CN1239207C - 一种人工生物套管及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种人工生物套管及其制造方法，以海藻酸钠为主要原料，以盐酸-氯化钙或氯化钙水溶液为凝固剂，经中空纤维纺丝和牵伸工艺制得具有所需尺寸(管径与壁厚)和物理机械性能的海藻酸-海藻酸钙中空圆管，以甲壳胺溶液对所得海藻酸-海藻酸钙中空圆管化学处理，得到具有优良抗生理盐水性能和适宜吸收周期的海藻酸甲壳胺-海藻酸钙人工生物套管。本发明的人工生物套管中可以加入适量的促神经生长因子，制得药物缓释型人工生物套管。本发明的可吸收性人工生物套管，生物相容性好，对生物体无毒性和炎症反应，易于在体内降解吸收，降解吸收周期适宜并可以人为调控。能够促进雪旺氏细胞生长和抑制成纤维细胞的生长。

Description

一种人工生物套管及其制造方法

   【技术领域】

本发明涉及一种人工生物套管及其制造方法，特别是一种海藻酸甲壳胺-海藻酸钙为主要成分、可以引导和促进神经有效再生的可吸收性人工生物套管及其制造方法，属于生物医用材料领域。

   【背景技术】

周围神经的损伤在临床中非常多见，目前临床上普遍采用神经外膜或神经束膜缝合周围神经损伤的方法修复，但是由于上述方法无法保证运动束与感觉束的对应吻合，修复效果并不理想。

为了能在手术中进行神经束的定性吻接，多年来人们从解剖学和免疫组织化学等方面进行了神经功能束定位的研究，但迄今为止都无法应用于临床。Forssman和Cajal的选择性再生理论，即在神经对接的两断端间留出供其选择性再生的空间将有利于混合神经的再生；这一理论为神经良好的对接指出了新的可行之路，其方法被称为小间隙套接法，近年来被一些实验所证实，如通过自体动脉套接混合神经模型，从显微外科手术观察、组织学、电生理学、神经免疫化学等多方面证实了周围神经选择性再生的客观性及小间隙套接缝合的优越性。但自体动脉不可能在临床中应用，自体静脉在临床中也难以广泛应用。比较理想的套接材料应是一种生物相容性较好、可吸收并有一定促进和引导神经再生效果的人工生物材料。

目前国内外用于修复神经缺损的材料有硅胶管、聚四氟乙烯导管、纤维素套管等，但这些材料在可吸收性和组织相容性方面都存在一定缺陷，难以在临床上得到广泛应用。

涉及用于修复神经缺损的材料的专利主要有：W09844020A1和W09844021A1报道了含磷酸酯基团的合成聚合物可用于制作神经生长的导管；US5844017A报道了一种脂族聚氧酯预聚物可制备用于神经连接的导管；US4534349A中采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乙交酯—丙交酯)、聚酯酰胺等合成聚合物及其共聚、共混物制备神经修复导管；US4669474A、US4883618A、US5147399A、EP0327022A中采用如US4534349A中采用的聚合物的纤维产品，经充膜和粘接处理制备多孔、表面粗糙的导管用于断裂神经修复；EP0286284A和W09005490A1中分别采用丙烯酸共聚物或聚氨酯和聚合物驻极体材料制备用于修复神经断裂的膜管；W09403212A1采用透明质酸酯基体和透明质酸酯线交织增强结构，制备用于修复周围神经缺损的导管。然而，所报道的这些材料，或者制备困难，或者在可吸收性和组织相容性方面具有一定缺陷，或存在不利于神经再生的因素，并没能在临床上取得实际应用。

