CN1213994C - 制备苯乙胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种制备通式化合物的方法，所述通式中R1是氢、羟基、或者未取代或取代的烷基或烷氧基，R2是氢或是可以转化为氢的取代基，和n是0、1或2；该方法包括在镍或钴催化剂存在下，将R1、R2和n如上定义的通式化合物加氢。

Description

制备苯乙胺衍生物的方法
本发明涉及在镍或钴催化剂存在下，通过将苯基乙腈加氢来制备苯乙胺衍生物的方法。
式(1)化合物是已知的，尤其可用作制备药物活性物质的合成中间体，所述药物活性物质是中枢神经系统抗抑郁剂。一个重要的物质是文拉法辛(参见Merck Index，第12版，1996，No.10079)。在US-A-4,535,186中描述了该化合物的制备方法。
根据US-A-4,535,186的实施例2，式(1)中间体是在铑催化剂存在下通过加氢反应制得。使用铑催化剂具有经济上的不利因素，因此该催化剂必须回收利用，从而增加了一个工艺步骤，并且可能改变再循环催化剂的催化效果。
本发明的目的是提供一种以高收率制备苯乙胺衍生物的方法，该方法能够满足经济上的要求。
本发明涉及制备下式化合物或其盐的方法，
Figure C0182094500051
其中
R1是氢、羟基、未取代或取代的烷基或烷氧基，
R2是氢或是一个可以转化为氢的取代基，和
n是0、1或2；
该方法包括在镍或钴催化剂存在下，将下式化合物加氢，
其中，R1、R2和n的定义同上。
作为烷基的R1可以是直链或支链烷基取代基，优选C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。所述取代基可以是未取代的或取代的。这样的取代基的实例是苯基。
作为烷氧基的R1可以是直链或支链烷氧基取代基，优选C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。优选甲氧基。所述取代基可以是未取代的或取代的。这样的取代基的实例是苯基。
优选，R1是羟基或C1-C4烷氧基，尤其是C1-C4烷氧基。更优选为甲氧基。优选R1在对位连接到苯环上。
可以转化为氢的取代基R2的实例是甲硅烷基、苄基、甲酰基或C2-C6烷酰基。转化反应可以根据已知方法进行。
优选，R2是氢、甲酰基或C2-C6烷酰基，尤其是氢。
n优选为1。
根据本发明的优选实施方案，R1是甲氧基，R2是氢并且n是1。
根据本发明，可以采用公知的用于加氢领域的镍或钴催化剂。
例如，通过例如在脂肪油中热分解甲酸镍或其它热不稳定的镍盐，或者，通过将镍盐沉淀在惰性载体上，然后，用肼或氢气进行还原，可以制得镍催化剂。通过处理以电解方式沉淀的氢氧化镍也可以制得镍催化剂，使用镍作阳极，使用碱金属盐在弱酸中的稀释溶液作电解质，使直流电通过电解槽，可以制得上述氢氧化镍。所得氢氧化镍可以按常规方法还原，例如，在氢气或肼存在下进行还原。
镍或钴催化剂还可以按本领域惯例进行助催化。这样，催化剂可以含有，例如，第VIB族金属、第VIB族金属化合物(该化合物可以用氢气还原为相应的元素金属)、锰或铁助催化剂。第VIB族金属或氢可还原的金属化合物的具体实例包括元素铬、乙酸铬、氯化铬、氧化铬、元素钼、氢氧化钼、氧化钼、元素钨、氯化钨、氧化钨等，以及其中任意两种或多种的混合物。第VIB族组分与镍或钴催化剂的金属组分的重量比可以是任何适宜的值，但一般为约0.001∶1-约0.2∶1，优选为约0.005∶1-约0.1∶1。
催化剂可以是被负载或未负载的形式。典型的载体材料包括，例如，碳、氧化铝、二氧化硅、Cr2O3、二氧化钛、二氧化锆、氧化锌、氧化钙、氧化镁、硫酸钡、碳酸钙或磷酸铝。镍或钴催化剂结合在基质上的量可以为，例如，大约1.0-20.0重量％。
优选的催化剂是阮内镍和阮内钴催化剂。这样的催化剂，例如，可以按如下方法制备：将镍和铝或钴和铝混合，随后用诸如氢氧化钠之类的合适的碱处理各混合物以除去铝，从而得到高活性镍或钴金属催化剂。
在所有情况下，优选使用镍催化剂，更优选使用阮内镍催化剂。
根据本发明的优选实施方案，用羧酸或其盐或酸酐或用铵盐或钒化合物、钨化合物或钼化合物预处理镍或钴催化剂。也可以使用这些化合物中至少两种化合物的混合物。
优选使用具有1-8个碳原子，尤其是2-8个碳原子的羧酸，包括多羧酸。羧酸可以是未取代的或被，例如，羟基或卤素(如氟)取代。所述羧酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、三氟乙酸。酸酐的实例是乙酸酐、丙酸酐和其它上述羧酸的酸酐。羧酸盐的实例是相应的碱金属盐，如钠盐。
优选具有2-4个碳原子，尤其是2个碳原子的羧酸。这些羧酸可以是未取代的或如上所述被取代。该定义还应当包括其盐和其酸酐。更优选的是乙酸(和其盐及其酸酐)。
铵盐是，例如，卤化铵，如氯化铵或尤其是氟化铵。
