有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂及其应用,属于有机/无机杂化材料的合成与应用领域,是分子中含多个羟基的聚乙烯醇与能与其形成共价键的硅烷偶联剂及低分子量的水溶性增塑剂形成的交联产物,具有较强的吸水性和耐水性,还具备皮肤应用所要求的弹性、粘性和强度。
背景技术
典型的经皮给药体系(TDDs)通常包含背衬层,粘附层,药物储库以及起保护作用的活动套层。随着近年来的发展,TDDs体系的复杂性使其组成产生了多种多样的变化。一般来说,TDDs都是通过某种工艺,将基质涂敷成片状而实现的,通常包含至少三层材料的重叠。多重的组成势必给长时间的日常使用带来或多或少的影响,而且皮肤的排汗性及其他生理活动对辅助材料提出了很高的要求,这些连同复杂的制备工艺一起提高了应用成本、降低了使用舒适度。因此,开发一种更加简单的由单层材料组成的经皮给药系统会大大简化制备工艺,同时提高生物适用性。
单层生物粘附性涂膜剂是以生物相容性聚合物为基质,通过对聚合物的改性而提高所成膜的皮肤粘合性、强度、韧性、耐水性和贴附舒适度,一般通过共混、物理交联或化学交联的方法制备聚合物成膜液。聚乙烯醇(PVA)是一种亲水性、无毒无害的生物相容性聚合物,常被作为膜材料应用。但是,该聚合物在冷水中具有快速的溶解性,在体液渗出等情况下会局部溶解失去原有形状,不利于长时间使用,这限制了其作为涂膜剂的应用。人们采用许多方法来改善聚乙烯醇的耐水性,专利US564318用聚乙烯醇、胶原、明胶同疏水性的聚异丁烯进行共聚,但共聚体系由于亲、疏水相相容性差而导致粘结强度的极大下降。德国专利(DE4219368)报道了聚丙烯酸和聚乙烯醇(PAA-PVA)的复合体系,并通过带羟基的低分子增塑剂如PEG-200、甘油、分子量为425g/mol的聚丙烯二醇与聚合物链的单体单元之间形成氢键。
理想的生物粘附性涂膜剂应该在可流动的涂膜液涂敷在皮肤上后很短时间内干燥成膜,贴近皮肤侧具有长时间的皮肤粘附性、空气侧则光滑不粘,以便于尽可能小的影响正常的活动。作为经皮给药基质,还应具有渗透性以及与药物、促透剂或者其它的添加剂的物理、化学相容性,而且应该无刺激性、不引起粉刺和过敏。同时,涂膜剂还要维持足够的粘附时间并避免滑移,其较强的强度和韧性使其保持原有形状不裂缝不起皱,并且可以比较容易地从皮肤上揭掉或水洗掉而不留痕迹;能够保护伤口或者能够直接用于治愈皮肤病及外伤;还应该具有耐皮肤移动以及能够把药物从膜基质中转移到皮肤上的性能。本发明的目的就是开发一种具有上述优良性能的涂膜剂,用于药物透皮治疗体系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备方法及应用,可以满足生物粘附性涂膜剂的要求,即使用方便的单层生物相容性膜材料及其制备方法,用于透皮给药体系、离子电渗体系、伤口治疗、生物药物电极等体系。该单层生物粘附性聚合物涂膜剂简化了经皮给药体系,提高使用舒适度和与皮肤的相容性,克服了传统经皮给药制剂的应用缺陷,能克服聚乙烯醇的不耐水性,并同时提高成膜的吸水溶胀性、强度和韧性,可用于局部或经皮给药剂型的治疗体系。
本发明提供的一种有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂的原料的质量组成包括:
有机硅交联的聚乙烯醇骨架成分 4~70%
保湿剂 1~50%
水 20~95%
所述的有机硅交联的聚乙烯醇骨架中聚乙烯醇含量为50~90%,有机硅交联剂成分为10~50%。
所述的保湿剂与骨架成分的质量比为:0.3~1.5。
所述的聚乙烯醇的聚合度为500~3000,醇解度为50%-99%。
所述的有机硅交联剂为正硅酸酯或硅烷偶联剂中的一种或多种。
所述的正硅酸酯选自:正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、正硅酸丁醋。
所述的硅烷偶联剂选自:环氧丙氧丙基三甲氧基硅烷、环氧丙氧丙基甲基二甲氧基硅烷、环氧丙氧丙基三乙氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷。
所述的保湿剂选自:甘油、乙醇、吐温、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇中的至少一种。
本发明提供的所述的涂膜剂的制备方法包括的步骤:在催化剂量的盐酸存在下按计量将偶联剂、聚乙烯醇溶液和保湿剂均匀混合反应,反应温度为45-85℃,时间为2-26小时。
所述的涂膜剂的应用,该涂膜剂与药物、表面活性剂、电解质、促透剂、各种无机及有机添加剂混合,在皮肤上涂敷并干燥成膜,用于皮肤病、伤口或烫伤的敷料,作为面膜、化装用品,局部药物制剂以及其它涂膜制剂应用。
本发明所述多组分混合物涂膜剂中,硅烷偶联剂分子中含有2至4个酯键,在催化剂的作用下发生水解或醇解,形成一个或多个硅醇键,与聚乙烯醇上的羟基发生聚合生成共价键;同时,硅烷偶联剂产生硅醇键后,可发生内部的聚合作用生产多分子的聚合体;而这些聚合体上残留的硅醇键依然可以与聚乙烯醇链上的羟基发生聚合。在硅烷偶联剂自聚与有机无机共聚的共同作用下,聚乙烯醇链形成空间的三维网状结构。无机多聚体的引入增大了的聚乙烯醇的强度,破坏了其链的规整性增大了韧性。
