CN1230177C - 喷昔洛韦水溶液及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗疱疹病毒药物喷昔洛韦水溶液的制备方法，该水溶液含喷昔洛韦及成盐剂、增溶剂、助溶剂和酸碱调节剂；可用于制备喷昔洛韦注射液、喷昔洛韦滴眼液和喷昔洛韦滴鼻液等一系列新剂型，临床可用于治疗单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒以及乙肝病毒所引起的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及抗病毒药物水溶液及制备方法。
背景技术
喷昔洛韦(penciclovir)，为史克-比切姆公司开发的抗病毒药物，对HSV-1、HSV-2和EB病毒有抑制活性，于1996年6月在英国首次上市，剂型为软膏剂，主要用于唇疱疹。药理作用表明，喷昔洛韦在病毒胸苷激酶的作用下，生成单磷酸酯，经细胞酶进一步磷酸化，生成活性代谢物喷昔洛韦三磷酸酯，当细胞中喷昔洛韦三磷酸酯达到高浓度时，与病毒DNA聚合酶相互作用，从而抑制病毒DNA的合成而杀灭病毒。但喷昔洛韦水溶液口服生物利用度仅10-20％，将该药制成口服剂型，治疗全身单纯疱疹，水痘带状疱疹以及带状疱疹，疗效不好。因此，国外首次上市的剂型为软膏剂，仅用于治疗局部单纯性唇疱疹，近年来，研究发现喷昔洛韦对乙肝病毒具有杀灭作用，而在我国约有10％的人患有乙肝，开发治疗乙肝的喷昔洛韦的新剂型具有积极的意义。目前，国外已研制了喷昔洛韦钠盐的冻干粉针剂，但是其水溶液的pH较高，为11左右，易引起静脉炎，由于病人使用时倍感痛苦，而使该冻干粉针剂使用受到限制。
此外，我国目前临床上可供使用的抗病毒滴眼剂品种较少，开发治疗眼部单纯性疱疹感染的眼部用药剂型在临床上也是急需的。鉴于目前尚无pH呈近中性的喷昔洛韦水溶液的研究报道以及临床上对此喷昔洛韦水溶液的需求，开发适用于临床治疗各种疱疹病毒以及乙肝病毒所引起的疾病的喷昔洛韦水溶液是具有特别意义的。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中喷昔洛韦应用的局限性，扩大喷昔洛韦临床应用范围。更好地为人类健康服务。
为前述目的，发明人首先根据喷昔洛韦其药效浓度以及其在水中的溶解度较低的特性，将喷昔洛韦与适当的成盐剂成盐，这样可增加喷昔洛韦在水溶液中的溶解度甚至完全溶解，添加增溶剂和助溶剂，使溶液更加稳定，再用缓冲液，适宜的酸碱调节剂调节喷昔洛韦溶解液的pH值在4-9的范围之内。
上述成盐剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱；也包括柠檬酸钠、磷酸钠、碱性氨基酸、葡甲胺等有机碱；酸碱调节剂，可以为磷酸盐缓冲液，醋酸缓冲液以及硼酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液；最好为磷酸盐缓冲液。
上述的增溶剂，可以是吐温20，40，60，80，泊洛沙姆等表面活性剂。
上述的助溶剂，为聚乙烯吡咯烷酮K15，K25，K30，C15，C30。
由于发明人采用这样的方法，提高了喷昔洛韦在水中的溶解度，且制成的水溶液在pH4-9的范围内稳定，应用于人体不会产生严重的静脉炎较易为临床病人所接受，可将喷昔洛韦制成注射液、滴鼻剂、滴眼液和搽剂。扩大了临床应用的范围。
具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实验例1
根据喷昔洛韦的药效浓度以及溶解度，发明人首先选择0.1％浓度的喷昔洛为作为研究对象。由于喷昔洛韦含有-OH，故可将喷昔洛韦与药学上可以接受的碱成盐，可增加其在水中的溶解度，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱；也可以是柠檬酸钠、磷酸钠、碱性氨基酸、葡甲胺等有机碱，此外，喷昔洛韦又具有-NH2，故可将其与适宜的酸反应，制成澄清溶液，酸可以是盐酸、硫酸和磷酸等无机酸，也可以是枸橼酸等有机酸；再加其余辅料制成pH4-9的水溶液，包括使用酸碱调节剂，酸碱调节剂可以为磷酸盐缓冲液，醋酸缓冲液以及硼酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液；最好为磷酸盐缓冲液。
具体组成如下：
喷昔洛韦 10-100mg
蒸馏水 5ml
成盐剂适量滴加至上述药物完全溶解
蒸馏水加至100ml
其中使用碱性成盐剂，可制成pH7-11的喷昔洛韦碱盐；使用酸性成盐剂，可制成pH2.5-5.0的喷昔洛韦酸盐。
上述溶液可用酸碱调节剂调节其pH在4-9范围之内，但都不太稳定，易析出固体沉淀物，浓度越低，沉淀析出的时间越长。
实验例2喷昔洛韦水溶液中助溶剂的选择
喷昔洛韦水溶液的组成如下：
喷昔洛韦 10-100mg
蒸馏水 50ml
聚乙烯吡咯烷酮 0.01-20g
蒸馏水加至100ml
制备方法：
称取喷昔洛韦10-100mg，加入蒸馏水50ml，再加入聚乙烯吡咯烷酮0.5-20g，加热溶解至澄明，最后补加入水直至100ml。
聚乙烯吡咯烷酮可以为K15、K25、K29/30、K90和S-630，最好为K15、K25和K29/30，浓度以1％-10％为好。可加适宜的酸碱调节剂调节其pH在4-9的范围。
制成的喷昔洛韦水溶液置10℃环境下放置，1个月后观察，4％以上的聚乙烯吡咯烷酮喷昔洛韦水溶液均未见沉淀析出。浓度为10％以上的聚乙烯吡咯烷酮粘度较高，在20℃左右长期放置溶液均较稳定。
