CN1235054A - 缺血性疾病治疗药 - Google Patents

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Abstract

提供副作用小可以安全给药的缺血性疾病治疗药。本发明缺血性疾病治疗药的有效成分为牛痘病毒接种炎症提取物。牛痘病毒接种炎症组织提取物具有抑制低氧状态时海马、锥体细胞的异常去极化、防御细胞障碍、延迟细胞死亡的优良作用。此作用具有未见于正常的锥体细胞、只见于低氧负荷所致病态时的特征。因此,本发明物质作为治疗、预防脑梗塞等缺血性疾病及缺血所致神经障碍引起的并发症的药物很有用。

Description

缺血性疾病治疗药
本发明涉及牛痘病毒接种炎症组织提取物的新药理作用，具体地说就是涉及含有牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分的缺血性疾病治疗药。
脑缺血会引起神经细胞的障碍甚至导致坏死。这是因为缺血时脑内的氧、能量供给中断，其结果是每个细胞不能保持其稳定性。脑组织因缺血性疾病而引起的不可逆坏死状态称之为脑梗塞，其原因有脑血栓和脑栓塞等。前者是脑灌流的动脉发生动脉硬化性病变所致血管狭窄并伴随着血栓形成的血管堵塞，后者是心脏病所致的心脏内壁血栓和大动脉、颈动脉粥样病变所致的血栓脱落后进入脑内引起的脑动脉栓塞。
即使在临床上人们业已充分认识到神经细胞对缺血很脆弱这一点，有些种类的神经细胞即使只是轻微的几分钟缺血也会发生障碍甚至细胞死亡。低氧模型可模拟临床上的急性缺血状态，应用于脑神经细胞时通用于脑卒中等模型。缺血状态的海马、锥体细胞在去极化所致的显著神经兴奋后，发生传导阻滞。在这之后，因伴随着细胞外谷氨酸、细胞内钙离子和自由基等增加的细胞毒性，细胞发生障碍，甚至失去细胞机能，导致细胞死亡。因此，在此缺血状态所致神经障碍的过程中，抑制神经细胞去极化的药物作为治疗、预防缺血性疾病的药物很有用。
本发明者们对涉及牛痘病毒接种炎症组织提取物的药理活性进行了种种的实验研究，其结果发现，该物质具有抑制缺血状态时神经细胞异常去极化的新作用。本发明物质所确认的这种新药理作用具有在正常状态时不出现而只在低氧所致病态时表现的优良特征。
本发明的目的在于提供只在病态时出现药效、副作用小能够安全给药的缺血性疾病治疗药。
已知对于病毒等外来的侵袭和内部的疾病状态，机体具有对过度反应的抑制作用和对功能低下的增强作用的两重性，为维持其稳定性，调节机体功能使之正常化，能够产生各种机体功能调节物质。例如关于在接种牛痘病毒的炎症组织中产生的机体功能调节物质，从病变组织提取该物质的制造方法及其药理活性已有各种报道(特公昭63-39572号公报、特公昭63-25600号公报、特公平3-43279号公报、特许第2594222号公报等)。
此外，作为实际的药品有牛痘病毒接种家兔炎症皮肤提取物制剂。此制剂例如有《医疗药日本医药品集》(1994年8月版，日本医药情报中心编，药业时报社发行)1434页记载的含有从接种牛痘病毒家兔的炎症皮肤组织提取分离的非蛋白性活性物质的药物，它有可作为适应症为腰痛症、颈肩腕综合症、肩周炎、变形性关节炎、症候性神经痛、皮肤病(湿疹、皮炎、荨麻疹)并发的搔痒、过敏性鼻炎、亚急性视神经脊髓病后遗症的冷感、疼痛、异常感觉等的，以皮下注射、肌肉注射、静脉注射用的注射剂和片剂等剂型的医疗用药品进行生产、销售的许可。
本发明的缺血性疾病治疗药的有效成分为从如上述的牛痘病毒接种炎症组织中提取的非蛋白性机体功能调节物质，上述《医疗药日本医药品集》中记载的牛痘病毒接种家兔炎症皮肤提取物制剂已有生产许可，因而可以购买得到。此外，上述特许公报等文献记载的各种牛痘病毒接种炎症组织提取物可作为本发明的物质利用，其制造方法和优选给药量等在文献中也有说明。
关于对患者的给药方法，在市售药剂中有注射剂的皮下、肌肉、静脉注射给药和片剂的口服给药等，另外与疾病种类相适应，其治疗可按最适的上述以外的剂型进行给药。给药量可根据牛痘病毒接种炎症组织提取物的种类不同而适当地设定，市售制剂采用的给药量如前面的《医疗药日本医药品集》记载的，基本量内服为1天16纽洛托品(neurotropin)单位(NU)、注射剂为1天3.6至7.2NU，但根据疾病的种类、严重程度、患者的个体差异、给药方法、给药时间等可以适当地增减。
下面显示了涉及牛痘病毒接种炎症组织提取物的新药理作用的药理实验结果。
实施例
(1)使用海马、锥体细胞的低氧模型实验系统
将从体重140～200克雄性Wistar大鼠取出的脑用95％氧+5％二氧化碳混和气体通气平衡的4℃人工脑脊液(124mM氯化钠、5mM氯化钾、2.6mM氯化钙、1.3mM硫酸镁、1.24mM磷酸二氢钠、26mM碳酸氢钠、10mM葡萄糖)冷却15分钟后，分离海马，用微切片机切成约400μm的厚度。接着，用上述混合气体平衡化切片标本，保持室温在人工脑脊液中孵育30分钟以上后，移入细胞内记录用箱，用加温34±0.2℃的人工脑脊液(pH7.4)以1.5ml/分的流量灌流。在经过约30分钟的孵育后，开始记录海马、锥体细胞的细胞内记录。
