CN1220605A - 用于局部治疗皮肤细胞增生疾病的核苷酸类似物 - Google Patents

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Abstract

药物组合物,该组合物含有抗增生核苷类似物、DNA链封端的二脱氧核苷类似物及用于局部治疗皮肤细胞增生过度疾病包括牛皮癣的其它核苷类似物的一－、二－和三磷酸酯。核苷类似物的有用磷酸酯包括氨基磷酸酯和硫代磷酸酯(phosphothiorate),以及具有C和S桥原子的多磷酸酯。

Description

用于局部治疗皮肤细胞增生疾病的核苷酸类似物
本发明提供了用于局部治疗牛皮癣及由皮肤细胞增生过度造成的其它疾病的制剂。具体地，本发明涉及利用含有核苷类似物、抗增生核苷和DNA链封端的二脱氧核苷的磷酸酯的制剂治疗牛皮癣及其它皮肤疾病。
牛皮癣是人皮肤良性疾病，其特征一般在于斑块被增厚的鳞屑覆盖。该疾病是由未知原因的表皮细胞增生增加引起的。在正常皮肤中，细胞从底层移至上部颗粒层所需的时间大约为五周；而在牛皮癣中，部分由于增生细胞数量的增多以及分裂细胞比例的增加，此时间仅为6至9天(G.Grove,Int.J Dermatol 18:111,1979)。美国人口中大约有2％的人患有牛皮癣，其中大约有3％高加索美国人，大约1％非洲美国人，而很少本土美国人患有此疾病。
与炎症有关的表皮增生是牛皮癣皮肤的特征。感染区域的皮肤活组织检查显示出随核片段保留的角膜肥厚，随着有缺陷角化的增生增加以及慢性炎症浸润。(参见E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.Goslen，内科医学课本(Texbook of Internal Medicine),W.N.Kelly(编辑),1989,pp1042-1045)。随着细胞增生增加，感染组织中DNA合成增加，所述感染组织已是用于评估治牛皮癣药的效力测定的基础。
尽管已报道过具有牛皮癣临床和病理组织学特征的稀有灵长类(N.J.Lowe,Drug Dev.Res.13:147-155,1988)，却没有公认的用于牛皮癣的动物模型。因此治疗牛皮癣药物的研究依赖于经受易剥落皮肤的自发突变(fsn)的动物或小鼠菌株中的实验诱导增生(J.P.Sundberg等人，J.Invest.Dermatol 92:414,1989)。用于与表皮增生有关的疾病的另一个小鼠模型是必须脂肪酸缺乏(EFAD)的无毛小鼠。
实验诱导的动物模型还包括无胸腺裸体小鼠，该小鼠具有免疫学缺陷并移植有疾病的人皮肤。
当今的治疗法是由降低细胞迅速增生和减少炎症的尝试组成的。这些治疗法包括局部地、系统地使用活性剂，或者两者，这种治疗法可任意地结合照射。局部治疗包括使用类固醇膏以及在紫外线照射(UVB,290-320nm)之后使用煤焦油软膏。人们已在局部用5-氟尿嘧啶上取得了一些成功，但是这种治疗会引起形成严重的红斑、水肿、大疱以及在治疗区域皮肤溃疡，因此不能很好地被患者接受(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981)。在牛皮癣患者皮肤上曾局部试验过TriazureTM(6-氮杂尿苷三乙酸酯)，但是没有效果(William Drell，个人通讯(personal commuication),1993年5月)。
包括氨甲喋呤、6-氮杂尿苷和氮尿苷乙酯的抗增生剂也曾被系统地使用过。大面积的牛皮癣已通过口服，8-甲氧基补骨脂素-一种光敏剂，接着进行紫外线A(320nm)照射或服用类视色素如阿维A酯，接着进行紫外线A照射治疗(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981；E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.GoSlen,in Textbook of Internal Medicine,W.N.Kelly(ed.),1989,pp 1042-1045)。由皮肤细胞增生引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。抗增生核苷和二脱氧核苷及其类似物的磷酸酯的局部用途还没有被报道用于治疗牛皮癣或由皮肤细胞增生引起的其它疾病。
相关的PCT公开WO94/26273公开了抗疱疹核苷的磷酸酯如阿昔洛韦在由突变病毒菌株感染的动物中是有效的，其中由于突变感染病毒酶、胸苷激酶，阿昔洛韦不能转变成阿昔洛韦磷酸酯。
本发明提供了治疗牛皮癣及由皮肤细胞增生引起的其它疾病的方法，该方法包括局部应用含有具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐作为活性成分的组合物：其中N为具有抗增生活性的核苷类似物；Z为O或S或NH；以及n为1、2或3。该方法可通过使用含有具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐作为活性成分的组合物而进行：
Figure A9619594400072
其中N为具有抗增生活性的核苷或核苷类似物；X为O或CH2或S；Z为O或S或NH；以及n为2。
在优选的实施方案中，核苷或核苷类似物选自阿糖胞苷、阿糖鸟苷(guanosine arabinoside)、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、6-氮杂尿苷、2-氯脱氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷、2-氟阿糖脱氧腺苷、6-甲基巯基嘌呤核苷、二脱氧胞苷、二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧肌苷、二脱氧腺苷、2＇-脱氧杀结核菌素、2＇-脱氧同型霉素、2＇-脱氧-(3,4-d)嘧啶、阿昔洛韦和更昔洛韦；
根据本发明的方法，组合物中活性成分的浓度为0.001gm％至100gm％；在优选的实施方案中，组合物中活性成分的浓度为0.01gm％至10gm％；在特别优选的实施方案中，组合物中活性成分的浓度为0.1gm％至5gm％。
根据本发明的一个方面，在皮肤区域中每天应用组合物1至10次，每次应用剂量为0.001gm％至100gm％。另一种方法是在皮肤区域中每天应用组合物1至10次，每次应用剂量为0.01gm％至10gm％。在优选的实施方案中，在皮肤区域中每天应用组合物1至10次，每次应用剂量为0.1gm％至5gm％。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，该组合物包含所述方法中的核苷类似物磷酸酯作为活性成分。在优选的实施方案中，所述药物组合物还含有丙二醇、聚乙二醇400和聚乙二醇3350。在特别优选的实施方案中，所述组合物还含有在局部应用中能够增强皮肤渗透的成分。
本发明还提供了用于本发明方法中的抗增生核苷类似物的磷酸酯。在一优选的实施方案中，核苷类似物为氨基磷酸酯或硫代磷酸酯和/或亚甲基磷酸酯或硫代膦酸酯。
本发明提供了抗增生核苷的磷酸酯，如2-氯脱氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷、胞苷或鸟苷阿糖苷、6-氮杂尿苷、6-巯基嘌呤核苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧尿苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、二脱氧胞苷及其它二脱氧核苷和链封端的核苷类似物；当它们被局部应用时，其在降低细胞增生速率和消除牛皮癣皮肤中的淋巴细胞上令人惊奇和不寻常地有效。
一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯具有下列通式：
Figure A9619594400091