《中国修复重建外科杂志》7(3)：169～171(1993)和12(2)：90～93(1998)中分别报导了用几丁质(或称甲壳质、聚N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)桥接周围神经缺损的实验研究，以及几丁质及几丁糖与雪旺氏细胞相容性的实验研究。前者的制备过程中的毒性溶剂无法完全除去，制品安全性差；后者实验研究中所述“几丁糖”为2％几丁糖稀醋酸溶液无菌风干后所得产物，大分子结构中的-NH₂基团已呈离子化状态，这种“氨基离子化”的几丁糖不具备抗水溶性，无法制得具有一定物理机械性能和降解吸收周期的膜管，用于混合神经再生的间隙套接。上述研究还发现几丁质膜与神经再生中作用重大的雪旺氏细胞之间的组织相容性不及几丁糖。

CN1262961中采用交联剂戊二醛对几丁糖(文献中称为壳聚糖)进行交联，制备用于修复神经缺损的导管，但这种交联会进一步影响几丁糖(文献中称为壳聚糖)的生物相容性和体内降解吸收性能。事实上，本发明的研究人员发现，即使未经交联的壳聚糖在体内的降解吸收性能也并不理想，且伴有一定程度的炎症反应。另外中国修复重建外科杂志14(3)：175～179(2000)中也曾指出：壳聚糖周围的明显炎症反应可能与正电荷密度增高有关，同时有人认为壳聚糖不适合作为体内埋植材料。由于上述研究及产品的机械性能及安全性差，不能够应用于临床。

综上所述，几丁糖(甲壳胺)与醋酸形成的“氨基离子化”的几丁糖(甲壳胺)不具备抗水溶性，无法制得具有一定物理机械性能和降解吸收周期的膜管；未呈“氨基离子化”的几丁糖(甲壳胺)在体内的生物相容性和降解吸收性能较差。可见目前还没有一种生物相容性较好、可吸收、具有一定促进和引导神经再生效果、物理机械性能和价格适宜的用于制备人工生物套管的材料。

海藻酸钠是存在于褐藻类中的天然高分子，具有良好的生物相容性和可吸收性。但由于其抗生理盐水性能差，至今未见其用于制备可吸收性人工生物套管的报道。

   【发明内容】

本发明的目的在于提供一种人工生物套管，所述生物套管具有优良的组织相容性、适宜的降解吸收周期、引导和促进神经有效再生的功能。

本发明的目的在于提供一种人工生物套管的制造方法，所述制造方法简单、产品性能好、适宜工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为，一种人工生物套管，所述的生物套管中包括海藻酸、甲壳胺和海藻酸钙，其重量比为海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙为1∶0.7∶0.3-1∶1∶0.7。

所述的海藻酸、海藻酸钙的分子量为20-65万。所述的甲壳胺(或称壳聚糖、几丁糖)为采用现有技术的方法由蟹、虾的壳提取得到的，优选分子量为15～50万，脱乙酰度为70～90％。

所述的人工生物套管中进一步包括促神经生长因子，其重量含量为：海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙∶促神经生长因子1∶0.7∶0.3∶0.007-1∶1∶0.7∶0.3。

所述的促神经生长因子为NGF、bFGF、复方红芪注射液、雪旺细胞或适合本发明的其他促进神经细胞生长的药物或活性物，也可以是其一种以上的组合。

所述的人工生物套管内径为0.7-6mm，壁厚0.1-2mm。当用于动物试验时，管内径优选为0.7-1.5mm，壁厚为0.1-0.2mm；当临床用于人体时，管内径优选为1-6mm，壁厚为1-2mm，具体尺寸根据需要修复的神经的尺寸而定。

本发明的人工生物套管的制造方法一为，将海藻酸钠制成纺丝原液，在外界和芯层凝固浴作用下，经中空纤维纺丝和牵伸工艺制得海藻酸—海藻酸钙中空圆管，将中空圆管洗涤至中性，以甲壳胺的稀醋酸溶液对所得中空圆管进行化学处理，再经过后处理得到具有抗生理盐水性能和适宜降解吸收周期的海藻酸甲壳胺—海藻酸钙人工生物套管。