细胞内记录时使用充满4M醋酸钾溶液的、尖端电阻为40～90Ω的玻璃电极(尖端直径1～2μm)。玻璃电极在实物显微镜下插入海马、CA1区域的锥体细胞层。锥体细胞中刺入电极后，所得静息膜电位用细胞内记录用放大器进行放大以行记录。膜的输入电阻通0.2nA的阴极电流(200ms幅度、0.2Hz间隔)来测定。实验中使用静息膜电位-55mv以上的特定锥体细胞。
(2)正常氧状态下被测药物的影响
本实验在正常氧状态下实施。即，被测药物对锥体细胞的膜电位和膜电阻的作用是以被测药物处置5分钟前和处置10～20分钟后通以-0.1～-0.5nA阴极电流(200ms幅度、0.2Hz间隔)时的膜电位变化(输入电流-膜电位的关系)为指标，比较被测药物处置前后的情况，以相应数值的t-检验进行解析。
作为被测药物，将本发明物质(牛痘病毒接种炎症皮肤提取物制剂：商品名纽洛托品neurotropin)按人工脑脊液中最终浓度为0.03～0.3NU/mL的浓度稀释使用。
上述被测药物处置前后锥体细胞的输入电流-膜电位关系如图1所示。图中各点(测定值)表示4例的平均值，评价处置10～20分钟后被测药物的作用。本发明物质0.03～0.3NU/mL的处置对膜电位(回归直线的Y轴截距)未见显著影响。另一方面，0.1NU/mL以上用量的膜电阻(回归系数)有增加的倾向。
(3)低氧状态下被测药物的作用
首先对于正常的氧状态，测定被测药物处置前5分钟至处置后10分钟时的膜电位和膜电阻。在这之后将人工脑脊液中的氧用氮代替以进行低氧负荷(记录用箱内人工脑脊液的氧分压在60mmHg以下)，与此同时用被测药物处置，测定20分钟间的膜电位和膜阻抗。此外作为对照组设定不加被测药的组，进行相同的测定。被测药物对低氧状态下锥体细胞膜电位和膜电阻的作用是比较对照组和被测药物组膜电位和膜电阻的漂移，按一元配置分散分析进行解析。
本发明物质对正常(低氧负荷前)和低氧状态下锥体细胞膜电位变化的作用如图2所示，对膜电阻变化的作用如图3所示。图2的各测定值表示5或6例的平均值±标准差。对照组和各被测药处置组膜电位的基础值分别为-69.1±0.9、-67.9±1.5及-67.6±0.4mV。此外图3的各测定值表示4或5例的平均值±标准差。对照组和各被测药处置组膜电阻的基础值分别为28.2±1.2、30.3±2.9及33.1±2.0MΩ。
锥体细胞从低氧负荷6分钟前后显示出显著的去极化，20分钟后为-10mV以下，达到平台(图2)。另一方面，膜电阻在低氧负荷的1～2分钟以内减少，在这之后基本保持一定的值(图3)。本发明物质0.1NU/mL处置有抑制低氧负荷所致的去极化，0.3NU/mL处置可见对去极化显著的抑制作用(图2)。此外，对于任一用量的本发明物质处置，有维持、增大膜电阻的倾向(图3)。同样地，使用按特许第2594222号公报实施例1记载的制造方法所得的本发明物质进行实验的结果显示出和市售的牛痘病毒接种炎症皮肤提取物制剂相同的、对低氧负荷所致去极化的剂量依赖性抑制作用。
如上述药理实验结果阐明的，本发明物质具有抑制低氧所致的海马、锥体细胞异常去极化、防御细胞障碍、延迟细胞死亡的优良作用。此作用具有未见于正常的锥体细胞、只见于低氧负荷所致病态时的特征。
作为抑制缺血状态所致神经细胞异常去极化的机制，显示在电生理学上表现为Na+-K+泵的活化、Na+或Ca2+通道的阻断、K+或Cl-通道的活化。这种抑制缺血状态所致神经障碍过程中神经细胞去极化的药物不仅能够治疗作为缺血直接诱导疾病的脑梗塞并预防其恶化，更能改善、防御基于缺血所致海马障碍的脑血管性痴呆等的记忆、意识障碍，考虑到对异常去极化抑制作用的上述作用机制，也可能改善缺血所致中枢及末梢的神经障碍、特别是运动神经及感觉神经系统异常兴奋引起的并发症。本发明物质作为治疗、预防各种缺血性疾病的药物很有用。
附图的简单说明
图1
图1表示海马CA1区域锥体细胞输入电流-膜电位(I-V)的关系及本发明物质对它的影响。图中的白圈为对照组，黑圈为被测药物组，被测药物(本发明物质)的用量如图中所示。
图2
图2表示低氧负荷时海马CA1区域锥体细胞的膜电位变化及本发明物质的作用。图中的白圈为对照组(只有人工脑脊液)，白三角为本发明物质处置组(0.1NU/mL)、黑圈为本发明物质处置组(0.3NU/mL)，按Bonferroni多重检验与对照组相比p＜0.05显著差异的标*号。
图3
图3表示低氧负荷时海马CA1区域锥体细胞的膜电阻变化及本发明物质的作用。图中的白圈、白三角和黑圈和图2相同。

