CN1239431A

CN1239431A - 致免疫的tlp组合物

Info

Publication number: CN1239431A
Application number: CN97180260A
Authority: CN
Inventors: 朱利奥·塔若尔
Original assignee: UNELHATT CORP
Current assignee: UNELHATT CORP
Priority date: 1996-10-09
Filing date: 1997-10-09
Publication date: 1999-12-22
Also published as: NO991653D0; WO1998015282A1; EP0938329B1; ATE218064T1; DE938329T1; ITRM960687A1; JP2001508764A; US20040022870A1; US20020031531A1; DK0938329T3; IT1294967B1; EP0938329A1; RU2192274C2; DE69712907D1; AU4637697A; KR20000048995A; AU725218B2; NO991653L; ES2138574T1; DE69712907T2

Abstract

本发明涉及一种免疫组合物，包括至少一种来源于TLP的蛋白质或该蛋白质的一个片段：特别是这样一种组合物，其中所述片段含有至少一种在EP93916141.0中要求保护的肽类：SEQ ID NO.1序列、SEQID NO.2序列和SEQ ID NO.3序列，或者意大利专利申请RM96A000496要求保护的SEQ ID NO.1序列的肽类；所述组合物适合治疗肿瘤，特别是NSCLC和泌尿生殖癌。

Description

致免疫的TLP组合物

发明背景

本发明涉及肿瘤疾病的免疫治疗领域。现有技术

肿瘤学研究已经多次致力于肿瘤疾病的免疫治疗问题，这些研究是基于一个合理的可能性：通过控制人体能自发形成的免疫肿瘤学反应，可寻找到一条有用的治疗途径。在早期的文献中(I.S.Irlin，病毒学(Virology)1967 32：725；E.Klen等，自然癌症协会(Nat.CancerInst).1964 32：547；G.J.Pasternak，自然癌症协会杂志(J.Nat.CancerInst.)1965，34：71，S.S.Tevethia等，免疫学(Immunol.)1968，100：358；R.Nishioka等，专题论文(Monograph)1968，7：49)，可找到趋向这种科学研究的强烈需要，这些研究是关于人体和动物赘生性细胞抗原刺激特定的体液和细胞抗体产生。

迄今为止所进行的作为免疫治疗途径的免疫控制一方面反映了不断获得的关于宿主免疫系统和癌症的生理病理学知识，另一方面，又遇到了缺少合适的致免疫试剂或者对于除掉癌症病人的细胞免疫障碍有难度的问题。

实际上，最初有下列两种途径：

a)非特异性地活化宿主的免疫，目的是加强免疫肿瘤反应(免疫佐剂)；

b)特异性地活化宿主的免疫，目的是选择性地刺激具有溶肿瘤作用的抗体的产生。

上述特异性途径的优点是：对肿瘤细胞产生更特异性的和更有效的免疫反应，免疫效果增强。

在所有情况下，免疫系统溶解肿瘤细胞通过两种机理介导：直接的细胞毒机理(NK细胞)和更复杂但更有效并且更特异性的细胞毒机理，后一种机理包括肿瘤细胞表面抗原的识别和抗体的出现(ADCC细胞毒性，普遍由CD8＋细胞介导)。免疫系统一直通过复杂的细胞因子网络起作用，这样通过抑制和刺激，以“级联”方式调节效应器细胞的作用。

迄今为止，通过非特异性方式扩大(胸腺激素、IL-2)或活化(BCG，PPD，IFNs，IL-2，TNFs等)淋巴细胞种群，免疫治疗一直着眼于细胞介导的免疫反应的放大。还通过应用单种物质(IL-2，IFN等)对这种效应进行研究，其中，为了引起必要的功能，上述物质需要以高剂量给药，从而带来较大的毒性作用和人们难以承受的高费用(Mule JJ，Shu S.，Swarz SL.，Rosenberg SA.，科学(Science)225：1478，1984；HaddenJW.，《免疫调节进展》，(“Advances inimmunomudulation”)，1988，B.Bizzini和E.Bonmassar编，Pitagora出版，罗马)。