其中N为抗增生核苷类似物；Z为O、S或NH；以及n为1或2；或者它们具有下式：
Figure A9619594400092
其中N为抗增生核苷类似物；Z为O、S或NH；X为O、CH2或S；以及n为1、2或3。
因此，所述磷酸酯可以是磷酸酯、硫代磷酸酯(phosphothiorate)或氨基磷酸酯，二酯和三酯可以具有除氧原子之外的桥原子，如2,3-μ-硫代三磷酸酯或2,3-μ-亚甲基二磷酸酯。
与预期的结果相反，这些核苷类似物磷酸酯能够令人惊奇地通过增生过度皮肤细胞的细胞膜并通过抑制嘌呤和嘧啶、核苷酸、RNA和DNA的生物合成中的各种酶步骤，可以降低细胞分裂速率。另外，化合物2-氯脱氧腺苷磷酸酯和2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷磷酸酯特别适用于治疗牛皮癣炎症部分，这是因为其抑制存在于牛皮癣患者皮肤炎症浸润物中的淋巴细胞和单核白血细胞生长的能力。本发明还提供了核苷类似物一-、二-和三磷酸酯的药物制剂，其中所述磷酸酯的浓度应当能够在局部应用时有效地降低牛皮癣皮肤细胞的增生。当以适当的局部制剂用于皮肤时，DNA链封端的二脱氧核苷磷酸酯能够类似地降低牛皮癣细胞的增生。它们包括阿昔洛韦、更昔洛韦、二脱氧胞苷、二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧腺苷、二脱氧肌苷、3＇-叠氮二脱氧胸苷(AZT)及其它二脱氧核苷类似物，如未决美国专利申请SN07/373,088中所描述的那些，该文献在此引入作为参考。
当局部施用时可用作治牛皮癣药的另外的核苷磷酸酯包括核苷酸代谢(Nucleotide Metabolism)(J.F.Henderson&A R.P.Paterson,AcadeicPress,1973,pp 266-271)中所罗列的那些。
这些化合物的盐可容易地制得，这类盐必须在水介质(如膏、胶体或其它水分散体)中显示出很强的溶解性。这些化合物的典型的有用盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐或氢盐。也可使用任何本领域技术人员公知的生理可接受的阳离子。而且，这类盐在提供良好的粘膜或皮肤分散相的聚乙二醇膏剂和洗液是有用和有效的。
                    局部用组合物
本发明的另一方面提供了用于局部治疗牛皮癣的方法，该方法包括将含有本发明核苷类似物磷脂酸的组合物应用于感染患者皮肤的牛皮癣损害处。
如前所述的局部应用的本发明核苷类似物磷酸酯、二脱氧核苷和链封端的核苷磷酸酯可通过引入各种本领域技术人员公知的组合物而制得，所述公知的组合物是指皮肤病学用途中有用和方便的组合物。核苷磷酸酯通常比相应的碱更溶于水，因此，水溶液、油包水乳液或水膏是非常优选的制剂。本发明核苷类似物磷酸酯的水溶性可通过制备其盐如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐或氢盐而得到提高。在特别优选的组合物中，活性成分是在聚乙二醇(PEG)媒介物中制得的。另外，通过利用不溶性粉末如淀粉或滑石粉作为稀料或载体，可以以干粉制剂形式局部应用活性成分。
由于媒介物可选择成能够提高渗透性、延长活性持续时间或满足用药位置的要求，所以媒介物是一些局部用组合物中的重要成分。例如，应用于身体胼胝部位如手掌或脚底的制剂可包括提高渗透剂如二甲基亚砜、丙二醇或AzoneTM。另外，粉状组合物可选择成适用于擦烂区域如人体两腿分叉处、内肘或手指或脚趾之间。组合物也可制成含有各种有机聚合物或本领域技术人员公知的其它组合物，从而得到活性治牛皮癣衍生物的持续释放。
大量适合的局部用组合物可在药物化学家公知的处方集中找到：Blaug,S.,Ch.87 in Remington＇s Pharmaceutical Sciences(15th Ed.,1975,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania 18042)。这些组合物包括如粉剂、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、类脂、无水吸收剂、水包油或油包水乳剂、碳蜡乳剂(不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶以及含碳蜡的半固体混合物。
本发明局部用组合物中活性成分的浓度可为约0.001gm％至100gm％，优选约0.01gm％至10gm％，最优选约0.1gm％至约5gm％。该组合物可进一步包括有效浓度的有助于促进皮肤渗透和愈合的其它试剂，正如上述参考处方集中描述及本领域高普通技术人员公知的那些。
含有本发明活性核苷类似物磷酸酯的局部用组合物的效力可使用本领域技术人员公知的常规试验方法进行评估。这些包括使用模拟动物模型(如表皮增生)和其它体内预测测定(N.J.Lowe,Drug Dev.Res.13:147-155,1988)。
组合物可重复应用于感染皮肤的牛皮癣损害处，如每天一次、两次或几次；治疗可延续数天，直至达到愈合。其发生毒性和过敏的危险是最小的。
在本发明特别优选的实施方案中，核苷是由2-氯脱氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖腺苷、6-氮杂尿苷、5-氟尿苷或5-氟脱氧尿苷、鸟苷阿糖苷或二脱氧核苷及局部膏剂组成的，所述局部膏剂是由含聚乙二醇3350、聚乙二醇400和丙二醇或乙二醇的混合物组成的。
核苷类似物是由下列物质组成的：胞苷或鸟苷阿糖苷、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、6-氮杂尿苷和DNA链封端二脱氧核苷，如二脱氧胞苷、二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧肌苷，以及二脱氧核苷类似物，如PCT公开WO90/00555中描述的化合物及相关化合物2-氯脱氧腺苷和2-氯-2＇-阿糖氟脱氧腺苷和2-氟阿糖脱氧腺苷。当以一-、二-或三磷酸酯传递时，能够抑制表皮细胞DNA聚合物酶的其它核苷类似物包括2＇-脱氧杀结核菌素、2＇-脱氧间型霉素和2＇-脱氧-(3,4-d)嘧啶。
可用作局部给用治牛皮癣药的另外的化合物包括下列核糖核苷和脱氧核糖核苷衍生物的一-、二-和三磷酸酯：8-氮杂鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫代嘌呤、6-甲基巯基嘌呤，2,6-二氨基嘌呤、8-氮杂黄嘌呤、间型霉素、狭霉素C、德夸菌素A、二甲苯酰腺苷、6-氯嘌呤、6-氮杂尿嘧啶、5-氟胞苷或5-氟胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶和5-溴尿嘧啶；以及包括3＇-脱氧腺苷、脱氧木吡喃糖基胸苷、脱氧葡糖吡喃糖基胸苷和阿糖胞苷(化学结构可参见核苷酸代谢，J.F.Henderson&A.R.P.Paterson,Academic Press,1973,pp.266-271)的一-、二-和三磷酸酯。
              局部用药物评估的测定
1．表皮DNA合成抑制测定。由于增加的DNA合成是以牛皮癣皮肤中的表皮增生为特征，所以向利用药剂治疗的皮肤组织中掺入放射性DNA前体已被用于评估由药剂引起的DNA合成的抑制程度。简而言之，将局部用载体中的治牛皮癣药应用于无胸腺小鼠区域中，其中利用本领域中公知技术已将患有牛皮癣的人真皮和表皮移植到所述区域上。类似地，将可将EFAD无毛小鼠模型用在测定中，从而测得抗增生药物的效果。大约在治疗6小时后，切除治疗过的组织，将其置于含3H-胸苷脱氧核糖或3H-溴脱氧尿苷的组织培养基中进行0.1-5小时的脉冲标记。然后利用常规方法分离DNA，通过测定所分离DNA中的放射性(cpm/μgDNA)测量掺入到DNA中的3H-胸苷脱氧核糖或3H-溴脱氧尿苷量。通过比较从未治疗组织掺入到DNA中的放射性与利用不同治牛皮癣药的组合物(活性成分的％增加)的DNA放射性，可测定治牛皮癣药抑制增生的效力。
