CN1264503C - 小柴胡泡腾剂的制备方法及其质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及小柴胡泡腾颗粒剂及泡腾片剂的制备方法，泡腾制剂可以迅速溶解、减小剂量和改善口味，从而可以进一步方便病人——尤其是儿童患者服用，提高病人服药的依顺性，扩大产品的临床应用。本申请还涉及小柴胡制剂的定性鉴别和含量测定方法，有助于更好地反映和控制制剂的内在质量，有效地进行质量监督和检测。

Description

小柴胡泡腾剂的制备方法及其质量控制方法

技术领域

本发明涉及小柴胡泡腾片和泡腾颗粒的制备方法及其质量控制方法。

背景技术

小柴胡汤处方来源于《伤寒论》，由柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣组成，具有解表散热、疏肝和胃功效，主要用于治疗外感邪犯少阳，是和解少阳的代表方，其功能为和解少阳，主治少阳病，症见寒热往来，胸胁苦满，心烦喜呕，默默不欲饮食，口苦、咽干、目眩，舌苔薄白，脉眩；妇人伤寒、热入血室以及疟疾、黄疸等杂病见少阳证者。小柴胡汤在现代临床应用广泛，通过加减可治疗多种疾病，疗效颇佳。

小柴胡汤现有剂型为颗粒剂，每次服用量10-20g，每日3次。服用剂量较大，溶解缓慢，口味不佳，影响了其临床使用。因此，需要在原处方不变的前提下，改变剂型和制备方法，制成适宜的剂型，达到迅速溶解、减小剂量和改善口味的目的，从而可以进一步方便病人-尤其是儿童患者服用，提高病人服药的依顺性，有利于被更多的患者接受，更广泛地用于临床，发挥疗效。

发明内容

本发明的目的就是提供小柴胡泡腾片剂及颗粒剂的制备方法，制备出小柴胡泡腾片剂及颗粒剂。泡腾剂的特点是整洁美观，便于携带；与颗粒剂相比，使用凉开水即可在短时间内制成澄明的药物液体制剂，服用方便，吸收好，药物的生物利用度高；挥发油可更好地发挥疗效。PV塑管包装，可防护药物不受湿气和空气中氧气、光线的作用，从而提高其稳定性。既满足了本品的功能主治及工艺的需求，又能提高本品的生物利用度和稳定性，为临床所需要，因此选择泡腾片剂及泡腾颗粒剂剂型具有其科学性。此外还能使药物迅速溶解、减小剂量和改善口味，提高病人服药的依顺性，使药物能被更多的患者接受。

本发明还提供了不仅限于小柴胡泡腾片及泡腾颗粒的，适于所有小柴胡方制剂的质量控制方法，以更好地反映和控制制剂的内在质量，有效地进行质量监督和检测。

一.制备方法

原料重量配比：柴胡8  姜半夏3  黄芩3  党参3

              甘草3  生姜3    大枣3

以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水10-15倍，煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜按渗透渡法提取，用5-8倍量60-80％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，共同浓缩至相对密度为1.32～1.35(75-80℃)的清膏，喷雾干燥，得浸膏粉。

泡腾片剂处方：

提取物浸膏粉            25-35％

柠檬酸                  20-30％

碳酸氢钠                10-20％

乳糖                    15-20％

余量为硬酯酸镁及其他片剂辅料

制法：

1.取60％浸膏粉，加柠檬酸、乳糖混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥。

2.取其余40％浸膏粉，加碳酸氢钠混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥。

3.将上述两部分颗粒与硬酯酸镁及其他辅料混匀，压片，包装。

小柴胡泡腾片每片2.8克，每次服用2片，每日3次。

泡腾颗粒剂处方：

提取物浸膏粉            25-35％

柠檬酸                  20-30％

碳酸氢钠                10-20％

乳糖                    15-20％

硬酯酸镁及其他          余量

泡腾颗粒剂制备方法：提取物浸膏粉与辅料混合均匀，过100目筛，干压制粒，包装，每袋5g，每日3次，每次1袋。

制备工艺技术条件的研究：

(一)浓缩与干燥工艺研究

原小柴胡颗粒剂工艺为清膏直接加辅料制粒，干燥即得。改剂型时需要将浸膏先干燥后才能成型，故安排了不同干燥方法试验。

方法：

(1)喷雾干燥法：按处方称取饮片600g，按提取工艺提取，提取液浓缩至相对密度1.32～1.35(75-80℃)，喷雾干燥(进口温度175℃，出口温度75-85℃)成干粉。测定干粉得率。

(2)减压干燥法：按处方称取饮片1800g，按提取工艺提取，提取液浓缩至相对密度1.32～1.35(75-80℃)，减压干燥(65℃)至干。测定干粉得率。

试验结果见表2

表2不同干燥方法的比较试验

编号	干燥方法	干浸膏得率(％)	干浸膏性状
				12	喷雾干燥减压干燥	17.823.5	浅黄色粉末，姜香气较浓深棕色粉末，姜香气较弱

由表2结果可知，喷雾干燥法制得的药粉颜色浅，保存生姜中挥发性成分较多，但得率有所减少(主要是由于试验批量较小，损失较大，大生产时可以避免)。与减压干燥法相比，制成的制剂溶解性更好，溶液呈浅黄色，泡沫洁白，有利于病人服用。故选择喷雾干燥法作为干燥方法。

