CN1259869A - 含二盐酸辛可宁的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含纯度至少为95%二盐酸辛可宁作为活性组份的药物组合物。本发明也涉及从辛可宁制备二盐酸辛可宁的方法,也涉及使用含二盐酸辛可宁的药物组合物在治疗耐多个药物中的应用。
Description
本发明提供了含二盐酸辛可宁作为活性组份的药物组合物。更具体的是，本发明的药物组合物含有纯度至少95％的二盐酸辛可宁。
本发明也提供了制备二盐酸辛可宁的方法。
本发明的药物组合物可用作“耐多种药物”(MDR)现象的抑制物质。特别是，本发明组合物可用于治疗与癌症相关的、具有MDR现象的疾病。
如果对已知的常规药物产生耐药性，本发明药物组合物也可作为抗痉挛物质，用来治疗心律失常，也可用来治疗疟疾。
MDR现象已知特别与癌症有关。但在诸如疟疾的其他疾病中也会出现，一方面，癌症带有先天的MDR，另一方面，癌症用抗癌药，特别是如蒽环类抗生素治疗后形成了MDR。伴随着癌症出现的MDR现象可抑制某些抗肿瘤药物的细胞毒性，或甚至使药物无效。
辛可宁是天然形成的物质，从金鸡纳树皮里萃取得到，为生物碱家族的一员。辛可宁对MDR现象有抑制作用。如欧洲专利EP0052608，申请人为德比奥药物股份有限公司所述，它可用于制备供治疗出现了MDR现象的癌症性肿瘤的药物组合物。
但是，供治疗MDR现象的含辛可宁的药物组合物具有许多不足之处。
这些不足之处主要来自这样的事实，辛可宁在水中的溶解度极小。这使它难以以可饮用的形式或非胃肠道给药的溶液形式给予病人。此外，辛可宁在水中的溶解度低意味着它的生物利用度性质对于口服给药是不能令人满意的。由于辛可宁是有毒物质，具有不良的副作用，需要改进它的生物利用度使减少口服给药课题，并因此减少了副作用。
申请人公司业已发现，辛可宁的盐，二盐酸辛可宁不仅具有药物制剂所需的溶解度和生物利用度标准，同时也保留了所需的治疗性质，而且它在溶液里也非常稳定，这样有利于制备水性制剂，特别是为可注射形式的制剂。
此外，申请人公司也注意到，二盐酸辛可宁的生物利用度更为恒定。换言之，当用二盐酸辛可宁治疗病人时，其治疗效果的可变性比用辛可宁或单盐酸辛可宁治疗病人所得的治疗效果的可变性低。
本发明的药物组合物含有作为活性组份的二盐酸辛可宁。更具体的是，本发明药物组合物含有纯度至少95％的二盐酸辛可宁。在药物组合物里的二盐酸辛可宁优选的纯度为至少99％，特别是至少99.9％。
根据一个优选的实施方案，本发明提供的药物组合物含有二盐酸辛可宁与至少一种与二盐酸辛可宁相容的活性组份，和随需的至少一种其他药学上可接收的化合物。
其他活性组份可便利地选自抗癌剂、抗疟疾药和耐多种药物的抑制剂。
在穷举的方式下，可提及的抗癌剂如下为：阿霉素、长春瑞宾、依托泊甙、紫杉醇、嘌呤霉素，以下在一般情况下多种药物有抗药性的细胞毒剂。
非穷举的方法中，可提及的抗疟疾药是：奎宁、氯代奎宁和诱发产生耐药性现象的其他药物。
非穷举的方法中，可提及的MDR抑制剂是：选自乙胺碘呋酮、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、戊脉安、环孢素A、头孢菌素、双环哌丙醇、利卡多因、氯丙嗪、镇痛新、异丙嗪、坎利酸(canmrenoate)钾、阿米替林、普萘洛尔、去甲氧基戊脉安、地尔硫、甲硫哒嗪、三氟拉嗪、氯喹、sdb-二乙胺、利血平、他莫昔芬、托瑞米芬、氢可的松、黄体酮、沙丁胺醇和他们的乙酰化衍生物或酯化衍生物的一种或多种。
作为用于本发明药物组合物里的另一种药学上可接受的化合物，有利地可使用细胞毒的物质，它们对MDR现象敏感，能增加二盐酸辛可宁的效果。下面提到了该类型的物质；所述的例举非穷举。