以前的研究表明：对于某些体外肿瘤细胞，组合的免疫治疗(胸腺激素和低剂量给药的细胞因子，α-IFN或IL-2)能够对淋巴细胞的细胞毒活性(NK，LAK，CTL活性)产生协同效应(Favalli，C，.Mastino，A.，Jezzi，T，Grelli，S.，Goldestein，A.L.和Garaci，E.，国际免疫药学杂志(Int.J.Immunopharmacol.)，11，443-450，1989；Mastino，A.，Favalli，C.，Grelli，S.，Innocenti，F.和Garaci，E.，细胞免疫(Ccll Immunol.)，133，196-205，1991)。

然而，细胞毒活性的增加既不相应于体内足够的抗肿瘤反应，也不相应于增加的存活率。(Favalli，C.，Mastino，A.，Grelli，S.，Pica，F.，Rasi，G.，Garaci，E.，组合治疗(Combination Therapies)，第275-280页，A.Goldstein和E.Garaci编，Plenum出版社，纽约，1992；Mastino，A.，Favalli，C.，Grelli，S.，Rasi，G.，Pica，F.，Goldestein，A.L.和Garaci，E.，国际癌症杂志(Int.J.Cancer).50，493-499，1992；Garaci，E.，Pica，F.，Mastmo，A.，Palamara，A.T，.Belardelli，F.和Favalli，C.，免疫治疗杂志(J.Immunother.)，13，7-17，1993)。相反地，当化疗(尽管应用无效的剂量)后进行组合的免疫治疗时，在另一方面能使肿瘤完全愈痊(Mastino，A.，Favalli，C.，Grelli，S.，Rasi，G.，Pica.，F.，Goldestein，A.L.和Garaci，E.，国际肿瘤杂志(Int.J.Cancer，50，493-499，1992；Garaci，E.，Pica，F.，Mastino，A.，Palamara，A.T.，Belardelli，F.和Favalli，C.，免疫治疗杂志(J.Immunother.)，13，7-17，1993；Rasi，G.，Sinibaldi-Vallebona P.，Favalli，C.，Pierimarchi，P等，第2届国际组合治疗研讨会(2nd International Symposium on Combination Therapies)文件，1992年5月1-3日，Santa Tecla，CT)。

对实验模型的进一步研究表明：免疫治疗只对致免疫的瘤形成有效，而且，化疗(应用无效剂量)的主要作用是使瘤形成致免疫(Rasi，G.，Sinibaldi-Vallebona P.，Favalli，C，.Pierimarchi，P等，第2届国际组合治疗研讨会(2nd International Symposium on Combination Therapies)文件，1992年5月1-3日，Santa Tecla，CT；Sinibaldi-Vallebona P.，Pierimarchi，P.，Ravagnan，G.P.，Rasi，G.，等，第3届国际组合治疗研讨会(Third International Symposium on Combination Therapies)文件，1993年10月29-31日，休斯敦，德克萨斯；Sinibaldi-Vallebona P.，Pierimarchi，P.，Lucertini，L.，Ravagnan，G.P.，Rasi，G.，第4届国际组合治疗研讨会(Forth International Symposium on Combination Therapies)文件，P.105，1994年6月14-17日；Rasi，G.，Silecchia，G.F.，Sinibaldi-Vallebona P.，Pierimarchi，P.，Sivilia，M.，Tremiterra，S.，Garaci，E.，国际癌症杂志(Int.J.Cancer)，57，701-705，1994)。近来，发现该策略对治疗人固形肿瘤有效(Rasi，G.，Favalli，C.，Terzoli，E.，Izzo，F.，Sinibaldi-Vallebona P.，Pierimarchi，P.，Sivilia，M.，Garaci，E.，生物药和药物治疗(Biomedicine & pharmacotherapy)，47-292，1993)。在实验模型中，我们已经证明：单个治疗(化疗、胸腺激素、细胞因子)效应低或没有效应；即使在细胞免疫活性水平有较大增加的情况下也没有抗肿瘤效应；只有对赘生性细胞存在特异性细胞调节的细胞毒活性时肿瘤细胞才溶解。根据这些研究可以得出结论：为了诱发具有显著抗肿瘤效应的细胞毒免疫反应，抗原的作用是决定性的。

