CN1226302C

CN1226302C - 布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途

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Publication number: CN1226302C
Application number: CNB031227589A
Authority: CN
Inventors: 王化录
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-04-22
Filing date: 2003-04-20
Publication date: 2005-11-09
Anticipated expiration: 2023-04-20
Also published as: CN1493580A

Abstract

本发明属于有机化学领域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，是布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途，用于抗炎解热镇痛和抗病毒，布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，布洛芬中的羟基，三氮唑核苷中的氢分别被取代，并在此处相结合。以布洛芬三氮唑核苷酯为主要活性成分的口服固体制剂含有其他辅料如填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂等。用2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应，经酸化，乙酸乙酯重结晶，制得布洛芬三氮唑核苷酯，进一步可制成可供口服、静脉注射、皮下肌肉注射或外用涂抹剂型。本发明对大鼠动物实验，镇痛抗炎和解热用同布洛芬相近，体外抗病毒作用同三氮唑核苷相近，体内抗病毒作用优于三氮唑核苷。

Description

布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途

技术领域：本发明属于有机化学领域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，具体地说是一种布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途，用于抗炎解热镇痛和抗病毒。

背景技术：临床上常用的解热镇痛药主要有扑热息痛、阿司匹林、布洛芬等，传统的象安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林类等解热镇痛药物，因其毒副作用正逐渐退出这一行列。非那西丁因为有毒性，在发达国家已经很少使用，氨基比林类因其对造血粒细胞的损伤，如可引起再生障碍性贫血，使用越来越少。扑热息痛有较强的解热镇痛作用，但不具有抗炎作用，通常在使用扑热息痛的同时，还要加进其它抗炎药物。阿司匹林则有较强的消化系统和抗凝血副作用，也不是非常理想的解热镇痛药物。布洛芬作为这一领域的新军，正在超越阿司匹林，并且有望取代扑热息痛成为首选药物，因其较强的解热镇痛作用较少的副作用受到人们的日益重视。布洛芬(Ibuprofen)是一种芳基丙酸类药物，最初作为一种非留体抗炎药上市。近年来因国外已经越来越多地将其应用于由炎症及感染引起的发热疼痛等方面的治疗。在英国等西欧国家已取代扑热息痛成为此适应症的首选药物，在美国也有取代扑热息痛的趋势，中国也有很多以布洛芬为主药的单方或复方制剂用于解热镇痛方面。对于由病毒引起的发热疼痛，光使用布洛芬是不够的，还要使用其它抗病毒类药物。

从布洛芬的结构式看，其与羧基相邻的α碳是个手性碳，可以有R、S两种构型，因此具有这一通用结构式的化合物可以有三种光学异构体存在，即R-布洛芬，S-布洛芬，外消旋体布洛芬。目前作为药用活性成分的布洛芬为其中的两种，即外消旋体布洛芬和手性碳为S构型的光学活性体右旋布洛芬。其中，以外消旋体布洛芬为最常用的，右旋布洛芬较少用。

病毒是病原微生物中最小的一种，其核心是核酸，外壳是蛋白质，不具有细胞结构。按其核心组成可分为两类，一类DNA型病毒，一类RNA病毒。RNA病毒即核糖核酸型病毒有很多种，相应地可引起多种疾病，如流感、普通感冒，麻疹，疱疹，腺病毒肺炎，出血热等等。临床上用于抗RNA病毒的药物不多，有病毒灵、金刚烷胺、三氮唑核苷等。病毒灵因其疗效的不确定性，临床上已经很少使用。金刚烷胺因其抗病毒谱较窄，仅对亚洲A-III型流感病毒起作用，使其使用范围很窄。三氮唑核苷为一种单磷酸次黄嘌呤脱氢酶抑制剂，能阻碍病毒核酸的合成，有广谱抗病毒作用，对流感、腺病毒肺炎、麻疹、疱疹、甲肝、流行性出血热均有临床疗效，被广泛应用。

酯类化合物的制备有很多种方法，根据不同的酸和醇反应物，采用不同的制备过程。

发明内容：本发明的目的是提供一种既具有抗炎、镇痛、解热作用又具有抗病毒药学作用，治疗流感、普通感冒、麻疹、疱疹、腺病毒肺炎、出血热、甲肝等疾病和高烧疼痛等症状的酯类化合物——布洛芬三氮唑核苷酯，及这种酯类化合物的制备方法和用途。