其中所述的中空纤维纺丝和牵伸工艺包括：纺丝原液经计量，从中空喷丝孔的皮层挤出，直接进入使海藻酸钠转化为海藻酸—海藻酸钙或海藻酸钙从而得以凝固的凝固浴，与此同时，所述凝固浴液从中空喷丝孔的芯层挤出，挤出后的纺丝原液在外界凝固浴和芯层凝固剂的同时作用下得以凝固，经导辊引出后牵伸，得到连续的适合修复神经尺寸的海藻酸—海藻酸钙中空圆管。

其中，所述人工生物套管的制造方法进一步包括：用稀醋酸溶液处理洗涤至中性的海藻酸—海藻酸钙中空圆管至部分海藻酸钙转化为利于与甲壳胺化合的海藻酸，再以甲壳胺的稀醋酸溶液对所述海藻酸—海藻酸钙中空圆管进行化学处理。

进一步在本发明所述的纺丝原液、凝固浴、稀醋酸溶液以及甲壳胺的稀醋酸溶液中分别添加有促神经生长因子，使制得的药物缓释型人工生物套管中各组分重量含量为：海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙∶促神经生长因子1∶0.7∶0.3∶0.007-1∶1∶0.7∶0.3。添加促神经生长因子后，各个工艺环节的温度均控制为1-10℃。

本发明所述的一种人工生物套管的制造方法二：将甲壳胺溶解于稀醋酸溶液中，得到甲壳胺的稀醋酸溶液。将薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网用醋酸水溶液和丙酮的混合液浸泡、洗涤后用丙酮脱水、风干，然后将处理后的薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网用上述甲壳胺的稀醋酸溶液充分浸渍，取出后以适合修复神经尺寸的聚四氟乙烯圆柱棒为滚轴，使上述经浸渍处理的纤维网在滚轴上紧密卷绕至适合修复神经尺寸的管壁厚度，上述工艺过程中有神经生长因子存在时的温度控制为4～10℃，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥，得到海藻酸甲壳胺—海藻酸钙人工生物套管。

本发明所述海藻酸钠的分子量为20-65万，浓度为3-10wt％。甲壳胺的稀醋酸溶液的浓度为0.5-3wt％甲壳胺和0.5-5wt％稀醋酸，甲壳胺的分子量为15～50万，脱乙酰度为70～90％。

本发明中，进一步在纺丝原液中加入相对于海藻酸钠重量1-15％的促神经生长因子。

本发明所述的凝固浴为氯化钙水溶液、氯化钙和盐酸的混合水溶液或氯化钙与促神经生长因子的混合水溶液的一种，其浓度分别为所述盐酸为0.5-2wt％的盐酸、所述氯化钙为0.7-10wt％的氯化钙和所述促神经生长因子为0.1-6wt％的促神经生长因子。

其中将中空圆管洗涤至中性的过程为用水和脱水剂的混合溶液洗涤、再用脱水剂脱水后风干，所述脱水剂为丙酮、甲醇或乙醇。

其中用稀醋酸溶液处理洗涤至中性的海藻酸—海藻酸钙中空圆管至部分海藻酸钙转化为利于与甲壳胺化合的海藻酸的工艺过程中，可以加入神经生长因子；处理液的浓度分别为0.1-6wt％的神经生长因子、0.5-5wt％的稀醋酸溶液，浴比为人工生物套管/处理液1/5～1/20wt。

0.5-3wt％甲壳胺和0.5-5wt％稀醋酸的甲壳胺的稀醋酸溶液中添加神经生长因子的浓度为0.5-3％。

所述的后处理为用试剂脱水后再以试剂洗涤并浸泡在医用酒精中消毒备用；或在无菌操作条件下，以冷冻干燥机冷冻干燥后于2～8℃下冰箱中保存备用；所述的试剂为甲醇、乙醇、丙酮等挥发性试剂或其混合溶液。