当试图扩大抗肿瘤免疫反应时，用来诱发和调节免疫反应的抗原的可利用性，以及关于每个“靶/效应器”系统(肿瘤细胞/淋巴细胞)中免疫学关系的了解，显得是必要的。

TLP复合物是人体肿瘤细胞中存在的蛋白质复合物。在这些TLP蛋白质中已有人描述了一种240Kda的蛋白质(Tarro G.，肿瘤学(Oncology)40，248-253，1983)。如EP0283443所述从肿瘤组织中分离TLP。EP649433鉴定了一种从肺癌中得到的TLP蛋白质。意大利专利申请RM96A000496表明：与以前鉴定的TLP相比，从泌尿生殖系统肿瘤得到的TLP含有不同的肽序列。还可应用已知方法来合成产生TLP蛋白质的蛋白片段。

1983年，鉴定出了一种240Kda的新肿瘤抗原，该抗原从非小细胞(non-small cell)肺癌肿瘤性转化组织(NSCLC)中提取得到，被命名为TLP(肿瘤释放颗粒)。在冷泉港实验室(美国纽约)，最近进行了该肺癌抗原的结构分析，并提取出100kDa的抗原，然后鉴定出一种主要的TLP表位序列，合成了该多肽(一种九肽，CSH275)，并制备出了相关的抗体(CSH419)。

在免疫沉淀和免疫组织化学(PAP)分析之后应用Western印迹分析，证明了该抗体(CSH419)能识别由考虑到的所有肿瘤性转化组织(NSCLC)制得的组织匀浆中的抗原序列。

如SEQ ID NO.1序列所列的该多肽和其它来源于TLP抗原区域的多肽，都曾记载在EP649433(相应于国际申请WO-A-001458)中并要求权利保护。发明概述

本发明涉及一种用于治疗和致免疫作用的药物组合物，该组合物含有TLP(肿瘤释放颗粒)复合物中的至少一种蛋白质。

TLP作为一种免疫调节剂(能够刺激宿主的免疫反应)，其既能对抗已诊断出的肿瘤(免疫治疗)，也能防止癌症形成(疫苗)；关于TLP的这种临床应用，本发明作者现在进行充分并准确的描述。

在对实验模型研究期间获得的经验基础上，从治疗的观点出发，使类似TLP的抗原能得到应用，必须具备下列必要条件：

1、肿瘤细胞表面存有抗原；

2、有药理上诱导或增加细胞表面抗原表达的能力；

3、所述抗原有刺激淋巴细胞具有特异性抗肿瘤活性的能力(母细胞形成能力和CTL(细胞毒性胸腺依赖性淋巴细胞)活性)；

4、血清中存在TLP(显示血清中的含量和抗原在细胞表面的表达可能相关，以及系统(肾或其它排泄系统例如皮肤或肠)没有从循环中快速清除该抗原的能力)。

这四种作用的存在表明：由于显示强的致免疫活性，其适合作为治疗试剂和作疫苗。

因此，本发明的目的是提供一种致免疫组合物，以及该组合物在作为疫苗和药物分别防止和治疗癌症特别是肺癌和泌尿生殖癌方面的应用，其中的组合物含有至少一种来源于TLP的蛋白质或该蛋白质的至少一种致免疫片段。

该TLP蛋白质的致免疫片段优选含有至少一种下述氨基酸序列：

ArgThrAsnLysGluAlaSerIle(WO-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)

GlySerAlaXPheThrAsn(WO-A-001458中的SEQ ID NO.2序列)

AsnGlnArgAsnArgAsp(WO-A-001458中的SEQ ID NO.3序列)

或者，根据本发明，该致免疫组合物包括一种含有下列氨基酸序列的致免疫片段：

GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn(意大利专利申请RM96A000496中的SEQ ID NO.1序列)。附图的简要说明

