CN1615874A - 一种喷昔洛韦水溶液及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种喷昔洛韦水溶液及其制备方法和用途，每1000ml喷昔洛韦水溶液中含有0.2－10g喷昔洛韦，余量为药用有机溶剂及水和/或缓冲溶液。该喷昔洛韦水溶液，添加组分少，制备简单，喷昔洛韦浓度较高而稳定，药效强、毒副作用小，临床应用范围广。

Description

一种喷昔洛韦水溶液及其制备方法和用途

所属技术领域

本发明涉及药物喷昔洛韦水溶液及制备方法和用途。

背景技术

喷昔洛韦(Penciclovir)，化学名为9-[4-羟基-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤。分子式：C₁₀H₁₅N₅O₃；，化学结构式如下：

喷昔洛韦是史克-比切姆公司开发的核苷类广谱抗病毒药，对HSV-I、II，VZV，HBV，EBV和CMV等病毒有抑制作用。在病毒感染细胞中，喷昔洛韦被病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐，而后细胞激酶将喷昔洛韦单磷酸盐转化为活性喷昔洛韦三磷酸盐，它与脱氧鸟嘌呤三磷酸盐竞争抑制疱病毒多聚酶，从而抑制病毒DNA合成，阻断病毒复制。本品口服难以吸收，多为外用。临床上主要用于由疱疹病毒引起的病毒性皮肤病如：口唇、面部单纯疱疹；生殖器疱疹；水痘；带状疱疹等。由于喷昔洛韦的水溶性较差，不易制成注射液、滴眼液等液体制剂使用，目前国内外市售剂型大多为软膏剂。国外已研制了喷昔洛韦钠盐的冻干粉针剂，虽然将其制成喷昔洛韦钠盐可显著提高水中的溶解度，但是其水溶液的pH值达11，无论外用或注射都因刺激性较大、易引起静脉炎而限制了应用。

中国专利申请02113790通过将喷昔洛韦与氢氧化钠等成盐剂成盐，再添加缓冲剂调节喷昔洛韦水溶液的pH值至4-9范围。但喷昔洛韦在溶液中不太稳定，易析出固体沉淀物，需添加增溶剂和助溶剂等，方法较复杂，添加组分多，易引起副任用。且制得的水溶液浓度为10-100mg/100ml，相对于现有的含量为1％的市售软膏剂，浓度低，药效不够强。

发明内容

本发明的目的是提供一种添加组分少，制备简单，喷昔洛韦浓度较高而稳定，药效强、毒付作用小、临床应用范围广的喷昔洛韦水溶液。

本发明的另一目的是提供上述喷昔洛韦水溶液的制备方法。

本发明的再一目的是上述喷昔洛韦水溶液的用途。

本发明解决其技术问题，所采用的技术方案：一种喷昔洛韦水溶液，每1000ml喷昔洛韦水溶液中含有0.2-10g喷昔洛韦，余量为药用有机溶剂及水和/或缓冲溶液。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：由于丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、四氢呋喃、甘油等药用有机溶剂可与水和/或缓冲溶液组成喷昔洛韦的潜溶剂，这种潜溶剂的潜溶作用，使得喷昔洛韦可在pH值较低的潜溶剂溶液中的溶解度显著提高，从而无需添加增溶剂、助溶剂及大幅增高pH值，即可制得稳定的、较高浓度的喷昔洛韦水溶液，制备容易，药用时其药效强；可用于制备喷昔洛韦注射液、喷昔洛韦滴鼻剂、喷昔洛韦外用喷雾剂、喷昔洛韦外用洗液等一系列新剂型，用于治疗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等病毒引起的各种疾病，临床应用范围更广；同时由于添加组份少，毒付作用也小；并且由于其pH值低，在4-9范围内，对人体的刺激性小，便于药用推广。

