧化铁以及通过将FD&C染料的钙盐或铝盐扩展到氧化铝上而制得的水不溶性染料色淀，诸如FD&C绿色#1色淀、FD&C蓝色#2色淀、FD&C R&D #30色淀和FD&C黄色#15色淀。用于牙用组合物的每种组分中的颜料或染料的浓度为各组分重量的约0％至约2％，优选为各组分重量的约0.05％至约0.5％。

可以加入本发明各组分中的其他成分包括抗菌剂、防牙垢活性物、增甜剂和/或调味剂。特别优选的抗菌剂是基于酚类和双酚类化合物的非阳离子抗菌剂，卤化二苯醚如三氯生，苯甲酸酯和对称二苯脲。这些抗菌剂可以以特定组分的重量计，占约0.03％至约1％的量存在。

当任何一种牙用组分中含有非阳离子抗菌剂时，还优选包括约0.05％至约5％的抗菌增强剂(AEA)，所述抗菌增强剂能增强非阳离子抗菌剂向口腔表面的给药和停留以及它们在口腔表面上的停留。美国专利5,188,821和5,192,531中公开了可用于本发明的AEA；它们包括合成阴离子高分子多羧酸酯，为马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体形成的1∶4至4∶1共聚物形式；优选分子量(M.W.)为约30000至约1000000的甲基乙烯醚/马来酸酐，首选分子量为约30000至约800000。这些共聚物可以例如以Gantrez的形式得到，例如AN 139(M.W.500,000)，AN119(M.W.250,000)，优选可从ISP Technologies公司，Bound Brook，N.J.08805得到的药用级S-97(M.W.700,000)。

防牙垢活性物诸如焦磷酸四钾或焦磷酸四钠可以以占特定组分重量的约0.5％至约8％的浓度存在。增甜剂一般是人造增甜剂或合成增甜剂，它们的存在比例通常为各组分重量的0.1％至1％，优选为各组分重量的0.2％至0.5％。调味剂优选混合薄荷/薄荷醇调味剂，其含量通常为各组分的0.5％至2重量％，优选为各组分的0.5％至1.0重量％。任何其他成分或辅助剂的含量一般将不超过10重量％，通常将小于5重量％，并可能低至0％。牙用组合物的制备

为了制备本发明的各组分，一般是用任何一种增甜剂和水在常规混合器中将保湿剂如甘油、丙二醇、聚乙二醇成分分散，直至该混合物成为均匀的凝胶相。向该凝胶相中加入颜料诸如TiO₂，防腐剂诸如苯甲酸钠，任何一种抗菌剂诸如三氯生，任何一种抗菌增强剂诸如Gantrez，任何牙垢控制剂诸如焦磷酸四钠或三聚磷酸钠，任何一种氟化物盐诸如氟化钠，和/或酪蛋白糖多肽抗龋剂。将这些成分混合，直至得到均匀相。然后利用碱性缓冲溶液诸如氢氧化钠的50％溶液调节所得混合物的pH值。之后，将任何一种水解蛋白质化合物和增稠剂、调味剂以及表面活性剂成分分别加入并分散到最终混合物中，该最终混合物在约20至100mmHg的真空下高速搅拌。在每种情况下所得产品都是均匀的、半固体的、可挤出的膏状产品。牙用组合物的包装

本发明的多组分牙用组合物包装在合适的成品容器中，其中各组分是保持物理上分离的，并且分离的组分可以同时以带状从中挤出到牙刷上。这样的容器是本领域中公知的。这种容器的一个实例是一种两室成品容器，诸如泵或管状，它具有可收缩的侧壁，正如美国专利4,487,757和4,687,663中所公开的；其中，容器体是用可收缩塑料网形成的，并且在该容器体中有一个将其分离成两室的隔离物，在这两个物理上分离的隔室中储存着完全分离的两种组分，它们通过一个合适的分配出口从中推送出来。

下列实施例对本发明作了进一步阐述，但应理解本发明并不限于此。在本文以及所附的权利要求书中提到的所有量和比例均以重量计。

                        实施例

为了确定本发明的含有氟离子和酪蛋白糖多肽组分混合物的牙用组合物对牙齿的再矿化作用，制备本发明的两组分组合物，指定为牙膏I。下表I中详细列举了牙膏I的每种组分的各种成分。

                               表 I牙膏I

成分	第一组分(重量％)	第二组分(重量％)
			甘油	20.00	29.00
羧甲基纤维素	0.20	0.30
			ι角叉菜胶	0.65	0.65
去离子水	47.29	43.314
			糖精钠	0.25	0.25
苯甲酸钠	0.30	----
			氢氧化钠(50％溶液)	0.31
水合二氧化硅(Zeodent-115)	18.00	24.00
			月桂基硫酸钠	1.00	1.00
明胶	1.00	----
			二氧化钛	0.25	0.25
调味剂	0.75	0.75
			CGMP	10.00	----
氟化钠	----	0.486*
			总量	100.00	100.00