图1表示：应用流式细胞荧光分析技术(Facscan-BD)，对来源于NSCLC外植块的赘生性细胞进行实验的结果。

该直方图右边的峰值显示抗TLP抗体与相应的细胞表面抗原的结合。

图2表示：如图1所述相同的实验结果，其中进行实验的细胞来源于图1中的外植块，应用免前血清作为阴性对照。

图1中显示的峰值，含有10³-10⁴的荧光，表明不存在抗原与抗TLP抗体的结合。实验描述肿瘤细胞表面存在TLP抗原

应用流式细胞荧光分析技术(Facscan-BD)，在来源于非小肺癌细胞外植块(NSCLC)的新鲜赘生性细胞的表面寻找TLP抗原。

通过加入单克隆抗TLP抗体(CSH#419，冷泉港实验室，美国纽约)，并结合(第二步)第二山羊抗兔IgG-RPE，对上述细胞进行标记。

应用非特异性抗血清或免前血清，对TLP-抗TLP的结合特异性进行评价。应用抗TLP标记稳定的肿瘤系细胞或来源于非NSCLC的新鲜赘生性细胞来评价所述细胞的表现型特异性。药物学上诱导或增加细胞表面抗原表达的能力

经首次培养(完全的RPMI 1640培养基，并加入FCS10％)前、后，对细胞进行处理。

不但研究了TLP的变化，对由单个或组合试剂处理所诱导的其它可能的表现型改变(IL-2 rec(白介素受体)、HLA-Dr(人白细胞抗原)、CD16(淋巴细胞亚群)等)也进行了研究。

对于TLP来说，从手术NSCLC病人分离得到新鲜的肿瘤细胞；经24次培养和成纤维细胞分离后，使细胞重新悬浮，直接用于免疫组织化学和细胞荧光分析测定；CSH419抗血清用结合抗兔IgG的PE标记并与细胞一起培养。通过应用兔免前血清得到阴性对照，对于免疫组织化学测定还通过系列稀释到500倍用于阳性样品得到阴性对照；通过染色或结合K562和2种女人黑素瘤细胞系，没有观察到任何反应。在所研究的NCLC系中，有75％显示有TLP。

共焦显微镜的最初研究显示了肿瘤细胞TLP的细胞质和膜定位。显示TLP抗原的表达能被体外化疗增强或诱导；经顺铂或依托泊苷处理后，最初的NSCLC培养细胞变成了TLP阳性。

应用ELISA试验检查释放到培养物上清液中的TLP。

同时，对服用顺铂或依托泊苷的血清阴性病人进行实验以测试体内产生TP的反应。Ag刺激淋巴细胞具有特异性抗肿瘤活性的能力(母细胞形成性能力和CTL活性)

从移植出赘生性细胞的病人的外周血流中获得淋巴细胞(自身固有的淋巴细胞)，在体外单独应用TLP以及用TLP结合化疗和/或细胞因子处理前和处理后，用流式细胞荧光分析对上述得到的淋巴细胞进行标记(CD4/CD25，CD8/CD25，CD56-16-3±/CD25表现型)。

4小时后，通过测试释放出的⁵¹CR来确定自体固有淋巴细胞(处理的或未处理的)的细胞毒活性，其中测试使用来源于相同患者的肿瘤外植块的肿瘤细胞来作为靶细胞。

用从健康个体和患有其它肿瘤形成病变的病人得到的淋巴细胞(作为效应器)来对抗赘生性细胞系(NK靶敏感的和抗性的)(作为对照)，以确立肿瘤溶解的特异性质。血清中存有TLP

进行夹心式ELISA试验，以确定TLP的存在及存在于：NSCLC病人血清中，患有其它病变(与NSCLC不同的肿瘤形成病变；肺部非肿瘤形成病变)患者的血清中，和其它对照组中。结果TLP抗原存在于肿瘤细胞表面

应用已描述的方法证明了TLP存在于肺癌细胞(NSCLC)表面。作为阳性肿瘤的实施例，报道了图1中显示的数据。可能注意到的是：用免前血清标记没有得到信号，而用抗TLP#419则明显显示TLP阳性群。药学上诱导或增加细胞表面抗原表达的能力