具体地说，本发明所述的一种人工生物套管的制造方法为：将生物学可吸收的海藻酸钠溶解于水中，得到浓度为3-10wt％的高粘度溶液，抽真空脱泡至得到无泡纺丝原液。将纺丝原液以0.3-0.8MPa空气压力从釜中压出，经纺丝计量泵计量，从中空喷丝孔的皮层挤出，直接进入凝固浴，与此同时，以0.1-0.5MPa的空气压力将上述凝固浴液从中空喷丝孔的芯层挤出。挤出后的纺丝原液在外界凝固浴和芯层凝固剂的同时作用下得以凝固，经导辊引出后牵伸1.1-2.5倍，得到连续的适合修复神经尺寸的海藻酸—海藻酸钙中空圆管。将中空圆管洗涤至中性，得到的海藻酸-海藻酸钙中空圆管中海藻酸∶海藻酸钙的比例为1∶0.3～1∶0.7；然后置于甲壳胺的稀醋酸溶液中浸泡化学处理至海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙重量比为1∶0.7∶0.3-1∶1∶0.7后取出，再进行后处理。

所述的促神经生长因子为促进神经细胞生长的药物或活性物，可以是市售的NGF(神经生长因子)、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)、复方红芪注射液、雪旺细胞或适合本发明的其他促进神经细胞生长的药物或活性物，也可以是其一种以上的组合，如促神经生长因子为重量比NGF∶bFGF∶复方红芪注射液＝1∶1∶1.5-1∶2∶3。所得人工生物套管作为载体将上述药物带入体内，缓释于局部，从而起到促进神经再生的作用。

上述制造方法二中，进一步包括将神经生长因子加入上述稀释的甲壳胺溶液中搅匀，得到甲壳胺—神经生长因子混合液，然后将处理后的薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网用上述甲壳胺—神经生长因子混合液充分浸渍。上述工艺过程中的温度控制为4～10℃。

海藻酸是存在于褐藻类中的天然高分子，从其结构上看是由β-1，4结构的D型甘露糖醛酸(M)和α-1，4结构的L型古罗糖醛酸(G)共聚而成，具有良好的生物相容性和可吸收性。由于甲壳胺分子链上有大量的伯氨基，海藻酸的分子链上有大量的羧基，所以甲壳胺和海藻酸可以通过正、负电荷吸引形成聚电解质，从而使海藻酸获得优良的抗生理盐水溶解性，同时使甲壳胺的“氨基离子化”，以提高甲壳胺的抗水溶性。反应式如下：

本发明所述的海藻酸—海藻酸钙中空管经过甲壳胺处理后，由于形成聚电解质，可以使人工生物套管抗生理盐水溶解性得以提高，并使吸收周期延长，因此控制复合材料中的甲壳胺含量，得到具有优良的抗生理盐水溶解性和适宜的吸收周期的人工生物套管。

本发明中，由于在纺丝和牵伸过程中大分子受到拉伸取向，因而所得中空圆管具有韧性而不易脆裂，同时甲壳胺与海藻酸化合后使产物的抗生理盐水性得到惊人的提高，从而解决了海藻酸盐和“氨基离子化”甲壳胺抗水溶性差的问题。

按照上述方法制造的可吸收性人工生物套管，生物相容性好，对生物体无毒性和炎症反应。易于在体内降解吸收，降解吸收周期适宜并可以人为调控。能够促进雪旺氏细胞生长和抑制成纤维细胞的生长，加入的促进神经再生因子能够缓释于神经断端，从而起到引导和促进神经有效再生的作用。将其置于神经的两断端间，进行小间隙套接，可使复杂的神经修复方法简单化、程序化，并取得理想再生效果，从而可以替代周围神经修复中传统外膜原位缝合的方法。

   【具体实施方式】

以下是本发明的具体实施例，所述的实施例是用于描述本发明，而不是限制本发明。实施例中NGF(神经生长因子)，由第二军医大学生物制品检测中心提供、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，由丽珠医药集团股份有限公司提供、复方红芪注射液由北京儿科研究所与北京大学人民医院共同提供。