(二)制剂成型工艺研究

制粒方法的选择：本品含有酸、碱类泡腾剂，不宜湿法制粒，故采用干法制粒方法。

二.小柴胡汤制剂的质量控制方法

本方法针对小柴胡汤处方而设定，所以适用于小柴胡汤制成的所有剂型，包括液体和固体剂型。

[鉴别](1)取产品适量，用乙醚提取，将乙醚提取后的残余物挥干乙醚，加3％吡啶甲醇溶液适量提取，得提取液，蒸干溶剂，残渣加水10ml使溶解，通过已处理好的大孔吸附树脂(D101，内径1.5cm，长9cm)柱，用0.5mol/L氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去碱液，用水洗至中性，再用乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取柴胡对照药材1g，用甲醇适量提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。再取柴胡皂苷A，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材及对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，点成条状，以氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的下层溶液为展开剂，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。

(2)取产品适量，用甲醇提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材粉末适量(60目)，用乙醚提取，弃去乙醚提取液，将乙醚提取后的残余物挥干乙醚，再加入甲醇适量提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的黄色斑点。

(3)取产品适量，用甲醇提取，将溶剂蒸干，残渣加水适量使溶解，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，低温挥干乙醚，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取生姜对照药材5g，置乳钵中捣碎，置圆底烧瓶中，加入乙醚40ml提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液6μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯-甲酸(8.5∶1.5∶0.2)为展开剂，展开9cm，取出，晾干，在紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，显相同颜色的亮荧光斑点。

[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品适量，置25ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置10ml量瓶中，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芩苷20μg-30μg)。

供试品溶液的制备取产品适量，用70％甲醇定量提取，并用微孔滤膜(0.5μm)滤过，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

定性鉴别和含量测定中所述的提取包括萃取、回流、超声提取。

三.实施例

实施例1制备小柴胡汤浸膏粉

原料：柴胡240g    姜半夏90g    黄芩90g    党参90g

      甘草90g     生姜90g      大枣90g

以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水12倍，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。姜半夏、生姜渗漉提取，用6倍量70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75-802)的清膏，喷雾干燥，得浸膏粉。

实施例2制备泡腾颗粒剂

实施例1制备的浸膏粉            300g

柠檬酸                         250g

碳酸氢钠                       150g

乳糖                           200g

硬酯酸镁                       10g

浸膏粉加辅料混匀，干压制粒，得泡腾颗粒剂，每袋装5克。

实施例3制备泡腾片剂

实施例1制备的浸膏粉            300g

柠檬酸                         250g

碳酸氢钠                       150g

乳糖                           200g

硬酯酸镁                       10g

取60％浸膏粉，加柠檬酸、乳糖混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；取其余40％浸膏粉，加碳酸氢钠混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；将上述两部分颗粒与硬酯酸镁混匀，压片，包装。

实施例4小柴胡泡腾颗粒剂的定性鉴别

(1)取实施例2制备的产品研细，称取5g，加乙醚40ml，回流30分钟，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加3％吡啶甲醇溶液40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，通过已处理好的大孔吸附树脂(D101，内径1.5cm，长9cm)柱，用0.5mol/L氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去碱液，用水洗至中性，再用乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取柴胡对照药材1g，加甲醇20ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。再取柴胡皂苷A，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材及对照品溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，点成条状，以氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的下层溶液为展开剂，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。

(2)取实施例2制备的产品研细，称取2g，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材粉末1g(60目)，加入乙醚40ml，回流1小时，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，再加入甲醇20ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的黄色斑点。

(3)取实施例2制备的产品研细，称取5g，加入甲醇40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，低温挥干乙醚，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取生姜对照药材5g，置乳钵中捣碎，置圆底烧瓶中，加入乙醚40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液6μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯-甲酸(8.5∶1.5∶0.2)为展开剂，展开9cm，取出，晾干，在紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，显相同颜色的亮荧光斑点。

实施例5小柴胡泡腾颗粒剂中黄芩苷的含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品2mg，置25ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置10ml量瓶中，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芩苷24μg)。

供试品溶液的制备取实施例2制备的产品研细，取0.12g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率100W，频率40KHz)20分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液4ml，置10ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.5μm)滤过，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每袋含黄芩以黄芩苷(C₂₁H₁₈O₁₁)计，不得少于40mg。

Claims (3)

1.柴胡泡腾颗粒剂的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

按以下重量配比取原料：柴胡8、姜半夏3、黄芩3、党参3、甘草3、生姜3、大枣3，

以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水10-15倍，煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜用60-80％乙醇作溶剂渗漉提取，收集漉液，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，共同浓缩成清膏，干燥，得浸膏粉；

按以下配比制备泡腾颗粒剂：

提取物浸膏粉           25-35％

柠檬酸                 20-30％

碳酸氢钠               10-20％

乳糖                   15-20％

硬酯酸镁及其他         余量

提取物浸膏粉与辅料混合均匀，干压制粒，即得。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于按以下步骤进行：柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水12倍，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，姜半夏、生姜用6倍量70％乙醇作溶剂渗漉提取，先浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至75-80℃测定相对密度为1.32～1.35的清膏，喷雾干燥，浸膏粉加辅料，混匀，干压制粒，得泡腾颗粒剂。

3.小柴胡泡腾片剂的制备方法，其特征在于按权利要求1或2所述原料配比和步骤制备得到浸膏粉，

提取物浸膏粉           25-35％

柠檬酸                 20-30％

碳酸氢钠               10-20％

乳糖                   15-20％

硬酯酸镁及其他         余量取60％浸膏粉，加柠檬酸、乳糖混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；取其余40％浸膏粉，加碳酸氢钠混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；将上述两部分颗粒与硬酯酸镁及其他辅料混匀，压片，包装。