CN1226168A - 单阶段避孕方法和含有黄体酮和雌激素组合物的避孕药盒 - Google Patents

单阶段避孕方法和含有黄体酮和雌激素组合物的避孕药盒 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种避孕方法,其中包括将日剂量为40—500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg—4mg地诺孕素或250μg—4mg drospirenone的黄体酮和一种日剂量等价于10—20μg乙炔雌二醇的雌激素活性的雌激素对处于生育年龄的妇女联合给药23—25天,给药在月经周期的第一天开始,其中在23—25天中的每一天都以相同的剂量将黄体酮和雌激素联合给药。

Description

单阶段避孕方法和含有黄体酮 和雌激素组合物的避孕药盒
发明背景
绝大多数口服避孕药由黄体酮和雌激素的组合物组成，黄体酮和雌激素在每个28天月经周期中同时给药21天，然后停药7天或服用7天安慰剂。一种成功的口服避孕药的最主要的特征是有效的避孕作用，良好的周期调节(没有斑点和突破性出血及出血病理性退隐的发生)和最小的副作用。联合给药的口服避孕药通常通过抑制促性腺激素而起作用。另外，看起来黄体酮组分主要是通过抑制排卵和包括子宫颈粘液(增加精子进入子宫的难度)和子宫内膜(降低着床的可能性)变化在内的其他外周作用而发挥避孕功效的。雌激素组分能增强黄体酮的不排卵作用，并且对于维持周期调节也很重要。
自从口服避孕药(OCs)使用约25年以来，研究方向就朝着开发能使潜在的副作用降到最小并且同时能保持避孕功效和正常的月经周期的药物制剂来进行。第一代OCs中含有的黄体酮和雌激素比防止妊娠所必需的量要多。止血不利和代谢改变、临床问题、和副作用都与这些高剂量制剂有关。在1978年，世界卫生组织(WHO)建议OC研究的目标应该是开发含有最低可能剂量水平的黄体酮和雌激素的药品。
最初在黄体酮和雌激素复方药丸中减少甾体含量的研究是集中在减少雌激素上，因为雌激素而不是黄体酮被认为与大多数严重的副作用相关。随后是减少黄体酮，因为有证据表明减少黄体酮的摄取可能会降低患心血管并发症例如中风和局部缺血性心脏病的危险性[Kay CR,Am J Obstet Gynecol142:762(1982)]。然而，这个证据不如表明雌激素在血栓栓塞症中起作用的证据明显[Inman WHW,BrMed J2:203(1970)；Stolley PD,Am J Epidemiol102:197(1975)]。人们也认识到需要在黄体酮和雌激素之间保持平衡以使对碳水化合物代谢和脂类和脂蛋白水平的不利作用降到最小[Bradley DD,N EnglJ Med299:17(1978)；Wynn V,Lancet1:1045(1979)]。然后研究人员发现，在低剂量水平以及平衡的配比条件下，黄体酮和雌激素之间的协同作用能成功地抑制排卵。
通过开发出甲基炔诺酮(Ng)和左旋甲基炔诺酮(LNg)，在低剂量黄体酮方面的研究取得了很大进展。左旋甲基炔诺酮是消旋甲基炔诺酮的生物活性部分。它具有很强的孕前活性，没有内在的雌激素活性，是抗雌激素的并且具有良好的生物活性。左旋甲基炔诺酮的避孕作用表现在整个下丘脑-垂体-生殖腺-靶器官轴中。
乙炔雌二醇(EE)是复方OCs中最经常使用的雌激素。为了达到WHO的目标，从早期的OCs开始，在市售的OC制剂中EE的含量已经稳步减少。当合成的雌激素在OC制剂中的含量从100μg降到50μg时，血栓栓塞死亡率下降了。随后，有报道说与使用含有50μgEE的OCs的妇女相比，在使用含有30μgEE的OCs的妇女中致死性心肌梗塞的发病率有了显著降低[Meade TW,Br Med J280:1157(1980)]。
为了达到降低总的甾类化合物剂量同时保持避孕功效、良好的月经周期调节和副作用最小这一目标，人们研究出很多用药方案，其中有黄体酮/雌激素组合物以固定剂量的(单阶段的)或剂量在整个月经周期改变一次或两次的二阶段或三阶段的联合用药方案。在这些给药方案中，典型的是黄体酮/雌激素联合给药21天，然后停药7天或服用7天非避孕的安慰剂(或铁补充剂)。在这些用药方案中，使用的典型的黄体酮是3-去氧孕烯酮(3-KDSG)、去氧孕酮(DSG)、左旋甲基炔诺酮(LNg)、甲地妊娠素(GTD)、甲基炔诺酮(NG)和炔诺酮(NE)，典型的雌激素是乙炔雌二醇(EE)、17β-乙炔雌二醇和氢甲睾丸素。其他较少使用的黄体酮包括drospirenone(DRSP)和地诺孕素(DGST)。