2．多胺生物合成抑制测定。该测定基于表皮细胞中存在的鸟氨酸脱羧酶(ODC)的量。ODC是在多胺形成中限制速率的酶，所述多胺通常在增生中增加，所述增生包括与牛皮癣有关的表皮增生。通过角质层带的剥脱(Lesiewicz等人，Models in Dermatology,vol,2,pp112-116(H.I.Maibach&N.J.Lowe,eds.),1985)，或通过应用佛波醇酯(12-O-四癸酰基佛波醇-13-乙酸酯或TPA)，也可引起ODC活性增加。
3．皮肤活组织检查。在1-15天内利用治牛皮癣药物治疗EFAD无毛小鼠、fsn/fsn易剥落皮肤小鼠或用患牛皮癣的人皮肤移植的无胸腺小鼠，检查被治疗的皮肤，从而得到牛皮癣的粗指征(皮肤的剥落、炎症的红肿性等)，然后利用活组织检查进行分析，在显微镜下利用标准组织学方法可计数表皮细胞层的数量。将表皮细胞层的数量与类似的正常未治疗牛皮癣皮肤进行比较，从而确定利用治牛皮癣药物治疗的效果。再者，通过测定表皮毛细管中的白血细胞(即中性白细胞和/或单核白细胞)数量及相对于未治疗牛皮癣皮肤和正常对照皮肤的毛细管扩张，可以定量组织中的炎症相对程度。
类似地，利用皮肤活组织检查和显微镜检查的人临床试验可通过使用具有少量应用于大约3cm直径皮肤区域(如前臂或腿上)的治牛皮癣药剂的两侧成对比较而进行。特别优选两侧成对比较以避免由治疗区域到非治疗对照区域的交叉作用的危险。
4．使用易剥落皮肤小鼠。将经受易剥落皮肤的自发突变(fsn/fsn)的近亲繁殖的小鼠发展成白色鳞状皮肤，在断奶后，该鳞状皮肤随着年龄的增长而不断地增厚，由此形成增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣。到42天的年龄时，小鼠显示出带有多层底膜和炎症的表皮增生，这是通过白血细胞和弯曲皮肤血管的增加测定的，所有这些特征均是人牛皮癣的特征。这些小鼠可用作确定利用局部应用核苷磷酸酯的治疗效力的人牛皮癣模型。将包括核苷磷酸酯的组合物应用于fsn/fsn小鼠的背侧或腹侧皮肤的1-5mm部分，并且从12小时至后来的15天内粗略地和显微地观察皮肤，从而利用常规皮肤病学和组织学方法确定表皮增生的程度和上述所出现的牛皮癣皮肤的其它症状。与未治疗的小鼠的类似部分进行相关的比较，与其它未治疗的fsn/fsn小鼠进行比较，与利用只含载体成分而没有核苷磷酸酯的组合物治疗的fsn/fsn小鼠进行比较，以及与fsn位点类似治疗的非突变小鼠进行比较。
5．角化细胞标记。蛋白质表达的变化和与牛皮癣皮肤相关的增生变化是一致的。用于检测皮肤异常疾病的两种分子是角蛋白和细丝蛋白(filaggrm)。基部上表皮中的特别小鼠角蛋白K6的聚集为一般与增生相关的分子变化。在无毛EFAD小鼠或fsn/fsn小鼠中，基于抗体的检测K6的方法可用于确定基部上表皮中所出现的分子以及该分子的量，因此可用作治疗牛皮癣药物效力的标记。
细丝蛋白是表皮中的一种蛋白质，它通常与颗粒层和过渡细胞中的角质透明蛋白颗粒有关，但这种细丝蛋白在上部角化细胞中消失。然而，在fsn/fsn小鼠中，细丝蛋白仍以过渡细胞的模型特征保持存在于表面细胞层中。正如由抗细丝蛋白抗体检测和/或通过显微观测的那样，上部角化细胞中存在细丝蛋白是牛皮癣细胞的特征，可用于评估应用于fsn/fsn小鼠皮肤的治疗牛皮癣药物的效力。
合成选择的嘌呤和嘌呤核苷类似物。本文综述了合成一些抗增生嘌呤和嘌呤核苷类似物的具体方法，所述嘌呤和嘌呤核苷类似物可用作治疗牛皮癣的磷酸酯。另外的化合物和合成方法是本领域技术人员所公知的。有代表性的方法公开在RK Robins和G.D.Kini，抗肿瘤药化学(TheChemistry of Antitumour Agents)(D.E.V.Wilman编),1990,p299-321中。
(1)嘌呤类似物
在高温下，在1,2,3,4-四氢化萘中利用五硫化磷处理次黄嘌呤，合成6-巯基嘌呤。
在回流吡啶中利用五硫化磷处理鸟嘌呤，可合成6-硫代鸟嘌呤。
通过在咪唑[4,5-c]吡啶环系中闭环适当取代的3,4-二氨基嘧啶，合成3-脱氮腺苷、3-脱氮次黄嘌呤和3-脱氮-6-巯基嘌呤(Robbins,R.K.等人，J.Org.Chem.28:3041,1963)。
当利用三氯氧化磷使得5(4)-氨基甲酰基甲基咪唑-4(5)-羧酸甲酯脱水，制备经液氨处理环化的5(4)-氰基甲基咪唑-4(5)-羧酸甲酯时，可合成3-脱氮鸟嘌呤。
(2)嘌呤核苷
利用催化剂氯化汞，缩合6-甲基巯基嘌呤和2,3,5-三-O-乙酰基-D-核糖-呋喃糖基氯，接着进行脱乙酰作用，可合成6-甲基巯基嘌呤核苷。另外，6-甲基巯基嘌呤核苷可由甲基化6-硫代肌苷直接制得(Fox,J.J.等人，J.Am.Chem.Soc.80:1669,1958)。
9-β-D-阿糖呋喃糖基腺嘌呤(ara-A)可由下列步骤合成：利用甲磺酰氯处理9-(β-D-木呋喃糖基)腺嘌呤的3＇,5＇-二-O-异亚丙基衍生物，使其转变成相应的2＇-O-甲磺酰基衍生物，然后由乙酸将该衍生物裂解成9-(2＇-O-甲磺酰基-β-D-木呋喃糖基)腺嘌呤，再在甲醇中用甲醇钠处理制得2＇,3＇-环氧化物，在含水二甲基甲酰胺中用钠处理开环，生成ara-A，再结晶纯化。
相关化合物9-β-D-阿糖呋喃糖基-2-氟腺嘌呤(2-氟-ara-A)可由下列步骤合成：在回流吡啶中，利用乙酐乙酰化2,6-二氨基嘌呤，生成2,6-二乙酰氨基嘌呤，然后与2,3,5-三-O-苄基-α-D-阿糖呋喃糖基氯缩合，生成嵌段β-异头物核苷；在乙醇中通过利用甲胺处理使其脱乙酰基，生成二氨基核苷，利用含硝酸钠水溶液的氟硼酸和四氢呋喃混合物处理，使其生成2＇,3＇,5＇-三-O-苄基-β-D-阿糖呋喃糖基-2-氟腺嘌呤，利用三氯化硼处理，生成2-氟-ara-A。
通过稠合2,6-二氯嘌呤和1,3,5-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-赤-呋喃戊糖及通过其它方法(Robins和Kini，抗肿瘤药化学，1990,p308)，可合成2-氯-2＇-脱氧腺苷。
(3)嘌呤环核苷酸和环核苷酸类似物
8-氯-cAMP可由下列步骤合成：在氢氧化钠水溶液存在下，将cAMP溴化成8-溴-cAMP，在高温下利用硫脲将其处理成8-硫代-cAMP；在HCl甲醇溶液中利用氯气氯化。
(4)其它与嘌呤相关的抗增生核苷
噻唑呋林(2-β-D-核糖呋喃糖基)-噻唑-4-甲酰胺可由下列步骤合成：利用溴丙酮酸乙酯处理2,5-脱水-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-阿洛糖基硫代酰胺，促进闭环，生成2-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-核糖呋喃糖基)噻唑-4-羧酸乙酯，为主要产品；然后分离并用甲醇氨处理。
相关化合物硒代噻唑呋林可由下列步骤合成：利用液态H2Se处理2,5-脱水-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-阿洛糖腈，生成相应的硒酰胺；与溴丙酮酸乙酯反应，促进闭环，生成2-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-核糖呋喃糖基)硒唑-4-羧酸乙酯，为主要产品；然后分离并用甲醇氨处理。
吡唑霉素(3-(1-β-D-核糖呋喃糖基)-4-羟基吡唑-5-甲酰胺)为天然存在的核苷，可从纯白链霉菌中分离出来(Gutowski,G.E等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.51:312,1973)。另外，吡唑霉素可如下合成：利用肼衍生物处理α-酮酯，生成二偶氮中间体；与乙酐和乙酸钠加热，生成环化羟基吡唑核苷；用甲醇氨胺化，然后脱苄基，生成吡唑霉素。
