CN1267084C - 可控制药物释放的植入式医疗器械制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种在植入式医疗器械表面制备具有药物控制释放功能的有机/无机复合涂层以控制药物释放的方法。其中有无机材料采用硅溶胶或钛溶胶，有机材料采用具有良好生物相容性和成膜性的高分子聚合物。本发明将无机材料和高分子材料各自的优良性能结合起来，较现有的纯有机或纯无机涂层方法，具有明显的优点，可适合于蛋白质类药物及其它对热、光等外界条件较为敏感的药物的长期控制释放。

Description

可控制药物释放的植入式医疗器械制备方法

发明领域

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种可控制药物释放的植入式医疗器械制备方法。

背景技术

在目前的外科手术或介入治疗方法中，往往需要在病人体内植入一些特殊的医疗装置进行治疗，如心脏瓣膜，瓣膜环，血管内以及消化道内的支架等等。这些由金属或高分子材料制造的植入式医疗器械正被应用于治疗越来越多的疾病。然而这些植入物在人体内也可能引起如下一些副作用，包括：增加术后感染的可能；引发异物反应，造成炎症或局部纤维化；引发创口愈合反应造成局部组织增生和再狭窄，血管内支架还可能引起血液内血小板和蛋白质的粘附，造成血管堵塞。在实际的临床应用中，这些问题都必须得到有效的解决。

解决以上问题的关键在于提高植入器械的生物相容性，特别是器械表面的生物相容性。已有的方法包括，在器械表面涂布一层模拟人细胞膜的磷脂聚合物，或含有聚乙二醇链段的梳状聚合物以降低血液中蛋白质和血小板的粘附；或者将抗凝血药物如肝素等以共价键连接在器械表面的聚合物膜上，起到抗凝作用。但是以上方法仍然不能解决局部感染和组织增生等问题。为了解决以上问题，目前已经实验证明较为有效的方法是在植入物的表面进行特定治疗药物的控制释放，例如：在植入物表面控制释放抗生素以减少感染；或控制释放抗细胞增殖药物以减少组织增生造成的再狭窄等等。

进行药物局部控制释放的优点是显而易见的，它可以在需要治疗的部位保持长时间的有效药物浓度，所需使用的药物的剂量只是口服的几百甚至几千分之一，不仅可降低用药成本，更重要的是避免或减轻了药物的毒副作用。

对于目前使用的大多数金属或高分子材料制成的植入式医疗器械，要实现有效的体内控制释放，必须在其表面进行控制释放的涂层处理。涂层的选择必须具备以下条件：1)良好的生物相容性；2)能够在足够长的时间内，以设定的速率进行药物的控制释放；3)具有良好的力学性能以及在器械表面的附着力，在器械的植入过程中或植入后的使用过程中所发生的形变中不发生脱落或破裂；4)制造过程具有良好的经济性和质量的可控性；5)能耐受常规的消毒方法。

纯的无机材料，特别是二氧化硅以及金属氧化物组成的陶瓷材料，由于其良好的生物惰性，以及可以形成大量的纳米级的微孔，可以成为很好的长效药物控制释放材料，并已有在部分医疗器械表面涂层以及骨组织工程等方面应用的报道。然而，由于陶瓷材料固有的脆性以及与高分子材料的粘结性较差，使它在植入式医疗器械表面的应用方面受到很大限制。

目前已应用的控制释放涂层有由有机高分子材料制造的。高分子材料具有良好的机械性能和粘结性能，因此能够与几乎所有的器械表面形成良好的结合；同时还具有很好的化学改性的潜力，能够形成生物相容性较好的表面，减少器械表面凝血和蛋白质粘附的现象；在控制释放方面，药物的释放可以通过涂层材料的选择以及化学结构的改性如交联等方法进行调节以达到理想的释放速率；有些高分子材料还可以在体内降解，降解产物被人体安全吸收。

但是，目前为止，并没有一种高分子涂层材料同时具备以上所有的优点，例如生物相容性较好的材料往往是亲水的，在血液中会产生较大程度的溶胀，从而使其中包裹的药物很快的释放，不能满足长时间释放的要求；材料的化学交联往往会产生有毒单体或交联剂的残留，物理交联往往需要升高温度，容易使药物失活；可降解高分子材料的降解产物容易引起局部的炎症反应等。因此人们仍然在寻求更为理想的控制释放涂层材料，从而建立理想的药物控制释放方法。