优选的钒化合物是其中钒具有0、2、3、4或5氧化态的化合物。元素钒也是适用的。所述化合物的实例是V2O5、VOCl3、V2O4、NH4VO3。特别优选含乙酰丙酮根(acetyl acetonate)(acac)的化合物，所述化合物的实例是V(acac)3、VO(acac)2。钒化合物按催化量、以溶解或分散状态使用。
优选的钨或钼化合物是其中金属具有0、2、3、4、5或6氧化态的化合物。其实例是H2WO4，H3[P(W3O10)4]、H2MoO4、H3[P(Mo3O10)4]。
为了预处理镍或钴催化剂，优选使用羧酸或其盐或酸酐或含乙酰丙酮根(acac)的化合物。更优选羧酸。
在含水介质中进行预处理是有利的。通常，含水介质含有镍或钴催化剂和用于处理的试剂。一般，在环境温度下进行处理，但是也可以采用较低或较高温度。
如本领域技术熟练人员公认的那样，加氢反应条件，如时间、温度和压力，在很大程度上是可更换的。
优选，在有机溶剂，如醇(例如甲醇或尤其是乙醇)中进行加氢。而且，优选在碱(例如，NH3、NH4OH和NaOH)存在下进行加氢。
基于使用的离析物(educt)的重量，上述催化剂可以大约0.1-500重量％，优选20-200重量％的量存在于反应混合物中。
基于反应混合物的重量，离析物可以大约0.1-80重量％，优选5-20重量％的量存在于反应混合物中。
反应温度可以是，例如，0-200℃，优选20-120℃。更优选20-80℃。
反应时间可以例如在0.1-24小时范围变化。通常反应时间是0.1-14小时，优选为0.1-4小时。
氢压为，例如，1-200巴，特别是1-100巴。优选氢压为20-60巴。
催化剂可以重复使用1-100次，尤其是1-10次。令人吃惊的是，催化剂可以重复使用，而无需进行进一步处理，并且，再循环催化剂的活性或选择性没有下降。
反应后，可以根据已知方法进一步提纯产物。例如，可以将反应后得到的产物溶解在有机溶剂(如二异丙基醚)中，通过加入酸并过滤相应的盐进行分离。优选，通过加入卤化氢(如氯化氢)或具有1-6个碳原子的羧酸(如甲酸)来提纯产物。更优选，加入甲酸，然后过滤分离出式(1a)化合物。
Figure C0182094500081
本发明的另一个目的是式(1a)化合物。对于这些化合物，适用上文给出的定义和优选。当式(1a)化合物被进一步转化为式(3)化合物时，式(1a)化合物不需要进行特殊处理。
另一方面，该产物无需进行提纯，可直接用于如下文所述的其它反应。
本发明的再一目的是制备下式化合物的方法，
Figure C0182094500091
其中
R1、R2和n定义同上；
该方法包括在镍或钴催化剂存在下，将下式化合物加氢，
得到下式化合物，
Figure C0182094500093
并将式(1)化合物转化为式(3)化合物。
至于R1、R2和n，适用上文所述的定义和优选。
可以根据已知方法，将式(1)化合物转化为式(3)化合物。在US-A-4,535,186(尤其参见实施例3)中描述了该转化及其采用的反应条件。
通常，用于该转化反应的方法包括下述步骤：
Figure C0182094500101
和B)制备相应的盐酸盐。
例如，在大大过量的水中，通过式(1)化合物与甲醛、甲酸反应，可以进行步骤A)。按常规方法，通过形成酸加成盐，优选使用等摩尔量盐酸，可以进行步骤B)。
根据本发明，能以高收率获得式(1)中间体。并且无需使用昂贵的催化剂。
下列实施例举例说明了本发明：
实施例1：
a)催化剂的预处理
用水洗涤135g阮内镍3次，每次用水135ml，然后用250ml乙酸水溶液(5％体积)洗涤，再用水洗涤3次，每次用水1000ml。
b)加氢
在5升高压釜中投入180g 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇、2400ml甲醇、600ml氨水(25％体积)和135g阮内镍(如1a所述进行了预处理)，在27-30℃和120psi氢压下，将混合物加氢9-10小时。经100g celite过滤反应混合物，用700ml甲醇洗涤催化剂床。浓缩滤液，得到167.1g油状残余物粗产品。将1.1g粗产物溶解在2ml干燥乙酸乙酯中，加入大约2ml异丙醇HCl(溶液pH大约为2)。高真空除去溶剂，得到1.14g 1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐。
实施例2：
a)催化剂的预处理
将50ml乙酸水溶液(5％体积)加入到5g阮内镍(含有60重量％催化剂的悬浮液)中。在环境温度下搅拌得到的悬浮液10-15分钟。分离后，用去离子水洗涤催化剂4次。
b)加氢