                           实施例1

将市售分子量为50万海藻酸钠溶解于水中，得到浓度为6％(W∶W)浓度的高粘度溶液，抽真空脱泡至得到无泡纺丝原液。将纺丝原液以0.6MPa空气压力从釜中压出，经纺丝计量泵计量，从中空喷丝孔的皮层挤出，直接进入凝固浴，凝固浴为1.5％盐酸(W∶W)和0.5％氯化钙(W∶W)水溶液。与此同时，以0.2MPa的空气压力将上述凝固浴液从中空喷丝孔的芯层挤出。挤出后的纺丝原液在外界凝固浴和芯层凝固剂的同时作用下得以凝固，经导辊引出后牵伸1.4倍，得到连续的海藻酸-海藻酸钙中空圆管，圆管内径0.95mm，管壁厚度0.2mm。将中空圆管用水∶丙酮＝50∶50(V∶V)的混合溶液洗涤至混合液的pH＝6.8，用丙酮脱水后风干，得到的海藻酸—海藻酸钙中空圆管中海藻酸∶海藻酸钙的比例为10∶4.3；然后置于含脱乙酰度为82％，分子量50万甲壳胺1wt％(W∶W)的2wt％稀醋酸溶液中，常温下浸泡至甲壳胺海藻酸盐—海藻酸钙中空圆管的海藻酸/甲壳胺/海藻酸钙的重量比为1∶0.91∶0.43，用甲醇脱水后再以75％乙醇洗涤，洗涤后浸泡于75％乙醇中消毒备用。

将SD大鼠的腓总神经分出后约5mm处切断，切断处留2mm间隙，将从75％乙醇中取出并以蒸馏水漂洗后备用的海藻酸甲壳胺盐—海藻酸钙人工生物套管置于神经两断端之间，用9-0缝线做1针套管壁神经外膜挂线缝合，然后在对侧套管端与神经外膜表面加缝1针，使神经两断端各嵌入套管内。术后第3周显微镜下解剖观察，原切口解剖腓总神经及海藻酸甲壳胺—海藻酸钙人工生物套管桥接体，桥接体周围无炎性反应，与周围组织无粘连，分界清楚，无瘢痕样组织。管壁无塌陷，神经近、远端与管腔无脱落。6周后管壁脆弱，仔细剥去管壁，见近端神经已与远端神经连接，在神经连接处无瘢痕及粘连。10周后大体观察出现展趾反射，显微镜下解剖观察见人工生物套管基本被组织吸收。将套管桥接部分用1％锇酸固定染色后，制成3～5μm横断切片及10μm的纵行切片，光学显微镜下观察并计数有髓神经纤维，在10×40倍下单位视野的有髓神经纤维数为9.57。取近缝合点末梢侧5mm神经节段，2.5％戊二醛固定，812树脂包埋后作成超薄切片，扫描电镜下观察，在4000～10000倍放大扫描电镜下，可见有髓神经纤维密集，髓鞘发育良好，髓鞘旁可见雪旺细胞胞质，并可见到髓鞘的分层。