发明内容

本发明的目的在于提出一种可控制药物释放的植入式医疗器械的制备方法，使该医疗器械控制药物释放有无机材料涂层和有机高分子材料涂层优点。

本发明提出的可控制药物释放的植入式医疗器械的制备方法，是将无机陶瓷材料和具有良好生物相容性和成膜性的有机高分子材料结合起来，经过溶剂溶解制备成医疗器械的新型有机-无机复合材料药物涂层，以控制药物释放。本方法在高分子材料构成的连续相中引入无机交联网络或无机粒子，将高分子材料与无机材料各自的长处结合起来，与现有的纯无机或有机涂层材料相比，具有明显的优点：1)材料中具有有机高分子材料构成的连续相，因此保持了高分子材料的高韧性、高弹性、高粘结性等优良的力学性能；2)材料中可以在较为温和的条件下引入无机交联网络，可以改善与金属材料的粘结力，并可有效延长亲水性高分子涂层的释药时间；3)材料中还可引入含药的无机粒子，便于进一步延长释药时间，并便于引入多种药物，使之形成各自独立的释放速度；4)本方法也适合于蛋白质类药物及其它对热、光等外界条件较为敏感的药物的控制释放。

本发明方法具体可通过以下两种途径实现：

1.将所需释放的药物溶解或分散在具有良好生物相容性和成膜性的高分子材料，如聚丙烯酸酯类、聚醋酸乙烯酯、聚氨酯等等的溶液中，也可将药物制成乳液后悬浮在以上聚合物溶液中，再加入硅溶胶或钛溶胶或它们的混合物，搅拌均匀后，以浸涂、旋涂或喷涂等方式涂布在植入式医疗器械表面，在150℃以下烘干，或用真空干燥，除去溶剂，这时，涂层中的无机溶胶转化为二氧化硅或二氧化钛。

2.将所需释放的药物溶解或分散在硅溶胶或钛溶胶或它们的混合物中，在150℃以下处理，使之凝胶化，干燥，将所得干凝胶粉碎成直径10微米以下的含药无机粒子；或将溶有药物的硅溶胶或钛溶胶或它们的混合物用喷雾干燥后热处理的方法制成直径10微米以下的含药无机粒子；或将不含药的硅溶胶或钛溶胶或他们的混合物经以上两种方法处理形成直径10微米以下的粒子后，在含有药物的溶液中浸泡，形成含药无机粒子。将上述粒子分散在1中的聚合物溶液中，以浸涂、旋涂或喷涂等方式涂布在植入式医疗器械表面，150℃以下烘干或用真空干燥，除去溶剂，这时，涂层中的无机溶胶转化为二氧化硅或二氧化钛。

本发明中所选用的高分子材料可以是任何具有良好成膜性和生物相容性的聚合物，包括丙烯酸或烷基丙烯酸以及它们的各种酯类衍生物，苯乙烯及其衍生物，丁二烯及其衍生物，戊二烯及其衍生物，醋酸乙烯酯的均聚物或他们的共聚物；乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；可降解聚合物包括聚己内酯，羟基烷酸(酯)如乳酸、乙醇酸、羟基丁酸(酯)，氨基酸如赖氨酸、谷氨酸等的均聚物或他们的共聚物；水溶性聚合物包括聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶胶原等，多糖类如壳聚糖海藻酸、透明质酸、纤维素等等以及它们的衍生物。

本发明中选用的溶剂可以是有机溶剂如四氢呋喃、丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二硫化碳等等，也可以是水，或他们的混合物。

本发明中用到的聚合物溶液的浓度根据聚合物分子量的不同，可以在重量浓度0.5％-50％之间。

为了增强高分子材料和二氧化硅、氧化钛等无机材料之间的粘结性，可以使用硅烷偶联剂，本发明适用的偶联剂的结构通式可表示为YRSiX₃，式中X为硅原子上结合的可水解基团，一般为烷氧基，氯代基，乙酰氧基等，Y为与聚合物分子有亲合力或反应能力的活性官能团，一般为氨基，巯基，乙烯基，环氧基，甲基丙烯酰氧基等；本发明中使用的硅烷偶联剂可以是含有双键的，与含有双键的聚合物单体通过自由基共聚进入聚合物链，也可以是含有环氧基、胺基、羧基等活性基团，通过与聚合物链上的羟基、羧基和胺基等活性基团形成共价键或氢键结合，偶联剂另一端的可水解基团水解后与硅溶胶或钛溶胶形成交联网络。