在高压釜中投入1.2g 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇、如2a)所述进行预处理后得到的全部量阮内镍、24ml乙醇和6ml氨水(25％体积)，在60℃和40巴氢压下，将混合物加氢140分钟。滤出催化剂，并用乙醇洗涤。将滤液和用于洗涤催化剂的乙醇合并，蒸发浓缩，得到1.2g油状残余物粗产物。粗产物含有79重量％1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(HPLC)。将上文得到的粗产物溶解在异丙醚中，加入HCl，以形成HCl加成盐。滤出得到的盐，用异丙醚洗涤，真空干燥。得到1.23g白色晶体，其熔点为169℃并含有84重量％1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐(HPLC)。
实施例3：
重复实施例2，预处理的阮内镍的用量为实施例2中的两倍，加氢70分钟，而不是140分钟，并且无需形成HCl加成盐。得到1.2g含有86重量％1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(HPLC)的粗产物。
实施例4：
重复实施例2，用等量阮内钴代替阮内镍，加氢90分钟，而不是140分钟，并且无需形成HCl加成盐。得到1.2g含有92重量％1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(HPLC)的粗产物。
实施例5：
a)催化剂的预处理
将V(acac)3[acac＝乙酰丙酮根]在500ml去离子水中的饱和水溶液加入到50g阮内镍(含有60重量％催化剂的悬浮液)中。在环境温度下搅拌得到的悬浮液15-20分钟。分离后，用500ml去离子水洗涤催化剂5次。
b)加氢
在高压釜中投入33g 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇、如5a)所述进行预处理后得到的全部量阮内镍催化剂、320ml乙醇和80ml氨水(25％体积)，在60℃和40巴氢压下，将混合物加氢640分钟。滤出催化剂，并用乙醇洗涤。将滤液和用于洗涤催化剂的乙醇合并，蒸发浓缩，得到33g油状残余物粗产物。粗产物含有93重量％1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(HPLC)。
该粗产物可以直接加工形成相应HCl加成盐。
实施例6：
a)催化剂的预处理
将50ml H3[P(W3O10)4].xH2O(0.5％体积)水溶液加入到5g阮内镍(含有60重量％催化剂的悬浮液)中。在环境温度下搅拌得到的悬浮液15-20分钟。分离后，用去离子水洗涤催化剂5次。
b)加氢
在高压釜中投入1.2g 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇、如6a)所述进行预处理后得到的全部量阮内镍、24ml乙醇和6ml氨水(25％体积)，在60℃和40巴氢压下，将混合物加氢300分钟。滤出催化剂，并用乙醇洗涤。将滤液和用于洗涤催化剂的乙醇合并，蒸发浓缩，得到1.2g油状残余物粗产物。粗产物含有90重量％1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(HPLC)。
实施例7：
a)形成1-[2-氨基-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇甲酸盐：
将通过腈加氢得到的49.8g 1-[2-氨基-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇粗品悬浮于250ml乙酸乙酯中，一次性加入12ml甲酸(98-100％)。将混合物搅拌加热至回流，随后冷却至室温。滤出产物，用100ml己烷洗涤，真空干燥，得到48.1g(82％)粗甲酸盐。
b)提纯甲酸盐：
粗甲酸盐悬浮于1升乙酸乙酯中，加热回流1小时，冷却至室温，过滤。此时，HPLC检测表明，产物纯度已大大提高(＞98％)。重复提纯步骤一次，在40℃下真空干燥最终产物，得到29.6g白色晶体产物(50％)。经HPLC检测，纯度为＞98％。
实施例8：
1-[2-氨基-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇甲酸盐的还原甲基化：
将29.6g上文得到的甲酸盐与100ml水、17ml甲酸(98-100％)和26ml甲醛(37％)混合，加热回流20小时。冷却所得混合物至室温，用25ml 4N盐酸酸化至pH＜1，用50ml乙酸乙酯萃取5次。用30％氢氧化钠水溶液调节水相pH＞12，加入150ml甲苯。使所得混合物通过R3过滤器，进行相分离，并用50ml甲苯再次萃取水相。用100ml水洗涤合并的有机相。用5分钟搅拌加入30ml 4.2N盐酸的1，4-二噁烷溶液，再将形成的悬浮液搅拌1小时。滤出产物，用50ml己烷洗涤2次，在40℃真空干燥，得到26.9g白色晶体盐酸盐(86％)，HPLC纯度。
实施例9：
a)催化剂的预处理
将6.00kg阮内镍放入50升钢制高压釜中。加入40升含有115.2gVO(acac)2的水。室温下搅拌所得混合物30分钟。然后除去水相。