必不可少的是，疏水物质，它们都有带正电荷的氮化的基团，如，长春生物碱(vinca alkaloids)、蒽环类抗生素或相似的产物、表鬼臼毒素或抗肿瘤抗生物素。下列可特别提及的是，长春新碱，长春碱，长春碱酰胺，长春瑞宾，阿霉素，去氧阿霉素，四氢吡喃阿霉素，表阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，胺苯吖啶，米托蒽醌，蒽双咪腙(bisanthrene)，去甲氧柔红霉素蒽双咪腙(demethoxydaunorubisanthrene)，光神霉素，放线菌丝D，嘌呤霉素、鬼臼乙叉甙，替尼泊甙(tenoposide)，依米丁，溴乙啡啶，细胞松弛素，秋水仙碱和紫杉醇。
其他药学上可接受的化合物当然也可掺入本发明的组合物，如填料、着色剂、赋型剂、甜味剂等。
本发明组合物的最佳剂量和给药频率根据被治疗的癌症或其他疾病的类型、与二盐酸辛可宁组合使用的其他活性组份的性质和被治疗的病人和本技术领域人员能明白的其他因素而定。
本发明因此能适当地治疗对传统药物有各种耐药程度的疾病。特别是，本发明能对许多对抗癌药有不同程度耐药性的癌症疾病提供合适的治疗方法。就此而言，特别在以下可提及的是：急性成髓细胞白血病，急性成淋巴细胞白血病，神经纤维瘤，小细胞肺癌，卵巢癌，恶性非何杰金氏(Hodgkinson)淋巴瘤和扩散性浆细胞瘤。这些是在用细胞毒药物治疗时会产生MDR反应的癌症。
也可治疗具有先天性MDR的癌症，如结肠腺癌、肾脏腺癌、皮质肾上腺癌、嗜铬细胞瘤、幼稚型恶性肿瘤和继发性白血病。但是所列出的疾病不是穷举。
二盐酸辛可宁在水溶液里极为稳定，因此适合制备成可注射的溶液。因此，二盐酸辛可宁可容易地在被治疗的区域附近局部给予，这样限制了对健康部分的任何继发作用。
申请人的公司也有精制二盐酸辛可宁的方法，以得到纯度至少95％。
根据本发明的方法，这样制备二盐酸辛可宁：将盐酸加入辛可宁或单盐酸辛可宁以得到二盐酸辛可宁，并纯化辛可宁、单盐酸辛可宁和/或二盐酸辛可宁。这些步骤可按任何次序进行。有利的是，本发明制备二盐酸辛可宁的方法包括最后的灭菌过滤步骤，然后通过冷冻干燥干燥所得的产物。
这些纯化步骤宜通过高效液相色谱层析来进行。
根据从辛可宁里制备二盐酸辛可宁的方法的一个优选的实施方案，在两个步骤里加入盐酸，在第一步里辛可宁被转化为单盐酸辛可宁，然后在第二步里，单盐酸辛可宁被转化为二盐酸辛可宁。两个中和步骤在室温和持续搅拌下进行。在第一步里，碱性的辛可宁在水中与等当量的盐酸混合。若需要，加热混合物直到反应完全。蒸发溶液到盐的饱和点，使它们结晶。
所得的单盐酸辛可宁然后在搅拌下加到盐酸的稀溶液里。用盐酸将pH调节到2.3-2.4，过滤混合物，然后溶液被转移到板上干燥。
辛可宁也可被一步中和，以得到二盐酸辛可宁。辛可宁和/或二盐酸辛可宁可通过高效液相色谱层析纯化。
通过HCl的中和可用本技术领域人员公知的方法得到。这样，少量分批地加入盐酸，在每个阶段之间进行匀化步骤。
少量进行的优点在于在制备的进程中、每个阶段末都可进行检查以更好地监测杂质和得率。
本发明的药物组合物可用来治疗耐多种药物的现象。这样，它可用来治疗癌症或心律失常，或作为抗痉挛药。它也可与已知的供治疗疟疾的药物组合使用，以治疗对药物产生耐药性的疟疾。
借助于下列非限定性的实施例将有利于对本发明的理解。
实施例1
从单盐酸辛可宁制备二盐酸辛可宁
将从FLUKA得到的7.074克单盐酸辛可宁在室温和搅拌下加到50毫升水中。加入19.7毫升盐酸(1N)后该溶液pH调节到2.3±0.1。
在搅拌下使该溶液保持在室温下达1小时，直至pH值稳定为止。然后使溶液通过0.2微米微孔过滤器进行灭菌过滤。
使溶液分批，然后在-80℃下与液氮接触进行深度冷冻，再冷冻干燥70小时。这样得到5.86克冷冻干燥的二盐酸辛可宁粉末。
实施例2
实施例1得到的二盐酸辛可宁的化学结构和纯度
上述实施例1得到的产品部分在溴化钾里用IR光谱，用Perkin-Elmer 881型IR光谱仪进行分析。
所得的光谱符合纯的二盐酸辛可宁的光谱。
实施例1所得的产品部分用水稀释。样品经UV光谱分析。