2-脱氧肋间型霉素(8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-呋喃戊糖基)-3,6,7,8-四氢咪唑[4,5-d][1,3]-二氮杂-8-醇可由下列步骤合成：将糖苷配基、6,7-二氢咪唑[4,5-d][1,3]-二氮杂-8(3H)-酮与2-脱氧-3,5-二-O-对-甲苯酰-D-赤-呋喃戊糖基氯进行糖基化作用(Chan,E等人，J.Org.Chem.47:3457,1982)。
合成核苷单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯及核苷磷酸酯类似物：通过核苷与三氯氧化磷反应而合成核苷单磷酸酯的方法描述在公开WO90/00555和WO94/26273以及上文描述的文献中(Yoshikawa等人，Bull.Chem.Soc.Japan 42:3505-3508,1969；Toorchen,D.和Topal,M.,Carcinogenesis 4:1591-1597,1983)。核苷二磷酸酯可根据Ott,D.G等人的方法制备(Anal.Biochem.21:469-472,1967)。
核苷三磷酸酯可由下述方法制备：Seela和Roling的方法(Nuc.Acids Res.20:55-61,1992)；或通过Moffat和Khorana的方法(J.Am.Chem.Soc.83:663,1991)，由核苷单磷酸酯制得；或Hord和Ott的方法(J.Am.Chem.Soc.87:1785-1788,1963)。下列实施例1-3描述了用于制备核苷和核苷类似物的磷酸酯的一些详细的合成方法。
其它核苷磷酸酯类似物，包括核苷硫代磷酸酯、核苷氨基磷酸酯、核苷膦酸酯和核苷氟代磷酸酯，可通过本领域技术人员公知的方法合成，这些方法已由D.W.Hutchinson综述(核苷单-、二-、三-和四磷酸酯和核苷酸的合成、反应和性质与磷酰残基的变化。核苷酸和核苷化学(Chemistry of Nucleotides and Nucleosides),L.Townsend,ed.,1991,pp81-146及其所引用的参考文献)。通常的合成方法总结如下。
(1)核苷硫代磷酸酯是核苷酸类似物，其中一个或多个磷酰基氧原子被硫取代。早期的合成方法是将被保护的核苷与三(1-咪唑基)膦(phosphane)硫反应，而最近的合成方法是利用硫代磷酰氯(PSCl3)代替后一试剂。通过用氢氧化钠和二硫化碳处理，核苷苯胺磷酸酯(phosphoranilidate)可转变成硫代磷酸酯。核苷5＇-硫代磷酸酯可由核苷5＇-亚磷酸酯的直接硫化得到。嘌呤核苷2＇(3＇)-硫代磷酸酯可由下列步骤合成：将2＇,3＇-O-二-正丁基甲锡亚烷基衍生物与硫代磷酰氯反应，然后再碱解。
(2)核苷氨基磷酸酯是一种类似物，其中一个或多个磷酰基氧原子被氮取代，形成P-N键；即使在中等酸性条件下，该P-N键比核苷硫代磷酸酯的P-S键更加不稳定。合成这些化合物包括氨基核苷的磷酸化，并利用磷酸三酯处理核苷叠氮化物。亲油核苷氨基磷酸酯是特别有用的治疗牛皮癣化合物，理由是它们更容易被细胞吸收，然后被水解成生物活性化合物。
(3)核苷膦酸酯是一种化合物，其中磷酰基的氧原子被碳取代，形成稳定的P-C键；当由代替氧的给电子的烷基基团取代磷原子时，该化合物具有降低的P-OH基团的酸性。对于本领域技术人员来讲，核苷磷酸酯可容易地利用或者Arbusov或者Michaelis-Becker反应，由核苷卤化物制得。核苷5＇-膦酸酯可利用本领域技术人员熟知的方法由2＇,3＇-被保护的5＇-碘-5＇脱氧核苷合成。等配核苷5＇-膦酸酯(其中5＇-氧被亚甲基基团取代)可通过下列步骤合成：偶合适当保护的核苷5＇-醛和三苯基亚正膦基甲基膦酸二苯基酯，得到α,β-不饱和膦酸二酯，然后再还原并在磷酰基残基上脱保护，得到膦酸酯。等配核苷3＇-膦酸酯可通过下列步骤合成：由膦酰化核糖-1氯化物开始，将该化合物与嘌呤或嘧啶的重金属盐偶合。膦酸酯的极性通常低于其磷酸酯配对物，因此可用作治牛皮癣药，理由是局部应用时它们更容易被细胞吸收。
(4)核苷氟代磷酸酯是一种单核苷酸类似物。通过核苷酸的2,4-二硝基苯基酯，利用2,4-二硝基氟苯处理核苷5＇-磷酸酯制得核苷5＇-氟代磷酸酯。
(5)其它核苷磷酸酯类似物包括那些除氧原子之外的原子在核苷二-和三磷酸酯的α,β-磷原子之间或者在核苷三磷酸酯的β,γ-磷原子之间被取代的磷酸酯(包括在D.W.Hutchinson，核苷酸和核苷化学，LTownsend,ed.,1991的第119页的表Ⅲ中所列的化合物)。通常地，α,β-类似物可通过下列步骤制备：借助于DCC缩合2＇,3＇-O-被保护的核苷与焦磷酸酯类似物；或者通过亲核置换反应，该反应包括利用亚甲基二膦酸酯离子替代甲苯磺酰基核苷的5＇-位糖残基上的甲苯磺酰基(tosyl)残基。β,γ-类似物的制备如实施例4所示。
局部用聚乙烯膏的制备：在搅拌下，于70℃将5克核苷磷酸酯溶解于5ml丙二醇和60克聚乙二醇400(两种试剂均购自Spectrum ChemicalsInc.Los Angeles,CA)中。在搅拌下加入40克聚乙二醇3350(SpectrumChemicals Inc)，直至混合物变得完全清亮。然后将组合物置于管或其它容器中，冷却至室温并密封。组合物中活性成分的有效浓度可在0.001gm％至50gm％之间变化，优选为0.01gm％至5gm％。正如本领域普通技术人员所已知，该组合物也可含有其它增强皮肤渗透性的成分(如二甲基亚砜或DMSO)和/或增强组合物储存期间稳定性的成分。
牛皮癣的治疗：将治疗牛皮癣有效浓度为0.01gm％至10gm％的含治疗增生或抗炎的核苷磷酸酯的本发明局部用组合物应用于感染区域，每天1至6次。剂量标准和最佳的活性核苷磷酸酯化合物的浓度可容易地由治疗牛皮癣领域的有经验的医生确定。
实施例1：由单核苷制备核苷三磷酸酯
脱氧核糖核苷酸、二脱氧核糖核苷酸及类似物的5＇-三磷酸酯的制备包括下列表述的一系列反应。
Figure A9619594400181
单核苷酸的合成描述在共同未决的美国专利申请系列号.08/060,258(1993年5月12日申请)中。在室温下，核苷酸(Ⅰ)和过量的1,1＇-羰基二咪唑(Ⅱ)反应大约1小时，形成咪唑酯(Ⅲ)(imidazolidate)。在加入过量无机焦磷酸盐(Ⅳ)之前，用甲醇使未反应的1,1＇-羰基咪唑分解。这消除了无机焦磷酸盐的形成，该焦磷酸盐将随后从反应材料中被除去。在加入无机焦磷酸盐(Ⅳ)后大约24小时完成磷酰化反应，然后利用DEAE-纤维素的阴离子交换色谱纯化核苷三磷酸酯(Ⅴ)产物，接着将产物转变成盐如钠盐。由于核苷酸(Ⅰ)和咪唑酯(Ⅲ)可在一起反应形成对称的焦磷酸盐副产物，所以DEAE-纤维素的阴离子交换色谱应当在更低pH的条件下进行，其中所需产物(Ⅴ)具有比无需副产物更少的电荷，这样将可以分离这两种化合物。
用于合成的一种试剂是三丁基铵焦磷酸盐，该焦磷酸盐可由下列步骤制备：向焦磷酸吡啶鎓水溶液(通过将焦磷酸四钠十水合物溶液(446ml,1mmol)经过Dowex 50W-X4TM(吡啶鎓)树脂(17ml)柱制得)中加入三丁胺(0.24ml,1mmol)。真空浓缩溶液，然后通过连续加入并蒸发无水吡啶而干燥残留物，接着再加入并蒸发两份10mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
核苷三磷酸酯的合成是通过下述方法完成的。向于1ml DMF中的作为无水三丁铵盐的单低聚核苷酸(0.1mmol)溶液或悬浮液中加入于1mlDMF中的1,1＇-羰基二咪唑(80mg,0.5mmol)。混合组合物30分钟，然后将其置入室温下的干燥器中4-12小时，接着用33μl(0.8mmol)甲醇处理并在室温下反应30分钟。加入于5ml DMF中的焦磷酸三丁铵(0.5mmol)，剧烈搅拌，然后将混合物置入室温下的干燥器中大约24小时，使焦磷酸咪唑鎓沉淀。分离沉淀物；通过离心和在DMF中再悬浮，利用4份1ml DMF洗涤，得到大约80-100％的纯度。利用等体积的甲醇处理上清液，真空蒸发至干。残留物在2×20cm含线性梯度碳酸氢三丁铵(梯度为约0至0.4M、pH 5-7.5的3L溶液)的DEAE-纤维素柱上色谱纯化，收集馏分，通过分光光度测定来鉴定含核苷三磷酸酯的馏分。真空蒸发适当的馏分，将核苷三磷酸酯三乙铵溶解在甲醇中，至约0.05M的浓度，加入5体积的高氯酸钠丙酮溶液(15当量)，形成核苷三磷酸酯的钠盐沉淀。对于本领域技术人员应当理解，利用适当的沉淀反应，可制得核苷三磷酸酯的其它盐。通过离心收集沉淀的盐，用4份1ml丙酮洗涤，用五氧化磷在真空下干燥。