实验例3喷昔洛韦水溶液中表面活性剂增溶剂的选择
喷昔洛韦水溶液的组成如下：
喷昔洛韦 10-100mg
蒸馏水 5ml
表面活性剂 0.05-20g
蒸馏水加至100ml
制备方法：
称取喷昔洛韦10-100mg，加入蒸馏水100ml，再加入表面活性剂0.05-20g，加热溶解至澄明。最后补加入蒸馏水直至100ml。
表面活性剂，可以是吐温-20、40、60和80，也可以是泊洛沙姆，所制的喷昔洛韦水溶液，pH在5-8之间，25℃长期放置，一年半内稳定较好，4℃下可放置一周左右，既使析出沉淀，其溶液在20℃的环境中自动转换为澄清溶液，含量不变。
实验例4喷昔洛韦水溶液中增溶剂和助溶剂的选择
喷昔洛韦水溶液的组成如下：
喷昔洛韦 10-300mg
氢氧化钠 1-50mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10g
水或pH7.4的硼酸硼砂缓冲液加至100ml
制备方法：
按上述比例，分取喷昔洛韦、增溶剂、助溶剂适量，加蒸馏水50ml，加热搅拌至喷昔洛韦完全溶解，溶液澄清。将上述溶液冷至室温，用适宜的酸碱调节剂调节其pH在4-9的范围内，加蒸馏水至100ml，过0.45滤膜，115℃，加热灭菌30分。
上述溶液最佳可在10℃环境下放置3个月无沉淀析出。20℃左右溶液稳定。
表各种喷昔洛韦浓度在10℃环境下放置并观察沉淀析出时间结果
| 喷昔洛韦浓度(％) | 0.01 | 0.02 | 0.14 | 0.1 | 0.2 | 0.3 |
| 观察时间 | 3个月 | 3个月 | 3个月 | 3个月 | 20 | 5天 |
| 现象 | 无沉淀析出 | 无沉淀析出 | 无沉淀析出 | 无沉淀析出 | 析出沉淀 | 析出沉淀 |
上表试验表明，0.01％-0.1％喷昔洛韦水溶液稳定性最好，3个月内，上述溶液的主药含量未见下降。
实验例5
喷昔洛韦与酸成盐增溶再加适宜的助溶剂制成水溶液
喷昔洛韦 10-100mg
盐酸 1-20mg
聚乙烯吡咯烷酮 0.5-10g
蒸馏水 100ml
制备方法：
称取喷昔洛韦适量，加水70ml，用适宜浓度的盐酸溶液滴加至喷昔洛韦溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮，加热搅拌使其溶解呈均匀澄清溶液，将上述溶液放冷至室温，用适宜的酸碱调节剂调节其pH在4.0-5.5的范围内，加水至100ml，过0.45μm滤膜，115℃，加热灭菌30分，上述溶液在10℃环境中放置3个月无沉淀析出。但此溶液长期放置的稳定性略差于喷昔洛韦碱盐的水溶液。
实验例6
喷昔洛韦加表面活性剂增溶，再加聚乙烯吡咯烷酮助溶剂制成pH4-9的水溶液
喷昔洛韦水溶液的组成如下：
喷昔洛韦 10-100mg
增溶剂 0.01-20g
聚乙烯吡咯烷酮 1-20g
蒸馏水加至100ml，适量酸碱调节剂调节pH值。
制备方法：
按比例称取上述主药与表面活性剂，聚乙烯吡咯烷酮，加蒸馏水50ml，加热搅拌，使其呈均匀的澄清透明溶液，冷至室温，用适宜的酸碱调节剂调节其pH值在4-9的范围内，加蒸馏水至100ml，将上述溶液过0.45μm滤膜，滤液装瓶，115℃灭菌30分钟。
上述溶液置10℃环境中放置，观察沉淀析出时间，经考察，3个月内均无沉淀析出，主药含量也未见下降。20℃左右溶液长期放置，含量稳定。
按上述1-4法所制的喷昔洛韦水溶液，用适宜的渗透压调节剂调节该溶液为等渗水溶液后，即可制成喷昔洛韦滴眼剂或注射液。
Claims (5)
1、一种喷昔洛韦水溶液，由喷昔洛韦10-100mg、成盐剂、药学上可接受的增溶剂0.01-20g、助溶剂聚乙烯吡咯烷酮1-20g、酸碱调节剂、蒸馏水加足至100ml所组成，其中增溶剂选自吐温20、40、60、80或泊洛沙姆。
2、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液，其中成盐剂为酸或碱；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸钠、碱性氨基酸或葡甲胺；酸为盐酸、硫酸、磷酸或枸橼酸。
3、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液，其中助溶剂为聚乙烯吡咯烷酮K15、K25、K30、C15或C30。
4、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液，其中酸碱调节剂为磷酸盐缓冲液，醋酸缓冲液、硼酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液。
5、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液的制备方法，包括以下步骤，按比例称取喷昔洛韦10-100mg与适量的成盐剂成盐，直到喷昔洛韦完全溶解，再加增溶剂吐温20、40、60、80或泊洛沙姆0.01-20g、助溶剂聚乙烯吡咯烷酮1-20g，加蒸馏水50ml，加热搅拌，使其呈均匀的澄清透明溶液，冷至室温，用适宜的酸碱调节剂调节其pH值在4-9的范围内，加蒸馏水至100ml，将上述溶液过0.45μm滤膜，滤液装瓶，115℃灭菌30分钟。
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