一种在每个月经周期服用21天、含有3mgDGST和30μgEE组合物的口服避孕药已在德国上市。
下面提供几个为降低总的甾体化合物剂量而进行尝试的研究工作的实例。
Spona(PCT公布WO95/17194)公开的避孕方案是，在每个月经周期黄体酮(50-75μgGTD、75-125μgLNg、60-150μgDSG、60-150μg3-KDSG、100-300μgDRSP、100-200μg环丙孕酮、200-300μg肟炔诺酯、或＞350-750μg炔诺酮)和雌激素(15-20μgEE或2-6mg17β-雌二醇)联合给药23-24天。
Oettel(EP628,312 A1)公开的复方避孕组合物含有3种组分：内源性雌激素(雌二醇、雌酮、或雌三醇)、合成的雌激素(EE或氢甲睾丸素)、和黄体酮(LNg、去氧孕酮、孕酮、醋炔诺酮、DGST、氯地孕酮、甲地妊娠素、或环丙孕酮)。在一个具体实施方式中，服用此组合物21天，然后在月经周期的第22-28天中服用安慰剂(或不服药)或雌激素。
Oettel(EP696,454A2)公开了一种三阶段避孕方案，其中第一阶段服用含有至少一种内源性雌激素的组合物3-4天；第二阶段服用至少一种内源性雌激素和至少一种黄体酮(孕酮、DGSF、去氧孕酮、3-KDSG、GTD、LNg、肟炔诺酯、炔诺酮、醋炔诺酮、dehydrogestrone、氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮酸酯、或甲地孕酮)20-22天；第三阶段服用含有至少一种内源性雌激素的组合物3-4天。
Lachnit(PCT公布WO95/26730)公开了桥式用药方案，包括在月经周期的前23-24天服用黄体酮/雌激素组合物(50-125μgLNg和10-40μgEE)，随后服用雌激素(2-40μgEE)4-10天，在每个月经周期总的用药时间是至少28天。使用100-300μgdrospirenone和10-40μgEE作为前23-24天联合给药的黄体酮/雌激素组合物也被公开。Lachnit还公开了一种三阶段加桥式用药方案(3个阶段和雌激素阶段分别是4-9天、4-9天、9-13天、和28天)，其中在第一阶段将50μgLNg和20μgEE联合给药，在第二阶段将75μgLNg和25μgEE联合给药，在第三阶段将100μgLNg和20μgEE联合给药，在雌激素阶段服用10μgEE。其他公开的黄体酮包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、环丙孕酮、肟炔诺酯、和炔诺酮。
Upton(EP专利说明书253,607B1)建议将低剂量的黄体酮/雌激素在更年期妇女中联合用药来进行联合的激素代替治疗和避孕。Upton定义更年期妇女为40岁左右、体内激素水平正在衰竭、绝经前的妇女。更年期妇女仍能排卵(尽管可能是不规则排卵)，但是她们仍然会表现出血雌激素过少的绝经妇女的症状，例如失眠、热潮红、和兴奋增盛。Upton建议先进行23-26天黄体酮/雌激素的单阶段联合给药，然后停药或服用安慰剂2-5天；黄体酮/雌激素优选联合给药24天，然后停药或服用安慰剂4天。Upton建议将选自25-100μgLNg、10-70μgGTD、25-100μgDSG、25-100μg3-KDSG、和85-350μgNE的黄体酮和选自500-2000μg17β-雌二醇、8-30μgEE和15-60μg氢甲睾丸素的雌激素联合用药。根据相对效能，Upton指出75μgLNg等同于35μgGTD、75μg3-KDSG或DSG和250μgNE,1000μg17β-雌二醇等同于15μgEE和30μg氢甲睾丸素。Upton还指出NG可以作为LNg的替代品，但是剂量应为LNg的两倍。
Sartoretto(Clinica e Terapeutica3:399(1974))公开了一种将100μgLNg和20μgEE联合给药21天的单阶段避孕方案。