Claims (6)

1．含有牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分的缺血性疾病治疗药。
2．根据权利要求1记载的缺血性疾病治疗药，为缺血性脑疾病治疗药。
3．根据权利要求1或2记载的药物，其中炎症组织为皮肤组织。
4．根据权利要求3记载的药物，为家兔的炎症皮肤组织。
5．根据权利要求1至4任一项记载的药物，为注射剂。
6．根据权利要求1至4任一项记载的药物，为口服制剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100464782C (zh) * 2002-10-31 2009-03-04 日本脏器制药株式会社 纤维肌痛症治疗剂

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1046397A3 (en) 1999-04-15 2003-04-23 Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. Novel bioactivating substance
CN1312080A (zh) 2000-02-18 2001-09-12 日本脏器制药株式会社 含有脂肪酸的组合物
CN1207005C (zh) * 2002-10-31 2005-06-22 威世药业（如皋）有限公司 含生物活性物质的兔皮和其用途
KR101307999B1 (ko) * 2004-12-01 2013-09-12 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 건조물 및 그 제조방법
US20060134646A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Ansari Aftab A Method for treatment of HIV infection
CN101732348B (zh) 2008-11-11 2015-01-14 威世药业（如皋）有限公司 牛痘疫苗致炎兔皮提取物在制备急性脑血管疾病治疗药物中的用途
WO2014178394A1 (ja) 2013-04-30 2014-11-06 日本臓器製薬株式会社 抽出物及び該抽出物を含有する製剤
KR101668016B1 (ko) * 2015-03-11 2016-10-20 (주)베스트룸 고분자 분산형 액정표시장치
US11207354B2 (en) 2016-09-23 2021-12-28 Osaka University Schwann cell differentiation promoting agent and a peripheral nerve regeneration promoting agent

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985254A (en) * 1987-11-06 1991-01-15 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating ischemic diseases
JP2539665B2 (ja) * 1988-06-20 1996-10-02 日本臓器製薬株式会社 神経疾患治療剤
US5733871A (en) * 1991-11-08 1998-03-31 The General Hospital Corporation Methods for the treatment of neuronal damage associated with ischemia, hypoxia or neurodegeneration
JP2732379B2 (ja) * 1995-12-18 1998-03-30 日本臓器製薬株式会社 知覚異常改善剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100464782C (zh) * 2002-10-31 2009-03-04 日本脏器制药株式会社 纤维肌痛症治疗剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990083516A (ko) 1999-11-25
EP0953352A1 (en) 1999-11-03
CA2270050A1 (en) 1999-10-27
AU2402399A (en) 2000-11-02

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