经实验证实：喷昔洛韦在水中的溶解度为1.7mg/ml，在丙二醇中的溶解度为1.3mg/ml，但是在水-丙二醇(1∶1)的混和溶液中溶解度显著增大，为6.3mg/ml。喷昔洛韦在该种潜溶剂中的潜溶作用明显。

此外，乙醇、四氢呋喃、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400与水混和，均可形成喷昔洛韦的潜溶剂，明显提高其溶解度。

上述药用有机溶剂为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或一种以上的混合物。四氢呋喃也可作本发明的药用有机溶剂使用，但添加四氢呋喃的喷昔洛韦水溶液在制备药用制剂时，只能制备洗液，而不能制备滴鼻剂、滴眼剂、喷雾剂、注射剂。

上述每1000ml喷昔洛韦水溶液中，其药用有机溶剂为100-700ml，余量为水和/或缓冲溶液。更佳的配比为：每1000ml喷昔洛韦水溶液中含有0.5-10g喷昔洛韦，药用有机溶剂500-700ml，余量为水和/或缓冲溶液。

上述的缓冲溶液为氨-氯化铵缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、巴比妥缓冲液、硼砂-碳酸钠缓冲液、硼酸-氯化钾缓冲液中的一种。采用这些缓冲溶液可增加水溶液的稳定性。

上述喷昔洛韦水溶液的制备方法是：将上述配比的喷昔洛韦与药用有机溶剂及适量水和/或缓冲溶液混合，搅拌、稍加热或超声，至喷昔洛韦完全溶解，补加水和/或缓冲溶液至1000ml，过滤。

上述喷昔洛韦水溶液的用途是，用于制备外用药剂：滴鼻剂、洗液、滴眼剂、喷雾剂。

上述喷昔洛韦水溶液的用途还可以是：用于制备注射药剂。

本发明的喷昔洛韦水溶液中，制备滴鼻剂、洗液等外用药剂时，还可加入成膜材料0-20g和/或增塑剂0-10g。成膜材料可为：聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇-124、聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88、火棉胶。增塑剂可为：甘油、山梨醇、邻苯二甲酸二乙酯。这样可增加外用药剂的附着作用时间，使药效更佳。

本发明的喷昔洛韦水溶液，制备外用制剂时也可加入矫嗅剂0.1-5g。矫嗅剂可为：柠檬、桔子、茴香、豆蔻、橙皮、丁香、玫瑰、薄荷等提纯的挥发油以及香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、苹果香精。这样改善了药物使用时的气味，使患者对药物的顺从性更好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明

实施例一：

1000ml溶液中，喷昔洛韦5g、丙二醇500ml，余量为水。

制备方法为：取喷昔洛韦5g加入丙二醇500ml和水400ml，在水浴上加热使完全溶解，冷至室温，补加水至1000ml，搅拌混匀，过滤，灌装入玻璃瓶中，封口，115℃灭菌30分钟。

将该澄清溶液直接灌装分瓶即可制得注射药剂。

将上述溶液于室温放置3个月，无沉淀析出；置于0℃左右储藏，约一个星期析出晶体；将此溶液置于-20℃冰箱中储藏，2天后析出晶体。但当溶液重新置于室温条件下，会自动转换为澄清溶液。

实施例二：

1000ml溶液中，喷昔洛韦6g、聚乙二醇200 300ml、聚乙二醇300 300ml、余量为氨-氯化铵缓冲液。

制备方法为：取喷昔洛韦6g加入聚乙二醇200 300ml、聚乙二醇300300ml混和溶剂和氨-氯化铵缓冲液350ml，搅拌溶解，补加氨-氯化铵缓冲液至1000ml，过滤，制得本例的喷昔洛韦水溶液。