另一方面,共价键的形成强化了交联结构,提高了膜对水的耐受力,在达到溶胀平衡后成功的保持了形态和质量,为涂膜剂长时间的使用提供了条件。
本发明的涂膜剂与药物、促透剂等配伍,在皮肤上涂敷并干燥成膜,可用于皮肤病、伤口或烫伤的敷料,作为面膜、化装用品,局部药物制剂以及其它涂膜制剂应用。本发明具有较强的吸水性和耐水性,还具备皮肤应用所要求的弹性、粘性和强度。
具体实施方式
实施例1~4有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂的制备方法是:先将硅烷偶联剂加入一定量水,在催化剂存在条件下预水解,45-50℃下反应2h;然后在一容器中将聚乙烯醇水溶液与硅烷偶联剂水解液混合,搅拌使混合均匀,50-55℃下反应3h,加入保湿剂和一定量的水,或加入药物等,制得涂膜剂。聚乙烯醇反应之前在90℃下回流4h配置成一定质量分数水溶液。实施例1~4涂膜剂的组成见表1。
表1实施例1~4杂化涂膜剂的组成
实施例 |
聚乙烯醇 |
催化剂 |
硅烷偶联剂 |
水 |
保湿剂 |
1 |
PVA(2488)5g |
稀盐酸0.4 |
正硅酸乙酯2.2 |
4.5g |
吐温10.2g |
2 |
PVA(1788)5g |
稀盐酸0.6 |
正硅酸甲酯0.6 |
30g |
甘油2.5g |
3 |
PVA(0588)5g |
稀盐酸1.0 |
正硅酸丁醋5.0 |
247g |
甘油3g |
4 |
PVA(1750)5g |
稀盐酸0.4 |
正硅酸乙酯3.5 |
25g |
聚乙二醇40012.8g |
实例5~9:
实施例5~9有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂的制备方法是:在90℃下回流4h配置成一定质量分数的聚乙烯醇水溶液。所得溶液与硅烷偶联剂混合,加入催化剂,在70-80℃下反应3.5h,后加入用于提高粘性的聚合物以及保水保湿剂,75-80℃下混合1h出料。实施例5~8涂膜剂的组成见表2。
上述实施例中制得的涂膜剂在聚四氟板上成膜,干燥后测定力学性能、溶胀性能和透气性能,结果如表3。
透气性试验方案:(1)取一瓶口面积(s)已知的安培瓶,在其中注入其体积2/3的蒸馏水,称重(W1)。(2)取一表面积足够大的含硅烷偶联剂的杂化聚乙烯醇薄膜样品,将其密封在安培瓶瓶口,置于23℃,相对湿度65%环境中,放置24小时。(3)取下杂化膜,称量(2)中安培瓶与水的重量(W2)。(4)计算湿气透过率
表2实施例5~9杂化涂膜剂的组成
实施例 |
聚乙烯醇 |
催化剂 |
硅烷偶联剂 |
其他聚合 |
保湿剂 |
水 |
5 |
PVA(1788)5g |
乳酸2g |
环氧丙氧丙基三甲氧基硅烷/3g |
PVP(K90)2.2g |
PEG2003.5g |
20 |
6 |
PVA(2488)5g |
乳酸2g |
环氧丙氧丙基甲基二甲氧基硅烷/2.5g |
|
甘油2.5g |
30 |
7 |
PVA(1750)5g |
乳酸3g |
环氧丙氧丙基三乙氧基硅烷/5g |
PVP(K70)2.2g |
甘油/3gPEG400/3g |
25 |
8 |
PVA(1788)5g |
醋酸1.5g |
氨丙基三甲氧基硅烷/0.55g |
聚丙烯酸1g |
丙二醇3g |
20 |
9 |
PVA(1788)5g |
醋酸1.5g |
氨丙基三乙氧基硅烷/3g |
|
甘油/3g |
30 |
注:PVP为聚N-乙烯基吡咯烷酮;PEG为聚乙二醇。
表3 23℃下各实施例涂膜剂所成膜的性能
涂膜剂 |
断裂伸长率(%) |
断裂强度(MPa) |
溶胀度(%) |
湿气透过率(g/cm2/24h) |
1 |
69.9 |
9.0 |
238 |
0.072 |
2 |
58.0 |
9.2 |
289 |
0.071 |
3 |
39.1 |
9.4 |
261 |
0.066 |
4 |
59.7 |
9.1 |
360 |
0.056 |
5 |
172.9 |
16.4 |
807 |
0.309 |
6 |
197.2 |
12.1 |
663 |
0.265 |
7 |
88.2 |
8.9 |
224 |
0.332 |
8 |
106.4 |
10.1 |
195 |
0.369 |
9 |
178.6 |
11.8 |
543 |
0.302 |
实施例10~11
取实施例1和5制备的涂膜剂,混入布咯芬的乙醇溶液,制备涂膜制剂,其中布咯芬含量占有机硅交联的PVA骨架及增速剂总量的5%,在离体鼠皮上成膜后,体外采用Franz扩散池、37℃下进行药物经皮释放试验,高效液相检测。结果如表4所示。
表4不同时间下实施例10和11涂膜制剂经鼠皮累计释放量(μg/cm2)
时间(h) |
2 |
4 |
6 |
10 |
14 |
18 |
26 |
34 |
42 |
1 |
0.04 |
0.07 |
120 |
515 |
616 |
816 |
1586 |
2393 |
2493 |
5 |
160 |
259 |
456 |
865 |
1275 |
2298 |
2836 |
3448 |
4316 |