Lachnit-Fixson(美国专利3,969,502)公开了双阶段黄体酮/雌激素联合用药方案，其中在第一阶段服用50-125μgLNg和25-35μgEE的组合物10-12天，第二阶段服用100-350μgLNg和30-50μgEE的组合物10-12天。服用完避孕的甾体化合物后再服用5-7天的安慰剂。
Lachnit-Fixson(美国专利3,957,982)公开了21天的三阶段黄体酮/雌激素联合用药方案，其中在第一阶段将40-90μgLNg和20-50μgEE联合给药4-6天，第二阶段将50-125μgLNg和30-50μgEE联合给药4-6天，第三阶段将100-250μgLNg和25-50μgEE联合给药9-11天。优选第一、第二和第三阶段分别为6,5和10天。
Bennick(美国专利5,418,228)公开了黄体酮/雌激素在第一阶段联合给药6-8天，第二阶段6-8天和第三阶段6-8天的三阶段用药方案，三个服用甾体化合物的避孕阶段都优选7天。Bennick公开在第一阶段将黄体酮以等同于75-150μgDSG的日剂量和雌激素以等同于20-25μgEE的日剂量联合给药，第二阶段将黄体酮以等同于75-125μgDSG的日剂量和雌激素以等同于20μgEE的日剂量联合给药，第三阶段将黄体酮以等同于75-100μgDSG的日剂量和雌激素以等同于20μgEE的日剂量联合给药。服用避孕的甾体组合物21天后服用7天的安慰剂。Bennick公开黄体酮可以是3-KDSG、DSG、LNg和GTD。
Bergink(美国专利5,262,408)公开了一种24天的三阶段联合用药方案，其中在第一个7-9天的阶段将黄体酮以等同于100μgDSG的日剂量和雌激素以等同于25μgEE的日剂量联合给药，在第二个7-9天的阶段将黄体酮以等同于125μgDSG的日剂量和雌激素以等同于20μgEE的日剂量联合给药，第三个7-9天的阶段将黄体酮以等同于50μgDSG的日剂量和雌激素以等同于20μgEE的日剂量联合给药。优选三个阶段都为8天。服用避孕的甾体化合物24天后可以服用4天的安慰剂、可以停药4天或以等同于25-35μgDSG的剂量服用黄体酮。
Boissonneault(美国专利4,962,098)公开了三阶段黄体酮/雌激素联合用药方案，其中雌激素组分的量在三个阶段中逐步增加。避孕的甾体化合物在第一阶段联合给药4-7天(优选5天)；第二阶段5-8天(优选7天)；第三阶段7-12天(优选9天)。避孕的甾体化合物联合给药21天后服用7天的安慰剂。在所有三个阶段中，黄体酮都选用0.5-1.5mg炔诺酮醋酸酯，优选1mg。在第一阶段中服用10-30μgEE，第二阶段服用20-40μg，第三阶段服用30-50μg。
Pasquale(美国专利4,921,843)公开了0.5-1mg黄体酮与雌激素以等同于10-40μgEE的剂量联合用药的避孕方案。公开的方案中黄体酮是NE、LNg、D-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟和19-去甲-17-羟基孕酮酯，优选NE。特别公开的方案包括一种单阶段方案(服用2天安慰剂，5天20μgEE，21天500μgNE和35μgEE的组合物)；一种单阶段方案(服用2天安慰剂，5天40μgEE，21天500μgNE和35μgEE的组合物)；一种三阶段方案(服用2天安慰剂，5天20-40μgEE；7天500μgNE和35μgEE的组合物；7天750μgNE和35μgEE的组合物；7天1mg NE和35μgEE的组合物)。
Pasquale(美国专利4,628,051)公开了将避孕的甾体化合物给药21天的三阶段黄体酮/雌激素联合用药方案。避孕的甾体化合物在第一阶段联合用药5-8天(优选7天)；第二阶段7-11天(优选7天)；第三阶段3-7天(优选7天)。在所有三个阶段，日剂量等同于20-50μgEE的雌激素在第一、和第三阶段分别与日剂量等同于65-750μgNE、0.25-1.0mgNE、0.35-2.0mgNE的黄体酮联合用药。公开的一种特定的三阶段用药方案是，在所有三个7-天阶段，35μgEE在第一、第二和第三阶段分别与0.5mg、0.75mg和1.0mgNE联合用药。公开的第二种特定的三阶段用药方案是，在所有三个7-天阶段，35μgEE在第一、第二和第三阶段分别与50μg、75μg和100μgNE联合用药。公开的第三种特定的三阶段用药方案是，在所有三个7-天阶段，35μgEE在第一、第二和第三阶段分别与25μg、35μg和50μgNE联合用药。