合成核苷三磷酸酯的其它方法是可以得到的，包括下列实施例中所述的方法。实施例2：利用2,2,2-三溴乙基偶磷吗啉代氯化物合成核苷一-、二-和三磷酸酯
基本上利用van Boom等人的方法(Trtrehedron Lett 32:2779-2782,1975)，由单个中间体制备核糖核苷及其衍生物的一-、二-和三磷酸酯。一般地，该反应包括将单官能团试剂(2,2,2-三溴乙基偶磷吗啉代氯化物)与核糖核苷(或其衍生物)反应，生成具有与核糖核苷相连的2,2,2-三溴乙基保护基团的磷酸三酯衍生物(即制备核糖核苷5＇-磷酸吗啉酯(phosphomorpholidate)或核糖核苷5＇-磷酸吗啉酯衍生物)。利用酸性解封和中和，由Cu/Zn偶合反应除去保护基团，根据解封步骤中所使用的酸以及在中和步骤中所使用的铵盐，生成一-、二-和三磷酸酯。也就是说，为了获得一磷酸酯核糖核苷，可使用HCl和氨；为了获得二磷酸酯核糖核苷，可使用磷酸的一(三正丁基铵)盐；为了获得三磷酸酯核糖核苷，可使用双(三正丁基铵)焦磷酸盐。
一般的反应如下列所示：
Figure A9619594400201
单官能团试剂(Ⅰ)2,2,2-三溴乙基偶磷吗啉代氯化物可由下列步骤制得：在无水乙醚中将2,2,2-三溴乙基偶磷二氯化物与吗啉反应；利用本领域众所周知的方法，分离所得反应产物并使用环己烷/正戊烷重结晶。晶体2,2,2-三溴乙基偶磷吗啉代氯化物的熔点为79℃。
在20℃下，于无水吡啶中将单官能团试剂(2mmol)与1mmol核苷或其衍生物混合48小时；然后通过色谱纯化级分反应混合物(B.JHunt & W.Rigby,Chem&Ind.1868,1967)，得到无色核苷固体(Ⅲ)。于20℃，在无水DMF中利用Cu/Zn电偶处理核苷酸10分钟，接着过滤以除去过量的Cu/Zn，得到核苷磷酸吗啉酯(phosphoromorphlidate)。
然后利用不同的酸和氨源处理核苷磷酸吗啉酯，得到一-、二-或三磷酸酯。对于一磷酸酯，可利用0.01N HCl、pH2在20℃下处理磷酸吗啉酯2小时，然后用氨水(pH9)中和并在Sephadex G-25TM柱上纯化。
类似地，核苷5＇-三磷酸酯可通过下列方法获得：在没有水分的条件下，将于2ml无水DMF中的磷酸吗啉酯(0.1mmol)与于2ml无水DMF中的0.5mmol双(三正丁铵)焦磷酸在20℃下反应3小时。将反应产物在真空下浓缩，利用Dowex 50TM(铵形式)处理；利用3L线性梯度0.0至0.3M Et2NH2CO3溶液，在2×25cm DEAE纤维素柱上纯化。
核苷5＇-二磷酸酯可通过下列方法获得：在没有水分的条件下，于4ml无水吡啶中，将磷酸吗啉酯(0.1mmol)与0.6mmol一(三正丁铵)磷酸在20℃下反应3小时，反应产物进行类似的浓缩和纯化。另外，在含一(三正丁铵)磷酸的吡啶溶液中，利用Zn粉处理，可将磷酸三酯衍生物(Ⅲ)直接转变成相应的核苷二磷酸酯。也就是，在没有水分的条件下，将1nmol试剂Ⅲ加入到搅拌着的含0.1g细分散Zn粉和12mmol一(三正丁铵)磷酸的15ml无水吡啶溶液中，在20℃下反应48小时。然后将反应混合物离心使Zn成丸状，利用每步15ml水共蒸上清液三次，然后在DEAE纤维素上纯化。实施例3：合成7-脱氮嘌呤2＇-脱氧核糖核苷三磷酸酯
(1)合成7-脱氮-2＇-脱氧肌苷5＇-三磷酸酯三乙基铵盐。将7-脱氮-2＇-脱氧肌苷(25mg,0.1mmol)溶解在磷酸三甲酯(250μl,1.07mmol)中，加入POCl3(18.5μl,0.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后加入于1ml无水DMF和1ml三-正丁胺中的0.5M双(三正丁铵)焦磷酸混合物，剧烈搅拌1分钟；利用1M Et2NH2CO3水溶液中和至pH7，真空蒸发至干。利用线性梯度Et2NH2CO3、pH7(11H2O/110.7MTBK)溶液，在2.6×30cm DEAE-Sephadex柱上纯化残留物，得到无色固体，UV(H2O)λmax为258nm。
(2)合成7-脱氮-2＇-脱氧腺苷5＇-三磷酸酯三乙基铵盐。由7-脱氮-2＇-脱氧腺苷，可类似地制得该化合物，得到无色固体，UV(H2O)λmax为270nm。
(3)合成7-脱氮-2＇-脱氧鸟苷5＇-三磷酸酯三乙基铵盐。由7-脱氮-2＇-脱氧鸟苷，可类似地制得该化合物，得到无色固体，UV(H2O)λmax为259nm。实施例4：合成2-氯脱氧-3腺苷二氧磷基亚甲基二膦酸酯(2CdAPMDP)
核苷多磷酸酯已经被合成过，其中核苷三磷酸酯如脱氧腺苷三磷酸酯中β,γ-磷原子之间的原子被不是氧原子的原子替代(T.C.Myers等人，Phosphonic analogues of nncleoside phosphate.I.The synthesis of 5＇-adenylyl methylene diphosphoaate,a phosphonic analogue of ATP.J.Am.Chem.Soc.85:3292-3295,1963；R.G.Yount,ATP analogues Adv Enzymol43:1-56,1975)。这种替代得到了存在于核苷磷酸酯分子中的比P-O键更强的键。
合成基本上是按照Myers等人描述的方法1或方法2进行的(J.Am.Chem.Soc.85:3292-3295,1963)。在方法1中，2-氯脱氧腺苷5＇-氨基磷酸酯与亚甲基二膦酸反应，生成核苷多磷酸酯的膦酸类似物。另外，利用方法2，使用二环己基碳化二亚胺(DCC)为缩合剂，使2-氯脱氧腺苷一磷酸酯与亚甲基二膦酸反应。
根据方法1，亚甲基二膦酸是通过在浓HCl中水解其四乙酯获得的，其中四乙酯是通过二碘甲烷与过量的亚磷酸三乙酯反应制得的。利用54ml新蒸邻氯苯酚处理1,3-二环己基鈲腺苷5＇-氨基磷酸酯(3.6mmol)和亚甲基二膦酸(10.8mmol)；用冰冷却混合物，加入36ml无水吡啶。在不时振荡下，将所得溶液在室温下放置48小时，在冰冷下加入300ml水。利用乙醚提取溶液6次(共850ml)。用1N HCl调节水溶液至pH2，然后用30g酸洗木炭(Norit A)处理并搅拌30分钟；然后过滤收集木炭，用水(共5L)彻底地洗涤。核苷衍生物由50％水合乙醇-5％的浓缩氢氧化铵(共3L)洗脱，通过在35℃下蒸发，将洗脱液浓缩至400ml体积。浓缩的洗脱液应用于2.7cm×31cm Dowex-2TM(氯化物；8％交联)柱上；用由混合2L 0.003N HCl(在混合器中)和2L 0.003N HCl和0.45N LiCl(在储存器中)制得的线性梯度溶液洗脱；收集10ml的馏分；用本领域熟知的方法，利用纸色谱或紫外吸收，鉴定含有2-氯脱氧腺苷-二氧磷基亚甲基二膦酸酯(2CdAPMDP)的馏分。利用1N LiOH中和含2CdATMDP的馏分并在30℃下蒸发浓缩；用250ml丙酮-10％甲醇处理浓缩的溶液，沉淀出固体；通过离心分离该固体，用丙酮-10％甲醇混合物洗涤，直至在洗涤液中检测不出氯化物为止。2CdATMDP锂盐可进一步纯化：将盐溶解在100ml用LiOH调节至pH8的水中，利用上述的方法，通过Dowex-2TM柱色谱纯化该溶液，在混合室中利用1.5L0.003N HCl梯度溶液洗脱，而在储存器中利用由1.5L0.003N HCl和0.45N LiCl组成的溶液洗脱；如上述方法处理洗脱液，接着将沉淀溶解在6ml水中，用40ml甲醇将其沉淀。将最终的沉淀物溶解在15ml水中并冻干，得到2CdATMDP四锂盐粉末。