本发明的布洛芬三氮唑核苷酯是用2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应制得，并可进一步制成可供药用的剂型。

本发明布洛芬三氮唑核苷酯的结构式为

分子式为C₂₁H₂₈N₄O₆，分子量为432.48。

从本发明布洛芬三氮唑核苷酯的结构式中，可以看出布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，其特征是布洛芬上的OH根被三氮唑核苷所取代，取代的同时三氮唑核苷失掉一个H。

为便于理解给出布洛芬和三氮唑核苷的结构式。

其中(1)为布洛芬的结构式，(2)为三氮唑核苷的结构式，布洛芬取代三氮唑核苷中的H，三氮唑核苷取代布洛芬中的OH，就构成本发明的布洛芬三氮唑核苷酯。

本发明的布洛芬三氮唑核苷酯的结构式是由布洛芬的结构和三氮唑核苷酯结构通过羧基CO和氧基O连接而成的，其结构上的光学特性同布洛芬和三氮唑核苷结构光学特性相同，也就是说其结构上的特性包含了布洛芬的结构和三氮唑核苷结构特性，具体说，本发明的布洛芬三氮唑核苷酯结构中与羰基相邻的α碳是一个手性碳，可以有R、S两种构型，具有三种光学异构体存在，即R-布洛芬三氮唑核苷酯，S-布洛芬三氮唑核苷酯，R、S混旋型布洛芬三氮唑核苷酯(即该手性碳为R.S构型等量混旋物)。

本发明所述布洛芬三氮唑核苷酯化合物可以制成以其为主要成分的药物组合物，口服固体制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。液体制剂如口服溶液、注射液等。

以布洛芬三氮唑核苷酯为主要活性成分的口服固体制剂还应含有其他辅料如填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂等。

以布洛芬三氮唑核苷酯为主要活性成分的液体制剂应含有一些助溶剂，如聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

由于布洛芬的酸性较弱，不能直接同酯发生酯化反应，因此本发明采取用布洛芬的酰氯同三氮唑核苷反应，即用2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯同三氮唑核苷反应。

其中，2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯可由布洛芬和氯化亚砜在苯中回流制得。

对S构型的右旋布洛芬其羧基的化学反应特性与外消旋体布洛芬的羧基的化学反应特性是类似的，因此S型布洛芬三氮唑核苷酯可以由S型2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应制得，并可进一步制成可供药用的剂型。S构型布洛芬三氮唑核苷酯具有如下结构：

分子式C₂₁H₂₈N₄O₆，分子量为432.48。

从这一结构中可以看出化合物(II)与(I)的差别在于C*的构型，化合物I为S、R混旋型，II为S型，其中S构型2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯可由S型右旋布洛芬和氯化亚砜在苯中回流制得。

本发明的布洛芬三氮唑核苷酯的制备，所用原料为2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷，2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯可以是S和R混旋的2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯，也可以是单一的S型2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯，或者布洛芬、氯化亚砜和三氮唑核苷，布洛芬可以是S和R型混旋的布洛芬，也可以是单一的S型布洛芬。由S和R混旋的2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷制得的或由S和R型混旋的布洛芬，氯化亚砜和三氮唑核苷制得的布洛芬三氮唑核苷酯具有混旋的光学特性；由S型2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷制得的或由S型布洛芬，氯化亚砜和三氮唑核苷制得的布洛芬三氮唑核苷酯具有S型光学特性。其中布洛芬和三氮唑核苷可以使用符合中国药典2000年版的原料药，右旋布洛芬含量在98％以上。

本发明制备过程化学反应如下：

在2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷的反应中，由于三氮唑核苷的核糖环上有三个羟基，一个伯醇和两个仲醇，本发明制备过程中2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷酯的酯化反应的目的是使反应发生在伯醇的羟基上，这样可以确保既有较高的收率，又有较好的纯度。因此，在上述酯化反应过程中，要控制反应条件。

本发明制备过程中，2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷反应的反应温度为0℃～30℃，最佳反应温度为0℃～10℃。两者反应物的用量，摩尔比例为1∶1～2，以1∶1.1最合适。

布洛芬三氮唑核苷酯与布洛芬的其他酯相比是有很大不同的。首先在制备上，三氮唑核苷的核糖环上有三个羟基，这就要求制备过程中必需保证布洛芬与其中一个指定醇羟基即伯醇羟基发生反应，而不与另外的羟基反应。其次在生化性质上，它在体内除了可以被普通的脂酶水解以外，还可以被专门水解5′-核糖羟基酯键的特异酶水解。这一点尤其不同于布洛芬的其他酯化合物。