检验上述喷昔洛韦水溶液含量，灌装入瓶，封口，115℃灭菌30分钟。即可作为滴眼剂使用。

上述溶液在-20℃迅速凝成固体，放置一个星期后置于室温解冻，则迅速恢复澄清溶液。

实施例三：

1000ml溶液中，喷昔洛韦10g、甘油200ml、聚乙二醇400 300ml、乙醇200ml、硼砂-碳酸钠缓冲液200ml、余量为水。制剂时的成膜剂用聚乙烯醇缩丁醛5g。

制备方法为：取喷昔洛韦10g，用甘油200ml、聚乙二醇400 300ml、乙醇200ml和硼砂-碳酸钠缓冲液200ml的混和溶液超声溶解，加水补足1000ml，制得本例的喷昔洛韦水溶液。

上述溶液中可用聚乙二醇200、聚乙二醇300代替聚乙二醇400。

另取聚乙烯醇缩丁醛5g加入硼砂-碳酸钠缓冲液充分膨胀后，在水浴上加热使完全溶解。再将上述本例的喷昔洛韦水溶液缓慢加至聚乙烯醇缩丁醛5g溶液中，随加随搅拌，过滤，灭菌后灌装入喷雾瓶即制成喷雾剂。

本例的喷雾剂室温放置3个月仍保持澄清；置于0℃左右储藏，约二个星期析出晶体，重新置于室温，晶体溶解缓慢，需超声或加热才能恢复澄清。

实施例四：

1000ml溶液中，喷昔洛韦2g、乙醇300ml、聚乙二醇400 300ml、余量为三羟甲基氨基甲烷缓冲液。制剂时的矫嗅剂用柠檬香精5g。

制备方法为：取乙醇300ml、聚乙二醇400 300ml和三羟甲基氨基甲烷300ml缓冲液混和均匀，加入喷昔洛韦2g搅拌溶解，加三羟甲基氨基甲烷缓冲液补足1000ml，过滤，灭菌后即制得本例的喷昔洛韦水溶液。

在本例的喷昔洛韦水溶液中加入柠檬香精5g，随加随搅拌，中间体检验，灌装入瓶，封口，115℃灭菌30分钟。即可用作滴鼻剂。该滴鼻剂滴入鼻腔，可治疗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等病毒引起的各种疾病。

实施例五：

1000ml溶液中，喷昔洛韦0.5g、四氢呋喃200ml、余量为水。矫嗅剂用玫瑰油0.1g。

取喷昔洛韦0.5g、四氢呋喃200ml和水600ml，搅拌溶解，加水补足1000ml，过滤，灭菌后灌装入小塑料瓶中，即可制得本例的喷昔洛韦水溶液。

在本例的喷昔洛韦水溶液中加入玫瑰油0.1g，随加随搅拌，灭菌后灌装入瓶即可制得洗液。

实施例六

1000ml溶液中，取喷昔洛韦0.2g、乙醇100ml，余量为水。

制备方法如下：

取喷昔洛韦0.2g加入乙醇100ml和水200ml，在水浴上加热使完全溶解，冷至室温，补加水至1000ml，搅拌混匀，过滤，制得喷昔洛韦水溶液。

将上述喷昔洛韦水溶液直接灭菌，灌装入玻璃瓶中即可制得注射药剂。

实施例七：

1000ml溶液中，喷昔洛韦2g、聚乙二醇300 200ml，余量为水。

制备方法为：取喷昔洛韦2g加入聚乙二醇300 200ml和水200ml，在水浴上加热使完全溶解，冷至室温，补加水至1000ml，搅拌混匀，过滤，制得喷昔洛韦水溶液。

将上述喷昔洛韦水溶液直接灭菌，灌装入玻璃瓶中即可制得滴眼剂。

实施例八：

1000ml溶液中，喷昔洛韦3g、聚乙二醇400 600ml，余量为巴比妥缓冲液和水。

制备方法为：取喷昔洛韦3g加入聚乙二醇400 600ml和巴比妥缓冲液250ml，在水浴上加热使完全溶解，冷至室温，补加水至1000ml，搅拌混匀，过滤，制得喷昔洛韦水溶液。