                            实施例2

其它同实施例1，所不同的是采用含7wt％(相对于海藻酸钠重量)神经生长因子(NGF∶bFGF∶复方红芪注射液＝1∶1∶1.5重量比)的4wt％海藻酸钠水溶液为纺丝原液，并采用相应管径和壁厚的中空喷丝孔，凝固浴为含1.5％氯化钙和0.3％神经生长因子的水溶液。得到的海藻酸钙中空圆管以含0.3％神经生长因子的0.5％稀醋酸溶液反复处理三次(浴比1∶10w∶w，每次处理时间20分钟)，得到的含药物海藻酸—海藻酸钙中空圆管中海藻酸∶海藻酸钙∶神经生长因子的比例为10∶3.8∶1，然后置于含脱乙酰度82％，分子量15万的甲壳胺0.7％(W∶W)、含神经生长因子0.3％的0.5％稀醋酸溶液中，30分钟后取出，整个制造过程中各个工艺环节的温度均控制为4～10℃，取出后置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，所得海藻酸∶甲壳胺—海藻酸钙中空圆管的海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙∶神经生长因子的比例为1∶0.81∶0.38∶0.1，圆管内径1.5mm，管壁厚度0.2mm。所得制品在冰箱中2～8℃保存备用。术后第3周，显微镜下解剖观察，原切口解剖腓总神经及含缓释药物的人工生物套管桥接体，桥接体周围无炎性反应，与周围组织无粘连，分界清楚，无瘢痕样组织。管壁无塌陷，神经近、远端与管腔无脱落。6周后管壁脆弱，仔细剥去管壁，见近端神经已与远端神经连接，在神经连接处无瘢痕及粘连。9周后大体观察出现展趾反射，显微镜下解剖观察见套管基本被组织吸收。将套管桥接部分用1％锇酸固定染色后，制成3～5μm横断切片及10μm的纵行切片，光学显微镜下观察并计数有髓神经纤维，在10×40倍下单位视野的有髓神经纤维数为9.72。取近缝合点末梢侧5mm神经节段，2.5％戊二醛固定，812树脂包埋后作成超薄切片，扫描电镜下观察，在4000～10000倍放大扫描电镜下，可见有髓神经纤维密集，髓鞘发育良好，髓鞘旁可见雪旺细胞胞质，并可见到髓鞘的分层。

                             实施例3

将脱乙酰度89％、分子量36万的甲壳胺溶解于2％稀醋酸溶液中，得到甲壳胺浓度5％的溶液。将该甲壳胺溶液在搅拌下滴加蒸馏水，使之稀释至醋酸浓度0.5％、甲壳胺浓度1.25％。将相对于甲壳胺重量28％的神经生长因子(NGF∶bFGF∶复方红芪注射液＝1∶1∶1.5重量比)加入上述稀释的甲壳胺溶液中搅匀，得到甲壳胺—神经生长因子混合液。将薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网(30克/米2规格，自制)用2％醋酸水溶液∶丙酮＝50∶50的混合液浸泡、洗涤三次后用纯丙酮脱水、风干，然后用甲壳胺—神经生长因子混合液充分浸渍20分钟，取出后以直径为6mm的聚四氟乙烯圆柱棒为滚轴，使上述经浸渍处理的纤维网在滚轴上紧密卷绕至所需管壁厚度(上述工艺过程中有神经生长因子存在时的温度控制为4～10℃)，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥，得到海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙∶神经生长因子比例为10∶9.7∶3.3∶2.2的中空圆管，圆管内径6mm，管壁厚度2mm。

体外试验及动物试验证明产物的强度、抗水溶性、生物吸收、炎症反应等性能均符合要求，该尺寸规格的产品可以用于临床。

实施例4-6

基本采用实施例2的方法，不同之处见表1。

表1

	实施例4	实施例5	实施例6
				纺丝原液
海藻酸钠
				分子量(万)	22	39	61
浓度(％)	10	6	3
				压力(MPa)	0.3	0.8	0.5

神经生长因子(％)	1	10	15
				(相对于海藻酸纳)
NGF(％)	1	5	4
				bFGF(％)		5	4
复方红芪液(％)			7
				凝固浴水溶液
氯化钙(％)	10	5	0.7
				*神经生长因子(％)	NGF 0.1	1(复合1∶3∶4)	6(复合1∶2∶3)
醋酸处理液(第一次)
				*神经生长因子(％)	NGF 0.1	1(复合1∶3∶4)	6(复合1∶2∶3)
稀醋酸(％)	1(处理三次)	5(处理二次)	1(处理三次)
				甲壳胺处理液(第二次)：
脱乙酰度(％)	70	82	90
				分子量(万)	50	30	15
浓度(％)	0.5	1.5	3
				神经生长因子(％)	NGF 0.1	1(复合1∶3∶4)	6(复合1∶2∶3)
温度(℃)	1	4	10
				产品
海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙∶神经生长因子	1∶0.72∶0.62∶0.007	1∶0.86∶0.46∶0.07	1∶0.91∶0.39∶0.12
				内径(mm)	0.7	1.2	1.5
壁厚(mm)	0.1	0.18	0.2
				性能
强度	良好	良好	良好
				抗水溶性	一般	良好	良好