Lachnit-Fixson(美国专利4,621,079)公开了三阶段21天的黄体酮/雌激素联合用药方案，其中在第一阶段将40-70μgGTD与20-35μgEE联合给药4-6天；第二阶段将50-100μgGTD与30-50μgEE联合给药4-6天；第三阶段将80-120μgGTD与20-50μgEE联合给药9-11天。服用避孕的甾体化合物21天后服用7天的安慰剂。
Pasquale(美国专利4,530,839)公开了三阶段21天的黄体酮/雌激素联合用药方案，在所有三个阶段，20-50μgEE在第一阶段与避孕有效日剂量的黄体酮联合用药，在第二阶段与1.5-2倍第一阶段剂量的黄体酮联合用药，在第三阶段与2-2.5倍第一阶段剂量的黄体酮联合用药。三个阶段每一阶段都是7天。公开的一种特定的用药方案是，20-50μgEE在三个7-天阶段分别与500μgLng、750μgLNg和1mgLNg联合用药。
Edren(美国专利4,390,531)公开了三阶段21天的黄体酮/雌激素联合用药方案，在所有三个阶段，20-40μgEE(或等同剂量的另一种雌激素)在第一阶段与0.3-0.8mgNE(或等同剂量的另一种黄体酮)联合用药5-8天，在第二阶段与2倍第一阶段剂量的NE联合用药7-11天，在第三阶段与和第一阶段相等剂量的NE联合用药3-7天。优选三个阶段都是7天。服用避孕的甾体化合物21天后服用6-8天的安慰剂。公开的一种特定的用药方案是在第一阶段0.5mgNE与35μgEE、在第二阶段1.0mgNE与35μgEE、在第三阶段0.5mgNE与35μgEE联合用药7天。
Moore(DE4313926A1)公开了桥式的三阶段用药方案，其中包括10-50μgLNg与5-20μgEE在月经周期的第1-7天联合用药；50-75μgLNg与5-20μgEE在月经周期的第8-14天联合用药；75-125μgLNg与5-20μgEE在月经周期的第15-21天联合用药；在月经周期的第22-28天服用5-20μgEE。
Erlich(德国专利DE4,104,385C1和美国专利5,280,023)公开了连续的避孕用药方案，包括服用能影响促卵泡成熟失调的雌激素，然后将黄体酮/雌激素以至少能抑制排卵的剂量联合给药。在这种用药方案中每个月经周期给药28天。优选在每个月经周期中雌激素给药5-14天，黄体酮/雌激素联合给药23-14天，这样在每个月经周期中总的给药时间是28天。特定的用药方案包括(a)4mg雌二醇给药7天，然后1mg炔诺酮醋酸酯与4mg雌二醇联合用药21天；(b)2mg雌二醇戊酸盐给药7天，然后2mg氯地孕酮与4mg雌二醇联合给药7天；(c)20μgEE给药10天，然后150μgLNg与20μgEE联合给药18天。Erlich公开的方案(c)在每个28天月经周期中使用的总的甾体负荷是2.7mgLNg和560μgEE。
发明详述
本发明提供了一种单阶段黄体酮/雌激素口服避孕联合用药方案，能对处于生育年龄的妇女提供有效的避孕作用、良好的周期调节和最小的副作用同时又能大大降低每个28天月经周期中甾体化合物总的用药剂量(特别是雌激素组分)。为了能使每个月经周期中总的避孕甾体化合物的用药量有很大降低同时又保持良好的周期调节，将低剂量的黄体酮/雌激素在月经周期中联合给药23-25天。避孕的黄体酮/雌激素在月经的第一天(天1)开始联合用药，持续23-25天。在23-25天的给药期过后，提供非-避孕的安慰剂(不含黄体酮和雌激素)服用3-5天以与希望采用的避孕用药方案相一致。也可以停药3-5天。整个周期是28天。
本发明特别提供了一种避孕方法，其中包括将40-500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg-4mg地诺孕素或250μg-4mgdrospirenone和一种雌激素以等同于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的日剂量对处于生育年龄的妇女联合给药23-25天，在月经周期的第一天开始给药。23-25天的给药期后，提供非-避孕的安慰剂(不含黄体酮和雌激素)服用3-5天以与希望采用的避孕用药方案相一致。也可以停药3-5天。整个周期是28天。