在第二组分中，*0.486重量％相当于2200ppm氟离子浓度。

当将含有5％CGMP和1100ppm F、储存在一个双室容器中的牙膏I的单独的组分同时挤出并在使用前立即混合时，利用Zhang等在《临床牙科学杂志》第6期第148-153页(1995年)中公开的表面微硬度法来评估其体内再矿化效能。该研究利用12名健康成人在随机、交叉、双盲条件下进行。牛牙釉质块的脱矿质通过在体外在牛牙釉质块上覆盖含有变异链球菌Ingbritt-1600血清型C的葡聚糖而实现，然后令其在37℃下与25％蔗糖溶液接触2小时。给成人受试者固定口腔上颌腭固位体，每个固位体上有四个脱矿质的牙釉质块。受试者用1.5g牙膏I刷牙30秒，再挥动60秒，用水冲洗，然后让这些牙釉质块在口腔内保留4小时。每个牙釉质块的矿物回收百分数计算为牙釉质微硬度因治疗(再矿化)和蔗糖刺激(脱矿质)产生的变化比值。作为对照，每个受试者还需要在研究过程中使用一种指定为牙膏II的、含有安慰剂组分的牙膏供日常口腔卫生保健之用。所述牙膏II中除了不存在任何氟离子或酪蛋白糖多肽以外，其他成分与牙膏I相同。牙膏I和安慰剂牙膏II的再矿化效能结果总结在下表II中。

为了作进一步的对比，利用商业上可获得的、已由美国牙医协会(ADA)的牙科治疗委员会确认可有效预防龋齿的、含有1100ppm NaF的含氟牙膏(指定为牙膏III)重复实施例的过程。

牙膏III的再矿化结果也记录在下表II中。

                              表II再矿化效能

牙膏号	再矿化(矿物质回收％)
		I.(5％CGMP/NaF形式的1100ppm F)	29.90±7.37
II.(没有F，没有CGMP)	1.70±7.76
		III.(NaF形式的1100ppm F)	21.83±8.76

上表II中显示的结果均是统计学上有显著差异的，统计学显著性p＜0.035。表II中记录的结果表明，牙膏I的再矿化效能显著优于不含F或CGMP的牙膏II，也显著优于含有110ppm F的、ADA承认的商业化抗龋牙膏III，矿物质回收％达到了约37％。

Claims (14)

1、一种多组分抗龋牙用组合物，它包含一种含有氟离子释放化合物的第一牙用组分和一种含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用组分，这两种组分在使用前是物理上分离的，当随着应用到牙齿上而混合到一起时能提供增强的牙釉质再矿化作用。

2、如权利要求1所述的多组分牙用组合物，其中氟离子化合物是水溶性含氟化合物。

3、如权利要求2所述的多组分牙用组合物，其中水溶性含氟化合物是氟化钠。

4、如权利要求1所述的多组分牙用组合物，其中酪蛋白糖多肽化合物是κ-酪蛋白糖多肽、κ-酪蛋白糖肽或其脱唾液酸化衍生物。

5、如权利要求1所述的多组分牙用组合物，其中含有氟离子化合物的第一牙用组分含有约0.025％至约1重量％的氟离子化合物。

6、如权利要求1所述的多组分牙用组合物，其中含有酪蛋白糖多肽的第二牙用组分含有约2％至约15重量％的酪蛋白糖多肽化合物。

7、如权利要求1所述的多组分牙用组合物，其中含有酪蛋白糖多肽的第二牙用组分含有约8％至约12重量％的酪蛋白糖多肽化合物。

8、一种使牙齿结构的脱矿质部分再矿化的方法，该方法包含下列步骤：制备一种多组分口腔组合物，该组合物含有物理上分离的牙用组分，一种是含有氟离子化合物的第一牙用组分，一种是含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用组分；将这两种牙用组分混合，然后将混合组分应用到牙齿结构的脱矿质部分，通过这种应用提供了实质上增强的再矿化作用。

9、按照权利要求8的方法，其中氟离子化合物是水溶性含氟化合物。

10、按照权利要求9的方法，其中水溶性含氟化合物是氟化钠。

11、按照权利要求8的方法，其中酪蛋白糖多肽化合物是κ-酪蛋白糖多肽、κ-酪蛋白糖肽或其脱唾液酸化衍生物。

12、按照权利要求8的方法，其中含有氟离子化合物的第一牙用组分含有约0.025％至约1重量％的氟离子化合物。

13、按照权利要求8的方法，其中含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用组分含有约2％至约15重量％的酪蛋白糖多肽化合物。

14、按照权利要求8的方法，其中含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用组分含有约8％至约12重量％的酪蛋白糖多肽化合物。