b)加氢
将4.00kg 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇悬浮于5升乙醇并转移至装有改性阮内镍的高压釜中。然后，加入22升乙醇，关闭高压釜，并检查是否泄漏。此后，通过一添加孔加入6升25％NH4OH水溶液。然后，用氮气(3次)和氢气(3次)置换高压釜中的气体。使高压釜加压至40巴，通过开启搅拌器使反应开始。在大约20分钟内，加热反应混合物至60℃，在60℃下继续反应2小时。然后，冷却高压釜至室温，用氮气置换氢气，打开高压釜。滤出催化剂后，蒸发反应混合物至干。HPLC分析表明，所需的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的选择性为93％(HPLC)。
实施例10：
a)催化剂的预处理
将22.5g阮内镍放入300ml装备有过滤烧结玻璃料(a filtrationfrit)的钢制高压釜中。加入V(acac)3的饱和水溶液220ml，搅拌30分钟。静置过夜后，经玻璃料排出水并用50ml水和3×50ml EtOH.洗涤催化剂。
b)加氢
将15g 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇悬浮于50ml乙醇并转移至装有改性阮内镍的0.3升高压釜中。然后，加入50ml乙醇，关闭高压釜，并检查是否泄漏。此后，通过一添加孔加入30ml 25％NH4OH水溶液。然后，用氮气(3次)和氢气(3次)置换高压釜中的气体。使高压釜加压至42巴，通过开启搅拌器使反应开始。在大约20分钟内，加热反应混合物至60℃，在60℃下继续反应2小时。然后，冷却高压釜至室温，用氮气置换氢气，打开高压釜。滤出催化剂后，蒸发反应混合物至干。HPLC分析表明，所需的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的选择性为86％(HPLC)。
c)加氢：催化剂的再利用
用50ml乙醇洗涤来自上述试验的催化剂，然后，完全按照上文的描述重复加氢试验。观察相同的反应时间。HPLC分析表明，所需的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的选择性为85％。在随后的运转过程中观测到的选择性为85-87％(HPLC)，并且，经过四次催化剂再利用，没有观察到显著的催化失活。产物中钒含量一直＜2ppm，镍含量为1-3ppm。

Claims (19)

1.制备下式化合物或其盐的方法，
Figure C018209450002C1
其中，
R1是氢，羟基，烷基或烷氧基，或者各自被苯基取代的烷基或烷氧基，
R2是氢，甲硅烷基，苄基，甲酰基或C2-C6烷酰基和
n是0、1或2；
该方法包括在镍或钴催化剂存在下，将下式化合物加氢，
其中，R1、R2和n的定义同上。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是羟基或是未取代的或被苯基取代的C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1连接在对位。
4.根据权利要求1的方法，其中R2是氢。
5.根据权利要求1的方法，其中n是1。
6.根据权利要求1的方法，其中R1是甲氧基，R2是氢并且n是1。
7.根据权利要求1的方法，其中使用镍或钴催化剂，该催化剂已用羧酸或其盐或酸酐或用铵盐或钒化合物、钨化合物或钼化合物或这些化合物中至少两种化合物的混合物进行预处理。
8.根据权利要求7的方法，其中使用具有1-8个碳原子的羧酸。
9.根据权利要求7的方法，其中使用含乙酰丙酮根的钒化合物。
10.根据权利要求7的方法，其中预处理在含水介质中进行。
11.根据权利要求1的方法，其中催化剂是阮内镍或阮内钴。
12.根据权利要求7的方法，其中使用镍催化剂。
13.根据权利要求1-12中任一权利要求的方法，其中加氢反应在有机溶剂存在下进行。
14.根据权利要求1-12中任一权利要求的方法，其中使用循环催化剂。
15.根据权利要求1的方法，其中，加氢反应后，通过与甲酸反应形成下式化合物来提纯产物，
其中R1、R2和n定义同权利要求1。
16.下式化合物，
Figure C018209450003C2
其中R1、R2和n定义同权利要求1。
17.根据权利要求1的方法，其中将式(1)化合物随后转化为下式(3)化合物
其中R1、R2和n的定义同权利要求1。
18.根据权利要求17的方法，其中使用镍或钴催化剂，该催化剂已用羧酸或其盐或酸酐或用铵盐或钒化合物、钨化合物或钼化合物或这些化合物中至少两种化合物的混合物进行预处理。
19.根据权利要求17或18的方法，其中R1是甲氧基，R2是氢并且n是1。
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