优选的雌激素包括但不限于乙炔雌二醇；17β-雌二醇；共轭雌激素类，USP；雌酮或其盐；和氢甲睾丸素；其中更优选乙炔雌二醇。当乙炔雌二醇作为雌激素使用时，其日剂量优选10-20μg，更优选15μg。雌酮优选的盐包括但不限于钠盐和piperate盐。当共轭雌激素类USP作为雌激素使用时，其日剂量优选0.3-5mg，其中1.25mg日剂量的共轭雌激素类USP等同于15μg日剂量的乙炔雌二醇。
23-25天的给药期后，可以服用可能含有铁补充剂例如富马酸亚铁的安慰剂4天(包括月经周期的第28天在内)或停药4天。
黄体酮/雌激素优选在月经周期的第一天开始联合给药，给药24天。
当在月经的第一天开始联合给药并且持续23-25天时，下面的三甲孕酮和乙炔雌二醇的日剂量是避孕优选的。其中方案B是最优选的。
              优选的日剂量
用药方案       三甲孕酮       乙炔雌二醇
    A           250μg          15μg
    B           125μg          15μg
    C            75μg          15μg
    D            50μg          15μg
    E            40μg          15μg
当在月经的第一天开始联合给药并且持续23-25天时，下面的地诺孕素和乙炔雌二醇的日剂量是避孕优选的。其中方案B是最优选的。
              优选的日剂量
用药方案        地诺孕素        乙炔雌二醇
   A              2mg             15μg
   B              1mg             15μg
   C             800μg           15μg
   D             750μg           15μg
   E             500μg           15μg
当在月经的第一天开始联合给药并且持续23-25天时，下面的drospirenone和乙炔雌二醇的日剂量是避孕优选的。其中方案C是最优选的。
                优选的日剂量
用药方案        drospirenone       乙炔雌二醇
    A                3mg             15μg
    B                2mg             15μg
   C             1mg        15μg
   D            500μg      15μg
黄体酮/雌激素联合避孕给药优选以单位剂量形式即片剂或丸剂的形式给药，其中每单位剂量提供总的日剂量。黄体酮和雌激素优选混合在相同的剂量单位中。这种剂量单位可以通过本领域技术人员所熟知的常规技术制备。在每一剂量单位中，具有避孕活性的黄体酮和雌激素和赋形剂、载体、可药用载体和着色剂相混合。例如，下面举例说明一种本发明中避孕的黄体酮/雌激素联合给药的可药用的组合物。
实施例1
三甲孕酮，125μg
乙炔雌二醇，15μg
微晶纤维素
乳糖，NF，喷雾干燥的
polacrillin钾，NF
硬脂酸镁
0padry Pink
聚乙二醇，1500,Flakes
水，纯化的，USP
蜡E(药用)
本发明也提供了一种适于每日口服给药的避孕药盒，其中包括23-25个单独的剂量单位，每一剂量单位含有40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg地诺孕素或250μg-4mgdrospirenone，和一种日剂量等同于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的雌激素。在另一个实施方式中，避孕药盒包括28个日剂量单位，其中有3-5个是可能含有铁补充剂例如75mg富马酸亚铁的非避孕的安慰剂。这种日剂量的分配优选在压泡包装或盘式包装型片剂调配器中按排。