所得的光谱符合纯的二盐酸辛可宁的光谱。
实施例1所得的二盐酸辛可宁的熔点借助于Kofler加热床(Kofler Heizbank，德国)测定。得到232±3℃的值。
实施例3
实施例1所得的二盐酸辛可宁的稳定性
在0.5ml含氘的甲醇里依次用100毫克和20毫克样品进行1H和13C光谱。
用装有“可逆的”敏感器的Bruker DRX 500分光计得到NMR光谱。
使水溶液在室温和光下保持30天。30天后，用上述的相同方法记录NMR光谱。
在0天和30天时得到的NMR光谱不改变。
二盐酸辛可宁显示了显著的稳定性。
实施例4
二盐酸辛可宁的体内生物利用度
为了更好地显示二盐酸辛可宁的体内生物利用度，进行下列对比试验。
在四个“Beagle”狗(两个雄性和两个雌性)里进行试验。
每个狗第一天接受50毫克/千克二盐酸辛可宁的剂量，在第8天接受等当量的单盐酸辛可宁剂量。每次给药后以规则的间隔采血样。
药代动力学研究结果列于下表：
| 动物 | M1 | M2 | F1 | F2 | ||||
| 辛可宁盐 | CDH | CMH | CDH | CMH | CDH | CMH | CDH | CMH |
| 剂量mg/kg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| C20分钟 | 0.23 | 0 | 2.1 | 0.25 | 2.05 | 1.04 | 3.68 | 1.66 |
| T1/2(分钟) | 0.26 | 0.06 | 0.39 | 0.24 | 0.10 | 0.05 | 0.34 | 0.11 |
在给药后20分钟二盐酸辛可宁的血药浓度大于单盐酸辛可宁的血药浓度。再者，二盐酸辛可宁的吸收时间也大于单盐酸辛可宁的吸收时间。
这些结果显示，盐酸辛可宁与单盐酸辛可宁相比具有改进的生物利用度性质。
Claims (12)
1.一种药物组合物，它含作为活性组份的二盐酸辛可宁。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中二盐酸辛可宁的纯度至少为95％，优选的是至少为99％，特别至少为99.9％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，它含至少另外一种与二盐酸辛可宁相容的活性组份，和任选的至少一种其他的药学上可接收的化合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中其他的活性组份选自化疗剂、抗有丝分裂剂和抗疟疾剂和耐多个药物的抑制剂。
5.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，其中将盐酸加入辛可宁或单盐酸辛可宁以得到二盐酸辛可宁，纯化辛可宁、单盐酸辛可宁和/或二盐酸辛可宁，任意的是，这样得到的二盐酸辛可宁进行灭菌过滤和/或通过冷冻干燥进行干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其中辛可宁、单盐酸辛可宁和/或二盐酸辛可宁经高效液相色谱层析纯化。
7.根据权利要求5所述的方法，其中盐酸分两步加入，第一步里将辛可宁转化为单盐酸辛可宁，然后在第二步里将单盐酸辛可宁转化为二盐酸辛可宁，任意的是，辛可宁、单盐酸辛可宁和/或二盐酸辛可宁经高效液相色谱层析纯化。
8.根据权利要求5所述的方法，其中辛可宁在单一步骤里中和，任意的是，辛可宁和/或二盐酸辛可宁经高效液相色谱层析纯化。
9.供治疗癌症中耐多个药物现象的药物，它含有二盐酸辛可宁。
10.供治疗心律失常的药物，它含有二盐酸辛可宁。
11.抗痉挛药物，它含有二盐酸辛可宁。
12.治疗疟疾的药物，它含有二盐酸辛可宁。
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