本发明所述的化合物(I)和(II)具有抗炎、解热、镇痛及抗病毒作用，可以制成可供口服、静脉给药、皮下肌肉注射或外用涂抹等药物剂型。

本发明所述的化合物I和II可以和其它活性成分如抗组胺药物，鼻粘膜减充血剂及镇咳药组成组合物供药用。

本发明所述化合物能治疗流感，普通感冒，麻疹，疱疹，腺病毒肺炎，出血热，甲肝。

本发明所述的布洛芬三氮唑核苷酯与伪麻黄碱、扑尔敏、氢溴酸右美沙芬，在活性上有协同作用。并可进一步制成药物制剂。

本发明所述的布洛芬三氮唑核苷酯结构中，布洛芬的羧基以酯的形式存在，其对生物体的损伤会有降低，表现在其急性毒性降低，即半致死剂量(LD₅₀)增加。

本发明所述化合物(I)用改良的Rundall Selitto方法对大鼠的镇痛试验研究：三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组使用布洛芬(30毫克/千克体重)，实验组使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克体重)。结果表明其镇痛作用与布洛芬相近。

本发明所述化合物(I)用大鼠酵母发热试验研究：三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组使用布洛芬(30毫克/千克体重)，实验组使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克体重)。结果表明其解热作用与布洛芬相近。

本发明所述化合物(I)用大鼠足角叉菜胶致肿法试验研究：三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组使用布洛芬(30毫克/千克体重)，实验组使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克体重)。结果表明其抗炎作用与布洛芬相近。

本发明所述布洛芬三氮唑核苷酯同伪麻黄碱、扑尔敏、氢溴酸右美沙芬组成药物组合物用改良的Rundall Stlitto方法对大鼠进行镇痛试验研究。四组大鼠，每组八只，阳性对照药为布洛芬三氮唑核苷酯，试验用药品：药物组合物I(布洛芬三氮唑核苷酯∶伪麻黄碱＝500∶30)；药物组合物II(布洛芬三氮唑核苷酯∶伪麻黄碱∶扑尔敏＝500∶30∶2)；药物组合物III(布洛芬三氮唑核苷酯∶伪麻黄碱∶扑尔敏∶氢溴酸右美沙芬＝500∶30∶2∶15)。结果表明试验组效果优于对照组。

本发明所述化合物II用改良的Rundall Selitto方法对大鼠的镇痛试验研究：三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组给予右旋布洛芬(30毫克/千克体重)实验组给予化合物II(63毫克/千克体重)。结果表明其镇痛作用与右旋布洛芬相近。

本发明所述化合物II用大鼠酵母发热试验研究：三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组给予右旋布洛芬(30毫克/千克体重)实验组给予化合物II(63毫克/千克体重)。结果表明其解热作用与右旋布洛芬相近。

本发明所述化合物II用大鼠足角叉菜胶致肿法试验研究：三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组给予右旋布洛芬(30毫克/千克体重)实验组给予化合物II(63毫克/千克体重)。结果表明其抗炎作用与右旋布洛芬相近。

本发明所述布洛芬三氮唑核苷酯对生物体的损伤减小，可通过小鼠急性毒性试验来表明。把体重为18-22克健康小鼠100只，随机分成10组，受试药物为布洛芬三氮唑核苷酯；等摩尔均匀混合的布洛芬和三氮唑核苷，重量比为206∶244。每种受试药物五个剂量组，灌胃给药，试验结果，布洛芬三氮唑核苷酯的半数死量LD₅₀为3592mg/kg体重。等摩尔均匀混合布洛芬与三氮唑核苷LD₅₀为2683mg/kg体重。

本发明所述的化合物对流感病毒鼠肺适应株的小鼠体内抗病毒试验研究表明，其抗病毒活性优于三氮唑核苷。

以三氮唑核苷为阳性对照药，给药量为0.050g/kg/day。布洛芬三氮唑核苷酯为实验药物，给药量为0.035g/kg/day。生理盐水为空白对照组，三组动物给予相同体积的药物或生理盐水。Swiss小鼠为试验动物，每组十只。流感鼠肺适应株为毒株，滴鼻感染。腹腔注射给药，于感染前一天给药，连续给药五天。感染96小时后杀死鼠，称肺重，计算肺指数。结果表明，布洛芬三氮唑核苷酯组病毒抑制率为25％，三氮唑核苷组病毒抑制率为20％。