生物吸收	5周	7周	8周
				炎症反应	无	无	无
展趾反应	10周	10周	9周

*表中的复合神经生长因子为NGF∶bFGF∶复方红芪注射液。

另外可以按照实施例1或2的方法制造圆管内径2或4mm，管壁厚度1或1.5mm的人工生物套管，临床上用于人体修复缺损神经，性能良好。

Claims (16)

1.一种人工生物套管，其特征在于所述的人工生物套管的管壁包括海藻酸、甲壳胺和海藻酸钙，其重量比为海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙为1∶0.7∶0.3-1∶1∶0.7。

2.根据权利要求1所述的一种人工生物套管，其特征在于所述的人工生物套管中进一步包括促神经生长因子，其重量比为：海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙∶促神经生长因子1∶0.7∶0.3∶0.007-1∶1∶0.7∶0.3，所述的促神经生长因子为NGF、bFGF、复方红芪注射液、雪旺细胞中的一种或一种以上的组合。

3.根据权利要求1或2所述的一种人工生物套管，其特征在于海藻酸、海藻酸钙分子量为20～65万，甲壳胺分子量为15～50万，脱乙酰度为70～90％。

4.根据权利要求1或2所述的一种人工生物套管，其特征在于所述的人工生物套管内径为0.7-6mm，壁厚0.1-2mm。

5.根据权利要求4所述的一种人工生物套管，其特征在于，用于动物试验的人工生物套管的管内径为0.7-1.5mm，壁厚为0.1-0.2mm。

6.根据权利要求4所述的一种人工生物套管，其特征在于，临床用于修复人神经缺损的人工生物套管的管内径为1-6mm，壁厚为1-2mm。

7.权利要求1所述的人工生物套管的制造方法，包括将海藻酸钠制成纺丝原液，在外界和芯层凝固浴作用下，经中空纤维纺丝和牵伸工艺制得海藻酸—海藻酸钙中空圆管，将中空圆管洗涤至中性，以甲壳胺的稀醋酸溶液对所得中空圆管进行浸泡化学处理至海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙重量比为1∶0.7∶0.3-1∶1∶0.7后取出，再经过用试剂脱水，以试剂洗涤并浸泡在医用酒精中消毒备用；或在无菌操作条件下，以冷冻干燥机冷冻干燥后于2～8℃下冰箱中保存备用，得到具有抗生理盐水性能和适宜降解吸收周期的海藻酸甲壳胺—海藻酸钙人工生物套管；

所述的试剂为甲醇、乙醇、丙酮或其混合溶液。

8.根据权利要求7所述的一种人工生物套管的制造方法，所述制造方法包括：将生物学可吸收的分子量为20～65万的海藻酸钠溶解于水中，得到浓度为3-10wt％的高粘度溶液，抽真空脱泡至得到无泡纺丝原液，将纺丝原液以0.3-0.8MPa空气压力从釜中压出，经纺丝计量泵计量，从中空喷丝孔的皮层挤出，直接进入凝固浴，与此同时，以0.1-0.5MPa的空气压力将上述凝固浴液从中空喷丝孔的芯层挤出；挤出后的纺丝原液在外界凝固浴和芯层凝固剂的同时作用下得以凝固，经导辊引出后牵伸1.1-2.5倍，得到连续的适合修复神经尺寸的海藻酸—海藻酸钙中空圆管，将中空圆管洗涤至中性，得到的海藻酸—海藻酸钙中空圆管中海藻酸∶海藻酸钙的比例为1∶0.3～1∶0.7；然后置于分子量为15～50万，脱乙酰度为70～90％的甲壳胺的稀醋酸溶液中浸泡化学处理至海藻酸∶甲壳胺∶海藻酸钙重量比为1∶0.7∶0.3-1∶1∶0.7后取出，再用试剂脱水后再以试剂洗涤并浸泡在医用酒精中消毒备用；或在无菌操作条件下，以冷冻干燥机冷冻干燥后于2～8℃下冰箱中保存备用；所述的试剂为甲醇、乙醇、丙酮或其混合溶液。