利用方法2，将亚甲基二膦酸(11.4mmol)和2-氯脱氧腺苷膦酸酯(2.6mmol)溶解在吡啶(30ml)和水(4ml)中，生成两相混合物；于室温剧烈搅拌下在3份等分试样(反应开始时为29mmol,4小时后为48mmol，以及12小时后为19mmol)加入DCC。24小时后反应完成，滤出沉淀的二环己基脲，用水洗涤。用水将滤液和洗涤液的体积调节至总体积150ml，用乙醚提取5次(共300ml)。将溶液调节至pH 8，在2.5cm×17.5cm Dowex-lTM(甲酸盐，2％交联)柱上色谱纯化；用1.5 L水洗涤该柱以除去吡啶。通过不断向混合室中加入含500ml水的下列溶液获得的梯度溶液洗脱该柱：4N甲酸(500ml)、4N甲酸加上0.1M甲酸铵(500ml)和4N甲酸加上0.2M甲酸铵(1500ml)，收集15ml馏分。通过本领域熟知的方法，利用紫外吸收鉴定含有2CdATMDP(大约在试管115-134中)的馏分。将合并的含2CdATMDP的馏分冻干至体积大约为200ml，然后用7g酸洗木炭(Norit A)处理并搅拌15分钟；过滤收集木炭，用水(共800ml)洗涤。产物用50％水合乙醇-5％浓缩氢氧化铵(共600ml)冼脱，通过在20℃下蒸发将洗脱液浓缩至200ml的体积，过滤除去痕量木炭并冻干成粉末。将粉末溶解在4ml水中，利用过量的1M乙酸钡处理溶液；通过离心收集所得沉淀，用水洗涤并在0℃下溶解于0.1N HBr中。利用1N NaOH调节溶液至pH6.5，通过离心收集所得沉淀，各用2×2ml水、乙醇和乙醚顺序地洗涤。在室温下用P2O4干燥样品12小时，得到二钡2CdATMDP水合物。本发明的其它核苷类似物二氧磷基亚甲基二膦酸酯可类似地制得。实施例5：利用EFAD小鼠模型，应用具有抗增生作用的磷酸酯
基本上根据实施例2描述的方法制备抗增生核苷类似物的一-、二-和三磷酸酯。正如上文描述，这些化合物各自可形成局部用聚乙烯膏，所述膏含有在丙二醇膏中的0.001gm％至10gm％活性成分、聚乙二醇400和聚乙二醇3350，从而形成膏剂混合物。也可制得含有增强皮肤渗透性成分(如二甲基亚砜或AzoneTM)的类似制剂。
在6小时至5天时间内，以6小时时间间隔，将10μl等分试样的组合物应用于EFAD无毛小鼠的背侧。在每次时间间隔结束时，杀死一只小鼠并切除治疗过的组织，将其置于含3H-胸苷脱氧核糖的组织培养基中，进行2小时脉冲标记，从而测定一-、二-和三磷酸酯对皮肤细胞增生的作用。然后利用常规方法从组织中分离出DNA，通过确定所分离的DNA中的放射性(cpm/μgDNA)测定3H-胸苷脱氧核糖向DNA中的掺入。
用于抑制增生的治疗牛皮癣组合物的一-、二-和三磷酸酯的效力是通过比较向未治疗组织的DNA中放射性掺入与向经不同治牛皮癣药的制剂治疗过的组织的DNA中放射性的掺入而确定的。
用于各试验皮肤活组织检查的活性成分的总量是通过所应用的膏剂中活性成分的gm％和小鼠皮肤测定前的给药次数确定的。对于每次实验的时间点，通过使用相同小鼠的腹侧皮肤测定相应未治疗的时间点。3H-胸苷脱氧核糖向背侧皮肤DNA和对照腹侧皮肤中的掺入的差异被用来计算作为各次给药的磷酸酯总量函数的细胞增生的总抑制(百分数)。
3H-掺入的结果也可用于确定作为各单个试验组合物的时间的函数的抑制百分数(比较背侧皮肤和腹侧皮肤的掺入)。
作为时间的函数和作为给药活性成分总量的函数，向相应于用磷酸酯治疗的背侧皮肤的DNA中的3H-掺入远远低于向相应未治疗腹侧皮肤的DNA中的3H-掺入。实施例6：应用二脱氧胞苷三磷酸酯抑制小鼠模型中的多胺生物合成
多胺生物合成抑制测定是通过测定在利用佛波醇酯12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA；用于增加ODC活性)进行治疗之前对小鼠皮肤局部应用二脱氧胞苷三磷酸酯后存在于表皮细胞中的鸟氨酸脱羧酶(ODC)的量而进行的。
简言之，无胸腺光秃小鼠或EFAD小鼠可利用TPA溶液局部治疗，所述TPA溶液可增加表皮组织中的ODC水平并模拟通常存在于与牛皮癣有关的增生中的这种酶的水平升高。在TPA治疗后30分钟至1小时内，将含有作为活性成分的二脱氧胞苷三磷酸酯和用于增强皮肤渗透性的0.01％DMSO的膏剂应用于TPA处理过的皮肤区域。膏剂含有基本上根据实施例2中的方法制得的二脱氧胞苷三磷酸酯，该膏剂是在浓度为5gm％、于可药用膏中制备的，以20μl的等分试样应用于皮肤；另外的等分试样在6小时内每小时应用一次，共应用6次。在6小时之后，利用本领域公知的技术测定皮肤中的ODC水平(J.Lesiewicz等人，Modelsin Dermatology,vol.2(H.I.Maibach&N.J.Lowe,eds.),1985,pp112-116)。作为对照，测验无胸腺光秃小鼠的未治疗皮肤，以确定正常的ODC水平；测验利用TPA治疗过的无胸腺光秃小鼠的皮肤，以确定施用TPA后ODC水平的升高。为了进一步对照，正常和TPA治疗过的皮肤同时利用含有DMSO但不含有二脱氧胞苷三磷酸酯的膏剂进行治疗。
将利用TPA和含二脱氧胞苷三磷酸酯膏剂治疗的皮肤中的ODC水平与正常皮肤的ODC水平以及与利用TPA治疗过的皮肤中的ODC水平进行比较。二脱氧胞苷三磷酸酯治疗的效力是通过相对于TPA治疗皮肤的ODC水平的降低以及通过相对于正常皮肤中的ODC水平而确定的。在利用含二脱氧胞苷三磷酸酯的膏剂进行治疗之后，其ODC水平相对于只经过TPA治疗而没有接受膏剂治疗或接受不含二脱氧胞苷三磷酸酯活性成分的膏剂治疗的ODC水平显著地降低了。
本领域技术人员可以理解，类似的治疗以及利用其它二脱氧核苷磷酸酯进行治疗的效力分析可被类似地确定。这些二脱氧核苷磷酸酯包括二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧腺苷、二脱氧肌苷和包括叠氮二脱氧胸苷(AZT)和二脱氧二脱水胸苷的二脱氧核苷类似物的一-、二-和三磷酸酯。实施例7：利用移植有牛皮癣人皮肤的小鼠，应用具有治疗增生作用的5-氟脱氧尿苷和5-氟尿苷的磷酸酯
当局部应用于移植到无胸腺小鼠上的人牛皮癣皮肤时，将皮肤活组织检查用于检测5-氟脱氧尿苷三磷酸酯和5-氟尿苷三磷酸酯的抗增生作用。利用本领域公知的技术，将直径大约为1-10mm的人牛皮癣皮肤移植到无胸腺小鼠的背侧。在移植物充分愈合后，利用含有活性成分为5-氟脱氧尿苷三磷酸酯、5-氟尿苷三磷酸酯或其一-或二磷酸酯的治牛皮癣药治疗患有牛皮癣的人皮肤。这些化合物基本上是根据实施例1描述的方法制得的。药物组合物是通过包括存在于如早期文献公开的局部用聚乙烯膏中的活性成分且活性成分的浓度为0.1gm％至10gm％而制得的。在1-15天内、以6小时时间间隔，将含有活性成分的膏剂以20μl等分试样应用于移植的皮肤部分。在每隔24小时治疗阶段后，检查治疗的皮肤以确定牛皮癣的粗略标记(皮肤的剥落和炎症的红肿)。在15天后，将皮肤从小鼠中分离开来；利用常规的组织学技术，通过显微观测，由活组织检查确定表皮细胞层的数量和皮肤内的毛细管膨胀的相对程度。
将表皮细胞层的数量与已移植到无胸腺光秃小鼠上的类似检测的正常和未治疗人牛皮癣皮肤进行比较，确定利用含5-氟脱氧尿苷三磷酸酯和5-氟尿苷三磷酸酯的药物组合物进行治疗的效果。通过在适当染色条件下确定表皮毛细管中中性白细胞和单核白细胞的数量，可进行组织中炎症相对程度的定量。相对于未治疗牛皮癣皮肤和正常对照皮肤的毛细管相对膨胀程度是可以察觉的。
表皮中细胞层的数量、炎症的程度和毛细管膨胀程度是与治疗的天数以及由组合物浓度和给药量确定的活性成分的量相对应的。相对于未治疗的牛皮癣皮肤，含有5-氟脱氧尿苷三磷酸酯、5-氟尿苷三磷酸酯或其一-或二磷酸酯的组合物均显示出牛皮癣症状的显著降低。实施例8：在患有牛皮癣的人皮肤上应用具有治疗增生作用的7-脱氮嘌呤2＇-脱氧核糖核苷三磷酸酯
