CN1224716A - 敌霉唑原药的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种敌霉唑原药的合成方法,该方法包括以三氯三苯酚为原料,分步与1,2－二溴乙烷、丙胺、光气和咪唑进行烷基化、胺化、酰化和酰胺化反应。为了解决产品成本高、反应周期长和反应得率低的问题,将胺化、酰化和酰胺化反应采用同一种溶剂,并将酰化和酰胺化两步反应在同一反应器中连续进行。本发明的方法制备的敌霉唑原药主要用于水果、蔬菜及水稻生长和贮存病害的防治。
Description
本发明是一种敌霉唑原药的合成方法，涉及到杂环化合物的制备方法，该方法制备的敌霉唑原药主要用于水果蔬菜及水稻生长和贮存病害的防治。
敌霉唑原药是杀菌剂敌霉唑乳油中的有效成份，化学名称：1-[N-2-(2,4,6-三氯苯氧基)乙基-N-丙基氨基甲酰基]咪唑，通用名：Prochloraz。该化合物系咪唑类杀菌剂，其作用原理是抑制菌体内生物合成过程，对多种作物的子囊菌和半知菌病害具有显著的防效，尤其是当几种病害同时发生时更为有效。美国专利3,991,071报导了“含取代咪唑类化合物的杀菌剂配方”，其中包括上述的敌霉唑原药的合成方法，该合成路线包括烷基化、胺化、酰化和酰胺化反应，合成路线合理，原材料便宜，但是四步反应中胺化、酰化和酰胺反应分别选用了绝对乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃作为反应溶剂，这些溶剂价格高，从而提高了成本，而且干燥处理困难，尤其是选用了不同溶剂，每步反应必须分离除净溶剂，反复的分离纯化而使产率降低，并阻碍了反应的连续进行。更严重的是反应物丙胺与溶剂绝对乙醇能发生化学作用，产生副产物，为了抑制副反应的发生，而限制了反应温度在室温条件下进行，反应时间长达7天，使反应周期长。
本发明的目的就是为了克服背景技术的不足，设计一种成本低、反应周期短、反应得率高的敌霉唑原药的合成方法。
本发明的构思：为了实现上述的目的，选用一种价格低，不与反应物作用的溶剂，并且使三步反应使用同一种溶剂，提高反应温度，缩短反应周期，并使酰化和酰胺化两步反应连续进行。
本发明的敌霉唑原药的合成方法：该化合物的合成路线及反应式如下：
其中包括以化合物Ⅰ为原料，分步与1,2一二溴乙烷、丙胺、光气和咪唑进行烷基化、胺化、酰化和酰胺化反应，其特点是胺化、酰化和酰胺化反应使用同一种溶剂：1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、环己烷或苯；酰化和酰胺两步反应连续进行；胺化反应：化合物Ⅱ与丙胺料比为1∶2～6mol，反应温度40～75℃，反应时间6～12h；酰化反应：化合物Ⅲ与光气料比为1∶1～3mol，反应温度15～50℃，反应时间1～4h；酰胺反应化合物Ⅳ与咪唑料比为：1∶1～4mol，反应温度60～85℃，反应时间4～10h。
本发明的一种较佳的反应条件：胺化、酰化和酰胺化反应选用二氯乙烷作为溶剂，酰化和酰胺化两步反应在同一反应器中连续进行；胺化反应：化合物Ⅱ与丙胺料比为1∶3mol，反应温度55℃，反应时间8h；酰化反应：化合物Ⅲ与光气料比为：1∶1mol，反应温度30℃，反应时间2h；酰胺化反应：化合物Ⅳ与咪唑料比为：1∶2mol，反应温度80℃，反应时间6h。
本发明的另一种较佳的反应条件：胺化、酰化和酰胺化反应选用甲苯作为溶剂，酰化和酰胺化两步反应在管道连通的两个反应器中连续进行；胺化反应：化合物Ⅱ与丙胺料比为：1∶2mol，反应温度45℃，反应时间10h；酰化反应：化合物Ⅲ与光气料比为1∶1.5mol，反应温度10℃，反应时间4h；酰胺化反应：化合物Ⅳ与咪唑料比为：1∶1.5mol，反应温度70℃，反应时间8h。
本发明的优点如下：1．三步反应采用单一的廉价溶剂，降低了生产成本，简化了分离、干燥和除净溶剂等操作。2．反应物与溶剂无副反应，因而提高反应温度缩短了反应周期，并减少副产物，提高产物的纯度。3．二步反应连续进行，简化了操作，提高了产率。
实施例：1．本发明的敌霉唑原药的合成方法1.1参照如下的反应式制备β-溴-2,4,6-三氯苯乙醚(Ⅱ)
在装有搅拌器、温度计、冷凝管和加料漏斗的2000mol四口瓶中，加入化合物Ⅰ376g(1.9mol)和二溴乙烷447.4g(2.38mol)及47.4ml水加热至沸腾，将83.6gNaOH溶于400ml水的溶液在1h内滴加完，反应8h后停止加热。待反应物冷却后，分出下层油状物，常压蒸去少量水及过量的二溴乙烷，经减压蒸馏得到153～155℃/4mmHg馏分3769，产率65％，熔点49～50℃(文献值49～50℃)。
元素分析：实测值：C31.43％ H1.92％
理论值：C31.53％ H1.97％1.2参照如下反应式制备N-2,4,6-三氯苯氧基乙基丙胺(Ⅲ)
在装有搅拌器、温度计、冷凝管和加料漏斗的2000ml四口烧瓶中，加入219g(3.7mol)正丙胺及600ml二氯乙烷，待反应物加热至55℃，然后滴加376g(1.235mol)化合物Ⅱ溶于200ml二氯乙烷的溶液，40min滴完后恒温8h。再蒸去过量的正丙胺，析出的正丙胺氢溴酸复盐过滤后，用5N的NaOH溶液处理滤液，再用水洗滤液二次，加入无水碳酸钾充分干燥后，过滤、蒸去溶剂得到黄色油状物。减压蒸馏，取160～162℃/4mmHg馏分，得到产品334.6g，产率95.9％。