本发明中硅烷偶联剂使用的量以摩尔比计可以是聚合物单体单元摩尔数的0-90％。

本发明中的硅溶胶可以是硅的烷基酯在有机溶液中酸性条件下水解而成，也可以是从酸化的硅酸钠水溶液中用有机溶剂萃取得到。也可以使用市售的水性硅溶胶。

本发明中的钛溶胶可以是钛的烷基酯在有机溶液中酸性条件下水解而成，也可以是钛的卤化物在水溶液中水解得到。

本发明中无机溶胶的重量与聚合物的重量比可以从1∶20到1∶0.1。

本发明使用的有机-无机涂层控制药物释放的方法可以适用于各种可溶解在上述有机溶剂和水中的药物，例如抗凝血剂，凝血酶抑制剂，溶血栓药，血管痉挛抑制剂，抗增殖药，钙离子通道阻滞剂，抗生素，杀菌剂，表面糖蛋白受体，抗有丝分裂药，抗血小板剂，微管抑制剂，肌动蛋白抑制剂，重建抑制剂，抗代谢药，肿瘤化疗药物，类固醇或非类固醇抗感染药物，免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子，多巴胺拮抗剂，放射性治疗药物，自由基捕捉剂，螯合剂，抗氧化剂，聚合酶抗体，抗滤过性病原体剂，多肽，蛋白质，酶，血管紧张素转化酶和基因治疗药物等等。如果所需释放的药物不能溶解在上述溶剂中，也可采用乳化的方法，先制备药物的乳液，在将乳液分散在上述聚合物溶剂中进行涂布。本发明中控制释放涂层的载药量可以达到每平方厘米医疗器械表面含药0.02-30毫克。

上述溶解了药物和无机溶胶的聚合物溶液可以适当的方式涂布在植入式医疗器械的表面，如喷涂、旋涂和浸涂等等。具体的涂布方式应根据器械的形状进行选择。合适的涂层厚度一般在1-150微米。

将涂层涂布在器械表面后，需要在一定的温度下进行处理，在必要时还可使用真空干燥的方法，以便将溶剂除去，并且使涂层中的无机溶胶转化为二氧化硅或二氧化钛。

木发明适用于需要进行局部药物控制释放的各种植入式医疗器械，如血管腔内支架，封堵器，心脏瓣膜环等等。

具体实施方式

实施例1：

在配有机械搅拌器和回流冷凝管的1000毫升三颈瓶中，加入100毫升甲基丙烯酸甲酯，50毫升甲基丙烯酸丁酯，50毫升甲基丙烯酸羟丙酯，25毫升三甲氧基硅烷基丙基甲基丙烯酸酯溶解在400毫升无水甲醇中，在氮气保护下升温至70℃，加入溶有0.5克偶氮二异丁氰的20毫升无水甲醇，在搅拌下回流8小时，冷却后，将所得的粘稠溶液倒入2000毫升石油醚沉淀，经洗涤，真空干燥后得到201克固体聚合物。

将10克正硅酸四乙酯(TEOS)，5毫升0.1mol/l的盐酸溶液加入20毫升乙醇，在60℃下搅拌水解5小时后，加入10克所合成的聚合物以及另外30毫升乙醇，继续搅拌1小时后，冷却至室温，加入3克毒菌酚(六氯酚)作为模型药物，搅拌1小时至完全溶解后，得到澄清的粘稠溶液。

采用直径1毫米，5厘米长的316L不锈钢丝作为涂布对象，将它完全浸没在上述溶液中，2分钟后，以每分钟2毫米的速度提起，完全取出溶液后，在70℃烘箱中加热24小时。

药物释放实验采用如下方法：取5根载药的不锈钢丝，每根放在一个试管中，各加入10毫升7.4的磷酸缓冲液，完全淹没钢丝。所有的试管使用恒温摇床，在37℃以90转/分持续振摇。在第一天分别在1、3、5小时取样，以后每天取样一次，每次更换试管中的缓冲液，并用紫外分光光度计在298纳米波长用工作曲线法分析取出的缓冲液中毒菌酚的浓度，计算释放出的毒菌酚的量。

结果发现，在第一天毒菌酚有一个快速的释放，然后释放速度较为平缓，直到30天后仍在缓慢释放。

实施例2：

将5克正硅酸四乙酯，5克钛酸四乙酯，6毫升0.1mol/l的盐酸溶液加入到20毫升异丙醇中，在60℃下搅拌水解6小时，得到粘稠的透明溶胶。

在上述溶液中加入2克毒菌酚搅拌至完全溶解，然后将所得透明溶胶室温放置10天使之凝胶化，然后在60℃干燥5小时，得到含药的干凝胶。将该干凝胶在球磨机中粉碎、筛分得直径5微米以下的微粒4克。

用与例1相同的装置进行聚合物的合成，不同之处在于聚合的原料改为180毫升甲基丙烯酸丁酯，30毫升甲基丙烯酸羟乙酯和30毫升醋酸乙烯酯，其余条件相同，反应结束，经纯化后得到195克聚合物。