Claims (29)

1．一种避孕方法，其中包括将日剂量为40-500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg-4mg地诺孕素或250μg-4mgdrospirenone的黄体酮和一种日剂量等价于10-20μg乙炔雌二醇的雌激素活性的雌激素对处于生育年龄的妇女联合给药23-25天，给药在月经周期的第一天开始，其中在23-25天中的每一天都以相同的剂量将黄体酮和雌激素联合给药。
2．根据权利要求1的方法，其中雌激素选自乙炔雌二醇；17β-雌二醇；共轭雌激素类，USP；雌酮或其盐；和氢甲睾丸素。
3．根据权利要求2的方法，其中雌激素是乙炔雌二醇。
4．根据权利要求3的方法，其中黄体酮/雌激素在每一月经周期中联合给药24天，在月经周期的第一天开始给药。
5．根据权利要求4的方法，其中乙炔雌二醇的日剂量是15μg。
6．根据权利要求5的方法，其中黄体酮是三甲孕酮。
7．根据权利要求6的方法，其中三甲孕酮的日剂量是250μg。
8．根据权利要求6的方法，其中三甲孕酮的日剂量是125μg。
9．根据权利要求6的方法，其中三甲孕酮的日剂量是75μg。
10．根据权利要求6的方法，其中三甲孕酮的日剂量是50μg。
11．根据权利要求6的方法，其中三甲孕酮的日剂量是40μg。
12．根据权利要求5的方法，其中黄体酮是地诺孕素。
13．根据权利要求12的方法，其中地诺孕素的日剂量是2mg。
14．根据权利要求12的方法，其中地诺孕素的日剂量是1mg。
15．根据权利要求12的方法，其中地诺孕素的日剂量是800μg。
16．根据权利要求12的方法，其中地诺孕素的日剂量是750μg。
17．根据权利要求12的方法，其中地诺孕素的日剂量是500μg。
18．根据权利要求5的方法，其中的黄体酮是drospirenone。
19．根据权利要求18的方法，其中drospirenone日剂量是3mg。
20．根据权利要求18的方法，其中drospirenone日剂量是2mg。
21．根据权利要求18的方法，其中drospirenone日剂量是1mg。
22．根据权利要求18的方法，其中drospirenone日剂量是500μg。
23．根据权利要求1的方法，其中进一步包括在黄体酮/雌激素联合给药结束后的第一天开始服用3-5天的非避孕的安慰剂，黄体酮/雌激素联合给药的天数加上非避孕的安慰剂给药的天数总和等于28天。
24．根据权利要求23的方法，其中非避孕的安慰剂含有铁补充剂。
25．一种适于每日口服给药的避孕药盒，其中包括23-25个单独的剂量单位，所说的每一剂量单位含有选自40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg地诺孕素和250μg-4mgdrospirenone的日剂量的黄体酮和一种日剂量等价于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的雌激素，其中每一剂量单位中含有相同剂量的黄体酮和雌激素。
26．根据权利要求25的避孕药盒，其中雌激素选自乙炔雌二醇；17β-雌二醇；共轭雌激素，USP；雌酮或其盐；和氢甲睾丸素。
27．根据权利要求26的避孕药盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。
28．根据权利要求27的避孕药盒，其中剂量单位的数量是24。
29．一种适于每日口服给药的避孕药盒，其中包括28个单独的剂量单位，23-25个所说的剂量单位每一个都含有选自40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg地诺孕素和250μg-4mgdrospirenone的日剂量的黄体酮和一种日剂量等同于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的雌激素，其中每一剂量单位中含有相同剂量的黄体酮和雌激素；3-5个所说的剂量单位每一个都含有非-避孕的安慰剂；23-25个剂量单位每一个相同剂量的黄体酮和雌激素。
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