本发明所述化合物(I)、(II)的体外细胞病变抑制法抗病毒试验研究表明，其抗病毒作用与三氮唑核苷相近。

具体实施方式：

实施例一：在装有带干燥管的冷凝器，温度计及搅拌装置的反应瓶内，加入100毫升无水吡啶，26.8克(约110毫摩尔)三氮唑核苷。在冷却下加入溶于50毫升无水吡啶的22.4克(约100毫摩尔)2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯。反应温度控制在10℃以下0℃以上。完毕后，室温反应一小时。反应液用冷的盐酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)。产生的不溶物溶于乙酸乙酯中，该乙酸乙酯溶液用0.01N稀盐酸洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗至中性，，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得本发明所述化合物。毛细管法测定为溶点169-172℃。

元素分析仪测定C、H、N含量分别为C：58.30％，H：6.52％，N：12.93％。

KBr压片测定红外光谱，在1733处有强吸收峰。

DMSO为溶剂，500MHz核磁共振测定氢谱，化学位移结果如下：

8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。

实施例二：

实施例一中“反应液用冷的盐酸溶液酸化至微酸性(P^H3.5-4.5)”以后按如下操作进行：

产生的不溶物用乙醇重结晶，得本发明所述化合物I，毛细管法则溶点为179-181℃。

实施例三：

在装有带干燥管的冷凝器，温度计及搅拌装置的反应瓶内，加入300毫升苯，20.6克右旋布洛芬，完全溶解后加入50ml氯化亚砜，加热至回流，维持反应温度80-82℃4小时，减压蒸去苯及未反应的氧化亚砜，所得的(S)-2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯冷却后与50毫升无水吡啶混合，并冷至室温。

在装有带干燥管的冷凝器，温度计及搅拌装置的反应瓶内，加入100毫升无水吡啶，26.8克三氮唑核苷。此反应瓶在冰水冷却下滴加前述的(S)-2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与吡啶的混合物，反应温度控制在10℃以下，0℃以上滴加完毕，室温反应1小时。反应液用冷的盐酸溶液酸调至微酸性(P^H3.5-4.5)产生的不溶物用乙醇重结晶，得本发明所述的化合物II。毛细管法则定溶点为177-181℃，比旋度为：〔α〕_D ²⁰-2.480mg/ml二甲基甲酰胺溶液。元素分析仪测定C、H、N含量分别为：C：58.38％H：6.53％N：12.97％。KBr压片测定红外光谱在1732处有强吸收峰。DMSO为溶剂，500Mhz核磁共振测定氢谱，化学位移结果如下：

实施例四：

制备以布洛芬三氮唑核苷酯为主要活性成分，含有填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂的口服制剂，各成分所用的量如下：

布洛芬三氮唑核苷酯 450.0克

填充剂淀粉 14.0克

黏合剂 15％淀粉浆 27.0克

崩解剂低取代羟丙基纤维素 14.0克

润滑剂滑石粉 2.7克

硬脂酸镁 2.7克

上述布洛芬三氮唑核苷酯、淀粉、低取代羟丙基纤维素混合过筛，用15％淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，温度在70-80度干燥后加滑石粉和硬脂酸镁压片，共制成1000片。

Claims

1、布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是三氮唑核苷的核糖环上伯醇的羟基氢的位置，同布洛芬上羧基的-OH处相结合，其结构式为

分子式为C₂₁H₂₈N₄O₆，分子量为432.48。

2、根据权利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是在与苯环相邻的手性碳原子为S构型，其结构式为：

3、根据权利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制备方法，其特征是由2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应制得，反应式为

反应液用冷的盐酸溶液酸化到微酸性PH3.5-4.5，反应温度为0℃～30℃，2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷用量摩尔比为1∶1～2，产生的不溶物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用0.01N稀盐酸洗涤；再用饱和氯化钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶。

4、根据权利要求3所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制备方法，其特征是2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应温度范围是0℃～10℃，两者用量摩尔比为1∶1.1。

5、根据权利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是用于制造治疗流感、普通感冒，麻疹，疱疹，腺病毒肺炎，出血热，甲肝疾病的药物。