用顺铂或依托泊苷(10μg/ml)处理两种TLP-阳性肿瘤细胞群48小时：

经依托泊苷处理后，2种TLP阴性细胞群变成TLP阳性；

经顺铂处理后，1种TLP阴性细胞群变成TLP阳性；

经依托泊苷和顺泊处理后，TLP阳性细胞群保持TLP阳性。

用于检查释放到培养物上清液中的TLP的ELISA试验结果与表II-IV所示结果相一致，表明TLP存在于NSCLC病人血清中。

对TLP血清阴性病人进行同样的化疗给药，只需两个疗程，用ELISA检查发现产生了强TLP阳性反应。Ag以特异性抗肿瘤活性(母细胞形成能力和CTL活性)刺激淋巴细胞的能力。

对于患有NSCLC的病人的淋巴细胞用TLP进行体外处理，诱导出母细胞形成活性，特别是针对某些表现型：表达对IL-2有高度亲和力受体的活化细胞(CD3＋/CD25＋)；NK细胞(CD56＋/CD16＋/CD3±)；活化的细胞毒性细胞CD25＋/CD8＋。

表1

表现型 CD25 NK CD25/CD8未处理的淋巴细胞 3.3-4.6 10.1-18.9 3.5-5.3淋巴细胞＋TPL^* 5.5-16.1 21.4-32.2 8.6-11.3**

^*μg/ml

^**TLP加入到培养基中观察到的剂量依赖性效应和CD8＋细胞的活化(可达到整个培养群的20％)

用TLP处理淋巴细胞还能诱导NK型(天然杀伤细胞，靶细胞K562)和CTL型(在自身肿瘤细胞之上)的溶解活性。该NK活性显示与在CD8＋CD25＋细胞中见到的相同的剂量依赖性，同时表现出与所述细胞数目密切相关。这些结果以及LAK型(淋巴因子活化的杀伤细胞，靶向NK抗性细胞，Daudi)溶解活性(自发的或TLP诱导的)的缺乏，可能显示出活化的特异性质。

这些被认可的淋巴细胞，在用TLP处理时，还显示出它们对由NSCLC引起的脑转移细胞有活性。TLP存在于血清中

夹心式ELISA试验得到如下所述的结果：

表2

NSCLC

组织类型 N/POS ％

表皮样 40/22 55

腺癌 12/7 58

总量 52/29 56

表3

NSCLC的不同瘤形成

组织类型 NEG ％

SCLC 15/15 100

不确定 7/7 100

癌肉瘤 1/1 100

类癌 1/1 100

卵巢癌肺转移 1/0^*

黑瘤 3/3 100

胃癌 2/2 100

总量 30/29 97

^*边界线

表4

非瘤形成性肺病变

病变 N/NEG ％

BOC 21/18 86

TBC 2/1 50

总量 23/19 82

表5

其它对照

病例 N/Neg ％

健康者 11/11 100

怀孕者 2/1 50

总量 13/12 92

而且，对NSCLC病人中TLP水平测定给出的结果为56％(见表2)，该数据必须同从“cyfra”(肺癌中另一种单独的标记)中得到的35-40％进行比较。并且，关于结合特异性的数据显示约100％的TLP特异性，而“cyfra”只有60-70％的特异性。

通过类似的方式，合成多肽(W-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)显示良好的致免疫能力，实际上，研究表明：所述细胞毒性CD8淋巴细胞的特异性刺激只存在于患有NSCLS瘤形成的病人中。

对“skid小鼠”进行实验时表明：用W-A-001458的SEQ ID NO.1序列进行疫苗免疫处理可以防止动物中1,800,000至6,000,000肿瘤细胞的生长。

对于要求保护的其它多肽也得到类似结果。最后结论

对TLP、其肽类衍生物和从泌尿生殖肿瘤中提取的类似蛋白质的肽GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn进行研究，得到的结果显示：有一种针对它们的免疫抗肿瘤作用。