利用包括基本上如实施例3所述合成的7-脱氮-2＇-脱氧肌苷5＇-三磷酸酯的三乙基铵盐作为活性成分的膏组合物，对在两个前臂上具有牛皮癣剥落皮肤斑的自愿者进行治疗。在可药用膏剂如早期文献中公开的聚乙二醇膏剂中的活性成分的浓度为50gm％。
肉眼检查两臂皮肤上的剥落和炎症，在利用含7-脱氮-2＇-脱氧肌苷5＇-三磷酸酯的膏进行治疗之前记录结果(书面观察报告和照片)。在14天的时间内、以6小时间隔，将一或两滴膏剂应用于其中一个前臂上的大约直径为3cm的牛皮癣皮肤区域。另一个前臂在14天期间内保持不治疗。
在14天内，每天用肉眼检查两臂上皮肤的剥落和炎症，记录结果进行两侧成对比较。如果自愿者具有足够量的牛皮癣斑，可同时测验含有浓度为50gm％的7-脱氮-2＇-脱氧腺苷5＇-三磷酸酯和7-脱氮-2＇-脱氧鸟苷5＇-三磷酸酯的三乙基铵盐的类似组合物治疗牛皮癣的活性。
在14天的最后，如实施例7中描述的方法，使用常规组织学方法取出1-2mm直径的真皮和表皮部分进行活组织检查和显微检查(确定表皮中细胞层的数量、真皮中的炎症程度和毛细管膨胀程度)。从未治疗手臂的牛皮癣皮肤中取出皮肤作为负面对照，从未治疗手臂中取出正常皮肤作为正面对照，从利用含有7-脱氮嘌呤-2′-脱氧核糖核苷三磷酸酯的膏剂治疗过的区域取出皮肤作为确定相对于对照样品的活性成分的效力。
在相同自愿者上进行的治疗牛皮癣皮肤和未治疗牛皮癣皮肤的两侧成对区域的肉眼观测表明：在14天内，利用7-脱氮嘌呤-2′-脱氧核糖核苷三磷酸酯治疗的皮肤中的牛皮癣症状显著降低。肉眼观测的结果得到了由治疗和未治疗区域取出的皮肤的显微检查的支持。类似地，一-和二磷酸酯也显示出了活性。实施例9：在剥落皮肤小鼠的皮肤上应用具有治疗增生作用的2-氯脱氧腺苷磷酸酯
利用含有基本上是如实施例2所述的方法制得的作为活性成分的2-氯脱氧腺苷的一-、二-或三磷酸酯的药物组合物治疗显示出具有炎症性表皮牛皮癣的年龄为35-42天的近交fsn/fsn小鼠。该组合物含有浓度为5gm％的一-、二-或三磷酸酯活性成分。将组合物以5μl等分试样、以12小时时间间隔应用于fsn/fsn小鼠的腹侧皮肤的1-5mm部分；对照fsn/fsn小鼠也类似地用不含活性成分的组合物治疗。在第一次给药12小时后开始每天粗略地和显微地观测皮肤，延续至15天之后。利用常规的皮肤学和组织学方法，将观测结果用于确定牛皮癣皮肤出现的表皮增生程度和炎症特征。
对于治疗后的每个观测点，治疗皮肤与未治疗相同小鼠的类似部分以及与仅用载体成分而不用2-氯脱氧腺苷的一-、二-或三磷酸酯进行治疗的皮肤进行比较。数日后可观测到：与未治疗的皮肤或经不含活性成分的组合物进行治疗的皮肤相比，利用含有2-氯脱氧腺苷的一-、二-或三磷酸酯的组合物进行治疗的皮肤部分的炎症和剥落显著改善。
通过利用含有2-氯-2′-氟阿糖脱氧腺苷的一-、二-或三磷酸酯作为活性成分的组合物进行治疗的fsn/fsn小鼠，可进行类似的分析。在14天内使用这些组合物，可观测到类似的牛皮癣症状减少。实施例10：在牛皮癣人皮肤上应用具有治疗增生作用的6-氮杂尿苷三磷酸酯
利用包括基本上如实施例1所述合成的6-氮杂尿苷三磷酸酯作为活性成分的膏剂，对在手臂和腿上具有牛皮癣皮肤斑的自愿者进行治疗。在可药用膏剂如聚乙二醇基膏剂中的活性成分的浓度为25gm％。
肉眼检查手臂和腿皮肤上的剥落和炎症，在利用含6-氮杂尿苷三磷酸酯的膏剂进行治疗之前记录观察结果(书面观察报告和照片)。在14天的时间内、以3小时间隔，将各为50μl的定量等分试样应用于其中一个手臂上和其中一条腿上的直径约为5-10cm的牛皮癣皮肤区域。作为负面对照，另一个手臂和腿在14天期间内保持不治疗。
在14天内，每天用肉眼检查两臂和两腿上皮肤的剥落和炎症，记录结果进行两侧成对比较。
在14天的最后，如实施例7中描述的方法，利用常规组织学方法取出1-2mm直径的皮肤(真皮和表皮)部分进行活组织检查和显微检查，确定表皮中的细胞层数量、真皮中的炎症程度和毛细管膨胀程度。从未治疗区域和/或腿的牛皮癣皮肤中取出皮肤作为负面对照，从未治疗区域中取出正常皮肤作为正面对照，从利用含有6-氮杂尿苷三磷酸酯的膏剂治疗过的区域取出皮肤以确定相对于对照样品的活性成分的效力。
在相同自愿者上进行的治疗牛皮癣皮肤和未治疗牛皮癣皮肤的两侧成对区域的肉眼观测表明：在14天内，利用6-氮杂尿苷三磷酸酯治疗的皮肤中的牛皮癣症状显著降低。肉眼观测的结果得到了由治疗和未治疗区域取出的皮肤的显微检查的支持。6-氮杂尿苷的一-和二磷酸酯也可获得类似的结果。实施例11：利用2-氯脱氧腺苷二氧磷基亚甲基二膦酸酯(2CdATMDP)治疗人牛皮癣皮肤
将移植到无胸腺光秃小鼠上的人牛皮癣皮肤用于检测局部应用时的2CdATMDP的治疗增生的作用。将肉眼观测和显微镜皮肤活组织检查分析用于检测治疗牛皮癣组合物的效力。
利用本领域熟知的技术，将直径大约为1-10mm的人牛皮癣皮肤移植到无胸腺小鼠的背侧上。在移植物充分愈合后，利用含有活性成分核苷类似物2CdATMDP(基本上由实施例4描述的方法制得)的治疗牛皮癣药物治疗患有牛皮癣的人皮肤。药物组合物包括存在于基本上如早期文献公开的局部用聚乙烯膏中的活性成分且活性成分的浓度为约0.5gm％至5gm％。在1-30天内、以12小时时间间隔，将含有活性成分的膏剂以10μl等分试样应用于移植的皮肤部分。在每隔24小时治疗阶段中，检查治疗的皮肤以确定牛皮癣的粗略指示(如剥落和炎症)。在15天和30天时，将皮肤从小鼠的移植区域分离开来；利用常规的组织学分析确定表皮细胞层的数量和皮肤真皮内的毛细管膨胀的相对程度。
将表皮细胞层的数量与已移植到无胸腺光秃小鼠上的类似检测的正常和未治疗人牛皮癣皮肤进行比较，确定利用含2CdATMDP的药物组合物进行治疗的效果。除了毛细管膨胀的相对程度，通过确定相对于未治疗牛皮癣皮肤和正常对照皮肤的真皮毛细管中中性白细胞和单核白细胞的数量，可进行组织中炎症的定量。
表皮中细胞层的数量、炎症的程度和毛细管膨胀程度与治疗的天数以及(由组合物浓度和给药量确定的)活性成分的量相关。在整个治疗阶段以后，与移植到无胸腺光秃小鼠中的未治疗对照牛皮癣皮肤相比，在治疗的移植牛皮癣皮肤中可观测到炎症和剥落的显著降低。
利用包含核苷类似物2CdATMDP的药物组合物，对在两个前臂上具有牛皮癣皮肤斑的自愿者的一个前臂类似地进行治疗，每天两次(每次治疗使用50μl)。每天观测与另一个前臂对照区域(未治疗皮肤或利用不合活性成分的膏状制剂进行治疗的皮肤)相比的治疗牛皮癣皮肤的病情，在第15天和第30天取出直径为约1-3mm的皮肤活组织，按照上文描述的用于小鼠模型的标准组织学分析进行检测。15天后，与未治疗皮肤或利用只是制剂的惰性混合物而无活性成分进行治疗的皮肤相比，利用含2CdATMDP的组合物进行治疗过的皮肤上观测到的炎症减轻。30天后，与另一前臂的皮肤对照斑相比，利用含活性成分的组合物治疗的皮肤中观测到的炎症和剥落显著地改变。实施例12：利用2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷磷酸酯治疗人的局部皮炎
基本上如实施例2所述的方法合成2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷的一-、二-或三磷酸酯。利用含有各浓度为5gm％的2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷的一-、二-和三磷酸酯的混合物的洗液组合物治疗患有局部皮炎的青春期患者；该局部皮炎未知原因，以在拳头和脖子上极度瘙痒和湿疹损伤为特征。该洗液应用于皮肤的感染区域，每天可应用多达12次，每次约1-3cc。经1-4周治疗后，相对于患者开始出现时，随皮炎的皮肤瘙痒和炎症显著降低。进一步地，在治疗之后，治疗皮肤上的湿疹损伤正将愈合或已经愈合。由此，该洗液只有在瘙痒复发时才需使用。实施例13：利用二脱氧核苷磷酸酯治疗扁平苔癣