在带有回流冷凝管和搅拌装置的150毫升三颈瓶中，取10克上述聚合物溶于四氢呋喃THF，配成8％的溶液，在这一溶液中加入2克缩水甘油氧丙基三甲氧基硅烷，0.5毫升0.1mol/l的盐酸溶液，在75℃搅拌下加热回流5小时，冷却至室温。加入1克毒菌酚，继续搅拌2小时至完全溶解。最后将上一步得到的微粒加入，搅拌均匀得到悬浮有含药微粒的溶液。

将上述含药溶液用压缩空气喷枪喷涂于不锈钢丝上，然后在70℃烘箱中加热24小时。

用上例中相同的方法检测毒菌酚的释放速率，发现第一天的突释现象比例1明显减少，同时释药周期明显延长，75天后仍能检测出毒菌酚的释放。

上述实施例所说明和讨论的实施方案仅仅是用于向本领域的技术人员演示使用本发明的最佳方式。说明书中的任何内容均不能认为是对本发明范围的限定。可以对以上实施方案进行修改而不超出本发明的范围，这对于本领域的技术人员是显而易见的。因此应当理解，在权利要求书及其等同物的范围内，可以用与以上具体描述不同的方式实施本发明。

Claims (6)

1、一种可控制药物释放的植入式医疗器械的制备方法，其特征在于将无机陶瓷材料和有机高分子材料结合起来，经过溶剂溶解，分别制得无机陶瓷材料溶胶和有机高分子材料溶液，其中有机高分子材料溶液的重量浓度为0.5-50％，无机陶瓷材料溶胶与有机高分子材料的重量比为1∶20-1∶0.1；然后制成医疗器械的有机一无机复合材料的药物涂层，药物涂层厚度为1-150微米，以控制药物释放；其中：

(1)无机陶瓷材料为正硅酸四乙酯或钛酸四乙酯，溶解得到硅溶胶或钛溶胶；

(2)有机高分子材料为丙烯酸或烷基丙烯酸，苯乙烯，丁二烯，戊二烯，醋酸乙烯酯的均聚物或他们的共聚物；乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚己内酯，羟基烷酸；聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶胶原，多糖类透明质酸，纤维素之一种；

(3)制备药物涂层的方法是：将所需释放的药物溶解或分散在所述有机高分子材料溶液中，或将药物制成乳液后悬浮在所述有机高分子材料溶液中，再加入硅溶胶或钛溶胶或它们的混合物，搅拌均匀后，以浸涂、旋涂或喷涂方式涂布在植入式医疗器械表面，在150℃以下烘干，除去溶剂；

或者将所需释放的药物溶解或分散在硅溶胶或钛溶胶或它们的混合物中，在150℃以下处理，使之凝胶化，干燥，将所得干凝胶粉碎成直径10微米以下的含药无机粒子；或将溶有药物的硅溶胶或钛溶胶或它们的混合物用喷雾干燥后热处理的方法制成直径10微米以下的含药无机粒子；或将不含药的硅溶胶或钛溶胶或他们的混合物经以上两种方法处理形成直径10微米以下的粒子后，在含有药物的溶液中浸泡，形成含药无机粒子；将上述含药无机粒子分散在有机高分子材料溶液中，以浸涂、旋涂或喷涂方式涂布在植入式医疗器械表面，150℃以下烘干，除去溶剂；

(4)所用的溶剂是有机溶剂：四氢呋喃、丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或二硫化碳。

2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于为了增强有机高分子材料和二氧化硅、氧化钛无机材料之间的粘结性，还使用硅烷偶联剂，偶联剂的结构通式为YRSiX₃，式中X为硅原子上结合的可水解基团：烷氧基、氯代基或乙酰氧基，Y为与聚合物分子有亲合力或反应能力的活性官能团：氨基、巯基、乙烯基、环氧基或甲基丙烯酰氧基；硅烷偶联剂使用的量以摩尔比计是聚合物单体单元摩尔数的0-90％。

3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用的硅溶胶是硅的烷基酯在有机溶液中酸性条件下水解而成，或是从酸化的硅酸钠水溶液中用有机溶剂萃取得到，或是市售的水性硅溶胶。

4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用的钛溶胶是钛的烷基酯在有机溶液中酸性条件下水解而成，或是钛的卤化物在水溶液中水解得到。

5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所能控制释放的药物是各种可溶解于所述有机溶剂中的药物。

6、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于对于不能溶解在所述溶剂中的药物，采用乳化的方法，先制备药物的乳液，再将乳液分散在所述有机高分子材料溶液中进行涂布。