在NSCLC细胞表面存在TLP的事实，以及它显示出的刺激淋巴细胞具有特异性抗肿瘤活性的能力(母细胞形成性能力和CTL活性)，清楚地表明该蛋白质的致免疫性。同样原因，对于衍生的肽类，W-A-001458中的SEQ ID NO.1序列和另两种肽序列SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3(都是从TLP蛋白质的抗原区衍生的)也是有价值的。

这种途径的价值由以下事实得到证实：已经发现TLP相应地存在于NSCLC病人的血清中，表明肿瘤的存在与血液中TLP水平有紧密的联系。因此，以给药TLP或其肽类为基础的途径是合适的和有效的途径，因为它的致免疫活性序列显示与其它人蛋白质没有同源性。

因此，与非特异性活化宿主免疫系统的途径相比，给药TLP或其肽类的途径是更专一的和更有效的；与单独进行化疗相比，该途径破坏性更小。

然而，进行化疗还能加强TLP的治疗效果，因为化疗显示出这样一种能力：在细胞培养物中以及在最初TLP血清阴性的NSCLC病人中，它能诱导Ag的产生。

这是从用单个或组合化疗试剂进行实验时得到的直接结果。如前所述，在肿瘤细胞培养物中，给予依托泊苷和顺铂时，显示能够刺激TLP的产生，其水平相当于NSCLC血清阳性病人的记录水平；如果对那些最初TLP血清阴性(ELISA)的病人进行同样的化疗给药，经两个化疗周期后，病人变成强阳性。

对于从泌尿生殖肿瘤中提取的类似于TLP的蛋白质的衍生的肽GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn，进行实验后显示有一种类似的适合用作所有泌尿生殖肿瘤的免疫治疗试剂的作用。

上述所有的数据表明：由于所有这些分子的强致免疫性能，它们可适合用于治疗和免疫用途。一般地说，对于从TLP及其类似物得到的蛋白质，上述用途适合于人和哺乳动物。同样，对于那些实验中所列举的肽类，其情况也是一样的。

事实上，该免疫反应既能控制肿瘤生长和扩散(如前述，对转移瘤metastasis也能有效地治疗)，又能保护健康人不患该疾病。前面从“skid小鼠”得到的数据尤其支持这些结论。

Claims

1. 一种致免疫组合物，包含药学上有效和可接受剂量的来源于TLP的至少一种蛋白质或该蛋白质的至少一种致免疫片段。

2. 根据权利要求1所述的致免疫组合物，其中所述的致免疫片段包括至少一个选自下组的氨基酸序列：

ArgThrAsnLysGluAlaSerIle (WO-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)

GlySerAlaXPheThrAsn(WO-A-001458中的SEQ ID NO.2序列)

AsnGlnArgAsnArgAsp(WO-A-001458中的SEQ ID NO.3序列)

3. 根据权利要求1所述的致免疫组合物，其中所述的致免疫片段包括下列氨基酸序列：

GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn(意大利专利申请RM96A000496中的SEQ ID NO.1序列)。

4. 一种TLP蛋白质或至少其致免疫片段的用途，用于制备对哺乳动物癌症进行预防性治疗的疫苗。

5. 一种TLP蛋白质或至少其致免疫片段的用途，用于制备对哺乳动物癌症进行特异性的自动免疫治疗的致免疫药物。

6. 根据权利要求4或5所述的用途，其中的癌症为肺癌。

7. 根据权利要求6所述的用途，其中的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

8. 根据权利要求4或5所述的用途，其中的癌症是泌尿生殖癌。

9. 包含至少一种选自

ArgThrAsnLysGluAlaSerlle (WO-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)

GlySerAlaXPheThrAsn(WO-A-001458中的SEQ ID NO.2序列)

AsnGlnArgAsnArgAsp(WO-A-001458中的SEQ ID NO.3序列)

的氨基酸序列的TLP致免疫片段的用途，用于制备对哺乳动物肺癌进行预防性治疗的疫苗，所述疫苗可有效地使所述哺乳动物产生免疫反应来抵抗所述肺癌。

10. 包含至少一种选自

ArgThrAsnLysGluAlaSerIle (WO-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)