9.根据权利要求7所述的一种人工生物套管的制造方法，其中所述人工生物套管的制造方法进一步包括：用0.5-5wt％稀醋酸溶液处理洗涤至中性的海藻酸—海藻酸钙中空圆管至部分海藻酸钙转化为利于与甲壳胺化合的海藻酸，再以甲壳胺的稀醋酸溶液对所述海藻酸—海藻酸钙中空圆管进行化学处理；所述甲壳胺的稀醋酸溶液的浓度为甲壳胺0.5-3wt％，稀醋酸0.5-5wt％。

10.根据权利要求7-9任何一项所述的一种人工生物套管的制造方法，进一步在所述的纺丝原液、凝固浴、稀醋酸溶液以及甲壳胺的稀醋酸溶液中添加有促神经生长因子，在1-10℃制得药物缓释型人工生物套管，所述的促神经生长因子为NGF、bFGF、复方红芪注射液、雪旺细胞中的一种或一种以上的组合。

11、根据权利要求10所述的一种人工生物套管的制造方法，所述的凝固浴为氯化钙水溶液，氯化钙和盐酸的混合水溶液或氯化钙与促神经生长因子的混合水溶液的一种，其浓度分别为所述盐酸为0.5-2wt％的盐酸、所述氯化钙为0.7-10wt％的氯化钙和所述促神经生长因子为0.1-6wt％的促神经生长因子；

其中在所述纺丝原液中加入相对于海藻酸钠重量1-15％的促神经生长因子；

其中将中空圆管洗涤至中性的过程为用水和脱水剂的混合溶液洗涤、再用脱水剂脱水后风干，所述脱水剂为丙酮、甲醇或乙醇；

其中用稀醋酸溶液处理洗涤至中性的海藻酸—海藻酸钙中空圆管至部分海藻酸钙转化为利于与甲壳胺化合的海藻酸的工艺过程中，加入0.1-6wt％的神经生长因子；

0.5-3wt％甲壳胺和0.5-5wt％稀醋酸的甲壳胺的稀醋酸溶液中添加神经生长因子的浓度为0.5-3wt％。

12、权利要求1所述的人工生物套管的制造方法，包括将分子量为15～50万，脱乙酰度为70～90％的甲壳胺溶解在稀醋酸溶液中，得到甲壳胺浓度为0.5-3wt％，稀醋酸浓度0.5-5wt％的甲壳胺的稀醋酸溶液，将薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网用醋酸水溶液和丙酮的混合液浸泡、洗涤后用丙酮脱水、风干，然后将处理后的薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网用上述甲壳胺的稀醋酸溶液充分浸渍，取出后以适合修复神经尺寸的聚四氟乙烯圆柱棒为滚轴，使上述经浸渍处理的纤维网在滚轴上紧密卷绕至适合修复神经尺寸的管壁厚度，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥，得到海藻酸甲壳胺—海藻酸钙人工生物套管；所述的人工生物套管内径为0.7-6mm，壁厚0.1-2mm。

13.根据权利要求12所述的人工生物套管制造方法，其特征在于，用于动物试验的人工生物套管的管内径为0.7-1.5mm，壁厚为0.1-0.2mm。

14.根据权利要求12所述的人工生物套管制造方法，其特征在于，临床用于修复人神经缺损的人工生物套管的管内径为1-6mm，壁厚为1-2mm。

15.根据权利要求12-14中任一项所述的一种人工生物套管的制造方法，进一步包括将0.1-6wt％的神经生长因子加入稀释的甲壳胺溶液中搅匀，得到甲壳胺—神经生长因子混合液，然后将处理后的薄型无纺针刺海藻酸钙纤维网用上述甲壳胺—神经生长因子混合液充分浸渍；上述工艺过程的温度控制为4～10℃。