沸点：160～162℃/4mmHg(文献值112～114℃/0.2mmHg)
元素分析： 实测值：C46.8％ H4.8％ N5.1％
理论值：C46.7％ H4.6％ N4.96％1.3参照如下反应式制备N-丙基-N-2,4,6三氯苯氧乙基氨基甲酰氯(Ⅳ)
在装有搅拌器、温度计、冷凝管和加料漏斗的预先干燥的5000ml四口瓶中，加入334.6g(1.184mol)化合物Ⅲ及3000ml二氯乙烷，加热到30℃，滴加293g(2.96mol)光气溶于700ml二氯乙烷中，保持反应温度不超过40℃，滴加完毕后，于40℃继续搅拌30min，而后30min内缓慢升温达到50℃，并恒温1h，通入干燥空气，除去残余光气。1.4参照如下反应式制备1(N-2-2,4,6-三氯苯氧乙基-N-丙基氨基
将1.3已经恒温1h除去光气的反应溶液加入161g(2.36mol)咪唑，加热至80℃，恒温6h后，冷却、过滤，滤液水洗三次，用无水硫酸镁充分干燥，滤去干燥剂，蒸馏溶剂得到黄色油状物398g，冷却后成白色固体，产率89.2％，纯度97.9％。1.5本发明制备最终产品化合物Ⅴ分析测试结果如下：
用石油醚重结晶呈棱柱状无色体，熔点：47.3～49.5℃(文献值44～46℃)
元素分析：实测值：C47.79％ H4.37％ N11.45％
理论值：C47.81％ H4.25％ N11.16％
经核磁共振、红外、色谱分析与进口的产品完全一致。
本发明的敌霉唑原药合成方法制备的化合物Ⅴ，配制成德国艾格福公司生产的施保克25％乳油，经初步试用效果与国外产品一样，证明该合成方法是可行的。2．本发明参照实施例1实施，其实施方法和结果基本相同，不同的反应条件是溶剂选用甲苯，反应物料比(mol)：胺化1∶2，酰化1∶1.5，酰胺化1∶1.5；反应温度：胺化45℃，酰化10℃，酰胺化70℃；反应时间：胺化10h，酰化4h，酰胺化8h。另外酰化和酰胺反应使用带有过滤器的管道连通两个反应器，当酰化反应完成后，开通管道阀门，反应溶液向另一个反应器内与反应的沉淀物分离，继续完成酰胺化反应。
3、4、5实施例，参照实施例1实施，其实施方法和结果基本相同，不同的反应条件列表如下：
| 实施例 | 反应条件 | 胺化反应 | 酰化反应 | 酰胺反应 |
| 3 | 料比(mol) | 1∶5 | 1∶2 | 1∶4 |
| 温度(℃) | 60 | 15 | 65 | |
| 时间(h) | 6 | 1 | 5 | |
| 溶剂 | 氯 苯 | |||
| 4 | 料比(mol) | 1∶4 | 1∶1.8 | 1∶2 |
| 温度(℃) | 65 | 40 | 75 | |
| 时间(h) | 7 | 3 | 7 | |
| 溶剂 | 环己烷 | |||
| 5 | 料比(mol) | 1∶6 | 1∶3 | 1∶4 |
| 温度(℃) | 70 | 50 | 80 | |
| 时间(h) | 12 | 2 | 9 | |
| 溶剂 | 苯 | |||
Claims (3)
1．一种敌霉唑原药的合成方法，该化合物的合成路线及反应式如下：
其中包括以化合物Ⅰ为原料，分步与1,2-二溴乙烷、丙胺、光气和咪唑进行烷基化、胺化、酰化和酰胺化反应，其特征在于胺化、酰化和酰胺化反应选用同一种溶剂：1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、环己烷或苯；酰化和酰胺化两步反应连续进行；胺化反应：化合物Ⅱ与丙胺料比为1∶2～6mol，反应温度40～75℃，反应时间6～12h；酰化反应：化合物Ⅲ与光气料比为1∶1～3mol，反应温度15～50℃，反应时间1～4h；酰胺化反应：化合物Ⅳ与咪唑料比为：1∶1～4mol，反应温度60～85℃，反应时间4～10h。
2．根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于较佳的反应条件：胺化、酰化和酰胺化反应选用1,2-二氯乙烷作为溶剂，酰化和酰胺化两步反应在同一反应器中连续进行；胺化反应：化合物Ⅱ与丙胺料比为1∶3mol，反应55℃，反应时间8h；酰化反应：化合物Ⅲ与光气料比为1∶1，反应温度30℃，反应时间2h；酰胺化反应：化合物Ⅳ与咪唑料比为1∶2mol，反应温度80℃，反应时间6h。
3．根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于较佳的反应条件：胺化、酰化和酰胺化反应选用甲苯作为溶剂，酰化和酰胺化两个不反应在管道连通的两个反应器中连续进行；胺化反应：化合物Ⅱ与丙胺料比为1∶2mol，反应温度45℃，及反应时间10h；酰化反应：化合物Ⅲ与光气料比为1∶1.5mol，反应温度10℃，反应时间4h；酰胺化反应：化合物Ⅳ与咪唑料比为1∶1.5mol，反应温度70℃，反应时间8h。
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