GlySerAlaXPheThrAsn(WO-A-001458中的SEQ ID NO.2序列)

AsnGlnArgAsnArgAsp(WO-A-001458中的SEQ ID NO.3序列)

的氨基酸序列的TLP致免疫片段的用途，用于制备对哺乳动物肺癌进行特异性的自动免疫治疗的致免疫药物，所述药物能有效地使所述哺乳动物产生特异性的自动免疫反应来抵抗所述肺癌。

11. 根据权利要求9或10所述的用途，其中所述的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

12. 含有下列氨基酸序列

GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn(意大利专利申请RM96A000496中的SEQ ID NO.1序列)的TLP致免疫片段的用途，用于制备对哺乳动物泌尿生殖癌进行预防性治疗的疫苗。

13. 含有下列氨基酸序列

GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn(意大利专利申请RM96A000496中的SEQ ID NO.1序列)的TLP致免疫片段的用途，用于制备对哺乳动物泌尿生殖癌进行特异性的自动免疫治疗的致免疫药物，所述药物能有效地使所述哺乳动物产生特异性的自动免疫反应来抵抗所述癌症。

14. 一种对哺乳动物接种疫苗用于抵抗癌症的方法，包括：对哺乳动物给予一定量TLP蛋白质或该蛋白质的至少一种致免疫片段，其中的给药量能在药学上有效地使哺乳动物产生免疫反应抵抗所述的癌症。

15. 一种通过特异性自动疗法来治疗哺乳动物癌症的方法，包括：对需要治疗的哺乳动物给予一定量TLP蛋白质或该蛋白质的至少一种致免疫片段，其中的给药量能在药学上有效地使哺乳动物产生特异性的自动免疫反应抵抗所述癌症。

16. 根据权利要求14或15所述的方法，其中所述的癌症为肺癌。

17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

18. 根据权利要求14或15所述的方法，其中所述的癌症是泌尿生殖癌。

19. 一种给哺乳动物接种疫苗来抵抗肺癌的方法，包括：给予哺乳动物一定量的TLP的致免疫片段，该片段包含至少一种选自下组的氨基酸序列：

ArgThrAsnLysGluAlaSerIle(WO-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)

GlySerAlaXPheThrAsn(WO-A-001458中的SEQ ID NO.2序列)

AsnGlnArgAsnArgAsp (WO-A-001458中的SEQ ID NO.3序列)

其中的给药量能在药学上有效地使哺乳动物产生免疫反应抵抗所述肺癌。

20. 一种以特异性的自动疗法治疗哺乳动物肺癌的方法，包括：对需要治疗的哺乳动物给予一定量的TLP的致免疫片段，该片段包含选自下组的至少一种氨基酸序列：

ArgThrAsnLysGluAlaSerIle(WO-A-001458中的SEQ ID NO.1序列)

GlySerAlaXPheThrAsn(WO-A-001458中的SEQ ID NO.2序列)

AsnGlnArgAsnArgAsp(WO-A-001458中的SEQ ID NO.3序列)

其中的给药量能在药学上有效地使哺乳动物产生特异性的自动免疫反应抵抗所述的肺癌。

21. 根据权利要求19或20所述的方法，其中所述的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

22. 一种给哺乳动物接种疫苗来抵抗泌尿生殖癌的方法，包括：给予哺乳动物一定量TLP的致免疫片段，该片段包含下述氨基酸序列：

GlyProProGluValGlnAsnAlaAsn(意大利专利申请RM96A000496中的SEQ ID NO.1序列)

其中的给药量能在药学上有效地使哺乳动物产生免疫反应抵抗所述的泌尿生殖癌。

23. 一种以特异性的自动疗法治疗哺乳动物泌尿生殖癌的方法，包括：给予需要治疗的哺乳动物一定量的TLP的致免疫片段，该片段包含下述氨基酸序列：

其中的给药量能在药学上有效地使哺乳动物产生特异性的自动免疫反应抵抗所述的泌尿生殖癌。