将上述喷昔洛韦水溶液直接灭菌，灌装入喷雾瓶中即可制得喷雾剂。

实施例九：

1000ml溶液中，喷昔洛韦2.5g、丙二醇200ml，余量为硼酸-氯化钾缓冲液。

制备方法为：取喷昔洛韦2.5g加入丙二醇200ml和硼酸-氯化钾缓冲液300ml，在水浴上加热使完全溶解，冷至室温，补加硼酸-氯化钾缓冲液至1000ml，搅拌混匀，过滤，制得喷昔洛韦水溶液。

将上述喷昔洛韦水溶液灌装入瓶，灭菌，即可制得滴眼剂。

实施例十：

1000ml溶液中，喷昔洛韦4.5g、甘油600ml，余量为水。

制备方法为：取喷昔洛韦4.5g加入甘油600ml和水300ml，在水浴上加热使完全溶解，冷至室温，补加水至1000ml，搅拌混匀，过滤，制得喷昔洛韦水溶液。

将上述喷昔洛韦水溶液灌装入瓶，灭菌，即可制得滴鼻剂。

本发明的喷昔洛韦水溶液作医药用途时，其制备过程加入的水应为蒸馏水。

本发明在制备外用药剂时也并非一定要先制成喷昔洛韦水溶液后，再加入成膜剂、增塑剂、矫嗅剂等辅料。为了简化制备过程、操作方便，完全可以将喷昔洛韦、药用有机溶剂及水和/或缓冲溶液与制剂辅料一次性加入，搅拌、混匀、溶解直接制得药用制剂。当然有些辅料必须单独溶解再加入喷昔洛韦水溶液中，则另当别论，如实施例三。

本发明在制备外用药剂时，使用的成膜剂、增塑剂、矫嗅剂辅料，除上述实施例列举的以外，在实际实施时，完全可以根据需要，按现有的制剂辅料技术及添加方法，在1000ml喷昔洛韦水溶液中加入聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇-124、聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88、火棉胶等成膜剂0-20g；加入甘油、山梨醇、邻苯二甲酸二乙酯等增塑剂0-10g；加入柠檬、桔子、茴香、豆蔻、橙皮、丁香、玫瑰、薄荷，提纯的挥发油以及香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、苹果香精等矫嗅剂0.1-5g。

Claims (8)

1、一种喷昔洛韦水溶液，每1000ml喷昔洛韦水溶液中含有0.2-10g喷昔洛韦，余量为药用有机溶剂及水和/或缓冲溶液。

2、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液，其特征在于：药用有机溶剂为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或一种以上的混合物。

3、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液，其特征在于：每1000ml喷昔洛韦水溶液中，药用有机溶剂100-700ml，余量为水和/或缓冲溶液。

4、根据权利要求2所述的喷昔洛韦水溶液，其特征在于：每1000ml喷昔洛韦水溶液中含有0.5-10g喷昔洛韦，药用有机溶剂500-700ml，余量为水和/或缓冲溶液。

5、根据权利要求1所述的喷昔洛韦水溶液，其特征在于：所述的缓冲溶液为氨-氯化铵缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、巴比妥缓冲液、硼砂-碳酸钠缓冲液、硼酸-氯化钾缓冲液中的一种。

6、权利要求1、2、3或4所述的喷昔洛韦水溶液的制备方法：将所述配比的喷昔洛韦与药用有机溶剂及适量水和/或缓冲溶液混合，搅拌、稍加热或超声，至喷昔洛韦完全溶解，补充水和/或缓冲溶液至1000ml，过滤。

7、权利要求1、2、3或4所述的喷昔洛韦水溶液的用途是，用于制备外用药剂：滴鼻剂、洗液、滴眼剂、喷雾剂。

8、权利要求1、2、3或4所述的喷昔洛韦水溶液的用途是：用于制备注射药剂。