基本上如实施例2所述的方法合成二脱氧胞苷的一-、二-或三磷酸酯。将各二脱氧胞苷的磷酸酯配制成浓度为0.5gm％的基于聚乙二醇的膏剂组合物。将患有以其手臂和腿上具有丘疹炎症和瘙痒性皮疹为特征的慢性扁平苔癣的自愿者分成三组，每组用一种组合物治疗：二脱氧胞苷的一-、二-或三磷酸酯。每组使用膏剂仅在一个手臂或腿上应用，留下另一个手臂或腿不进行治疗，以进行与治疗皮肤的两侧对照。在7天至3个月期间，每约6小时间隔应用大约1cc体积的膏剂。每天用肉眼检查治疗和未治疗的区域两周，之后至少每周检查一次或根据需要检查(由治疗的医生确定)。当炎症和/或丘疹形成似乎减少时，治疗医生还可根据需要减少每天的应用次数，以维持控制疾病。
当治疗区域的炎症似乎减少且瘙痒性皮疹似乎减少时，从自愿者的感染区域的治疗肢体和未治疗肢体中取出皮肤活组织(大约1-3mm)进行炎症(如真皮毛细管膨胀)和丘疹特征(如表皮层的数量以及与丘疹有关的带白色的线或点的迹象)的组织学检查。
对于这三组中的每一组，与对应未治疗肢体的皮肤相比，该组的一些成员在其治疗手臂或腿的皮肤上的扁平苔癣的炎症和瘙痒性皮疹中显示出了显著的改善。
本领域技术人员可以理解，本发明的其它核苷磷酸酯类似物以及包括二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧腺苷、二脱氧肌苷和二脱氧核苷类似物(包括ATZ和d4T)的二脱氧化合物的类似磷酸酯可类似地用于药物组合物中。实施例14：利用阿昔洛韦磷酸酯治疗光化性角化病
基本上如实施例1所述合成阿昔洛韦三磷酸酯。利用本领域熟知的方法制备膏剂组合物，该组合物含有0.1-0.5gm％阿昔洛韦三磷酸酯及能够增强皮肤渗透性的约0.01gm％AzoneTM。
将一组在暴露在太阳下的皮肤(如在鼻、手、臂或腿上)上具有光化性角化病斑的中年人自愿者分成三组：一组利用液氮冷冻光化性角化病而杀死细胞；一组利用阿昔洛韦三磷酸酯组合物进行治疗；一组为对照组，利用含有惰性成分和AzoneTM而不含有阿昔洛韦三磷酸酯的组合物进行治疗。
在多达一个月的时间内，利用含有或不含有阿昔洛韦三磷酸酯的膏剂组合物治疗的组每天涂敷膏剂两次(早晨和晚上)，给药体积足以覆盖感染区域(大约0.01-0.5cc)。由临床医生每隔一天用肉眼检查每组治疗的皮肤并记录观测结果(书面和照片)。治疗后，自愿者每隔6个月被检查治疗区域光化性角化病的复发情况。
对于利用含阿昔洛韦三磷酸酯的膏剂治疗的组而言，大量患者显示出角化生长的降低，在治疗一个月后感染区域的红肿减弱。临床医生可根据6个月的检查确定是否需要继续治疗。本领域技术人员应当理解，阿昔洛韦的一-和二磷酸酯也可用于类似的药物制剂中，而且更昔洛韦或本发明的其它抗增生核苷类似物的一-、二-和三磷酸酯也可用于治疗与增生过度有关的皮肤病的具有抗增生活性的组合物中。
对于利用不含阿昔洛韦三磷酸酯的膏剂治疗的组而言，1个月后观测光化性角化病无任何变化，然后将感染区域利用临床可接受的方法除去。
对于利用液氮冷冻光化性角化病的组而言，所有治疗区域的细胞在24小时内全部死亡，接着形成了死亡细胞的腐肉，而且在愈合过程中伴随疼痛。在有些情况下，在治疗区域见到疤痕。

Claims (22)

1．一种治疗以皮肤细胞增生过度为特征的疾病的方法，该方法包括对疾病的皮肤或粘膜损害局部施用含有作为活性成分的具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐：
Figure A9619594400021
其中：
N为具有抗增生活性的核苷类似物；
Z为O或S或NH；以及
n为1、2或3。
2．一种治疗以皮肤细胞增生过度为特征的疾病的方法，该方法包括对疾病的皮肤或粘膜损害局部施用含有作为活性成分的具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐：其中：
N为具有抗增生活性的核苷或核苷类似物；
X为O或CH2或S；
Z为O或S或NH；以及
n为1或2。
3．权利要求1或2的方法，其中所述核苷或核苷类似物选自阿糖胞苷、阿糖鸟苷(guanosine arabinoside)、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、6-氮杂尿苷、2-氯脱氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷、2-氟阿糖脱氧腺苷、6-甲基巯基嘌呤核苷、二脱氧胞苷、二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧肌苷、二脱氧腺苷、2＇-脱氧杀结核菌素、2＇-脱氧间型霉素、2＇-脱氧-(3,4-d)嘧啶、阿昔洛韦和更昔洛韦。
4．权利要求1或2的方法，其中所述疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、扁平苔癣、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
5．权利要求4的方法，其中所述疾病为牛皮癣。
6．权利要求1或2的方法，其中组合物中的活性成分浓度为0.001gm％至100gm％。
7．权利要求1或2的方法，其中组合物中的活性成分浓度为0.01gm％至10gm％。
8．权利要求1或2的方法，其中组合物中的活性成分浓度为0.1gm％至5gm％。
9．根权利要求1或2的方法，其中组合物被应用于皮肤区域，每天应用1至10次，每次剂量为0 001gm％至100gm％。
10．权利要求1或2的方法，其中组合物被应用于皮肤区域，每天应用1至10次，每次剂量为0.01gm％至10gm％。
11．权利要求1或2的方法，其中组合物被应用于皮肤区域，每天应用1至10次，每次剂量为0.1gm％至5gm％。
12．一种药物组合物，该组合物含有作为活性成分的具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐：
Figure A9619594400031
其中：
N为具有抗增生活性的核苷类似物；
Z为O或S或NH；以及
n为1、2或3。
13．一种药物组合物，该组合物含有作为活性成分的具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐：
Figure A9619594400041
其中：
N为具有抗增生活性的核苷或核苷类似物；
X为O或CH2或S；
Z为O或S或NH；以及
n为1或2。
14．权利要求10或11的药物组合物，该组合物还含有丙二醇、聚乙二醇400和聚乙二醇3350。
15．权利要求10或11的药物组合物，该组合物还含有在局部给药期间增强皮肤渗透性的成分。
16．权利要求10或11的药物组合物，其中所述核苷类似物选自阿糖胞苷、阿糖鸟苷、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、6-氮杂尿苷、2-氯脱氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖脱氧腺苷、2-氟阿糖脱氧腺苷、6-甲基巯基嘌呤核苷、二脱氧胞苷、二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧肌苷、二脱氧腺苷、2＇-脱氧杀结核菌素、2＇-脱氧间型霉素、2＇-脱氧-(3,4-d)嘧啶、阿昔洛韦和更昔洛韦。
17．权利要求10-14中任意一项的药物组合物，其中活性成分的浓度为0.001gm％至50gm％。
18．权利要求10-14中任意一项的药物组合物，其中活性成分的浓度为0.01gm％至10gm％。
19．权利要求10-14中任意一项的药物组合物，其中活性成分的浓度为0.1gm％至5gm％。
20．一种下式的抗增生核苷类似物磷酸酯：
Figure A9619594400051
其中：
N为抗增生核苷类似物；
Z为S或NH；
X为C或S；以及
n为1或2。
21．权利要求18的化合物，其中N为2-氯-脱氧腺苷。
22．权利要求19的化合物，其中Z为NH,X为CH2和n=2。
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