CN1213757C - Dna病毒感染的协同治疗 - Google Patents

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Abstract

袢利尿剂和锂的协同组合在DNA病毒感染的治疗中有用。

Description

DNA病毒感染的协同治疗
本发明涉及抗病毒治疗，尤其涉及预防和治疗DNA病毒感染，如疱疹病毒感染。
疱疹病毒是DNA病毒，其在蛋白质结构中具有中央DNA核心。DNA带有复制病毒的遗传密码。病毒必须感染活细胞以复制。有许多病毒蛋白已被良好地表征，包括作为抗病毒化学治疗最终的靶的重要的酶。这些包括DNA复制所必需的DNA聚合酶和胸苷激酶。病毒DNA的复制对于病毒感染性是必需的。已知感染病毒在它们的复制过程中能够改变活细胞的天然离子平衡。
在Med.Microbiol.Immunol.168：139-148中公开了锂在DNA病毒感染的治疗中，更具体地说在单纯疱疹病毒感染的治疗中的用途。在本PCT申请的优先权日之后公开的WO 00/10574公开了袢利尿剂在反转录病毒的治疗中的用途，在该特定的例子中是治疗HIV感染。我们现在出乎意料地发现，与单独给予袢利尿剂或锂相比，袢利尿剂和锂的组合施用给出增强的效果。
通过施用锂和袢利尿剂来改变细胞离子浓度、细胞离子平衡、细胞离子环境和电势，可能改变细胞代谢而不损害细胞，但是病毒复制得到抑制。
根据本发明的一个方面，提供了治疗组合物，其在DNA病毒感染的治疗中有用，其包含袢利尿剂和锂的协同组合。
在本发明的另一方面，提供了治疗DNA病毒感染的方法，所述方法包括协同施用袢利尿剂和锂。
袢利尿剂可以选自多种已有的试剂。优选地，袢利尿剂是呋塞米、布美他尼、依他尼酸或托拉塞米中的一种或多种。根据我们的研究，袢利尿剂通过改变细胞离子浓度、细胞离子平衡、细胞离子环境和电势来介导其抗病毒作用。
呋塞米是邻氨基苯甲酸(anthrilic acid)衍生物，化学名为4-氯-N-糠基-5-氨磺酰邻氨基苯甲酸。它在中性pH下几乎不溶于水，然而在碱性中随意溶解。呋塞米通过抑制氯离子跨细胞膜转运而发挥其生理作用。呋塞米是作用时间短的袢利尿剂。其用于治疗由于肝功能衰竭、肾功能衰竭或心力衰竭引起的水肿，并治疗高血压。呋塞米的生物利用度在60％到70％之间，主要通过滤过和分泌以未改变的药物被排泄。呋塞米作用于Na+/K+/2Cl-共转化子(cotransformer)。对于其利尿作用，其主要作用在肾中的亨勒袢的升枝。袢利尿剂显著促进K+排泄，使细胞内缺钾。这可能导致长期全身使用呋塞米的显著并发症，即低血清钾。我们认为正是该作用使呋塞咪适于用作抗DNA病毒的试剂。
最近的证据提示，呋塞米的主要生物转化产物是葡糖苷酸。呋塞米广泛结合于血浆蛋白，主要是白蛋白。在健康个体中，血浆浓度在1-400mcg/ml的范围内，91-99％结合。在治疗浓度，未结合部分为2.3-4.1％。呋塞米的最终半衰期约为2小时，主要在尿中排泄。
锂优选以水溶性或可与水混溶的盐或酯提供；优选是氯化锂、碳酸锂和硫酸锂。
袢利尿剂和锂可以同时或间隔短时间分别施用。
本发明适用于DNA病毒如HSV1和HSV2、CMV、VZV和假狂犬病病毒。其他代表性病毒为微小病毒、乳多空病毒、腺病毒、嗜肝脱氧核糖核酸病毒和痘病毒。
本发明的组合物可以外用给药或内服给药。可以使配方适于缓释。局部和全身施用可能最有用。可以存在其它成分，条件是它们不破坏抗病毒活性。
本发明的优选实施方案是局部浓度的袢利尿剂和锂用于高效治疗眼的病毒感染。人角膜的复发性疱疹感染是失明的最常见病毒原因。
使用带有，例如浸渍有袢利尿剂和锂的接触镜将是安全和有效的方法，用于产生高的细胞内浓度来预防或治疗疾病。将袢利尿剂和锂贮存施用于眼内将是适宜的用于治疗巨细胞病毒视网膜炎的方法，该疾病是导致患有艾滋病的患者失明的主要原因。
仅以举例方式，参照以下实施例，对本发明的实施方案进行描述。
实施例1
将组合物施用于用2型单纯疱疹病毒株3345和180以低、中和高的感染复数感染的非洲绿猴肾和BHK1 vero细胞。病毒复制的MOI抑制如下评分：
无抑制               -
20％抑制             +
40％抑制             ++
60％抑制             +++
80％抑制             ++++
100％抑制            +++++
T表示药物毒性。
表1显示使用非洲绿猴肾细胞和2型单纯疱疹病毒株3345获得的施用呋塞咪和氯化锂的结果：
低MOI HSV2    锂0mN     锂2.5mN     锂5mN     锂10mN
呋塞咪0mg/ml    -     -     ++   +++++
呋塞咪0.5mg/ml    -     -     +++   +++++
呋塞咪1.0mg/mll    -     -     +++   +++++
呋塞咪2.0mg/ml    -     -     +++++   +++++
中MOI HSV2    锂0mN     锂2.5mN     锂5mN   锂10mN
呋塞咪0mg/ml    -     -     ++   +++++
呋塞咪0.5mg/ml    -     -     +++   +++++
呋塞咪1.0mg/mll    -     -     +++   +++++
呋塞咪2.0mg/ml    -     -     +++++   +++++
高MOI HSV2    锂0mN     锂2.5mN     锂5mN   锂10mN
呋塞咪0mg/ml    -     -     -   +++++
呋塞咪0.5mg/ml    -     -     -   +++++
呋塞咪1.0mg/mll    -     -     -   +++++
呋塞咪2.0mg/ml    -     -     +++++   +++++
在10mM的浓度下，单独施用氯化锂在所有感染复数下导致hsv2复制的100％抑制。但是，在此有效浓度下，氯化锂由于其毒性而不适于连续施用。
在所有感染复数下，施用2mg/ml浓度的呋塞米对hsv2复制没有抑制。
用单独无效剂量(2mg/ml)呋塞米和仅40％有效剂量的氯化锂组合，实现了hsv2复制的100％抑制。
使用其他vero细胞和2型单纯疱疹病毒株的组合的试验获得类似的结果。
实施例2
用单纯疱疹病毒进行体外生物测定，以跟踪同时给予呋塞米和锂的抗病毒活性。培养和测定方法根据Lennette和Schmidt(1979)所描述的用于单纯疱疹病毒和Vero细胞的方法进行，仅作微小改变。所用单纯疱疹病毒株：
1型单纯疱疹病毒株HFEM是Rockerfeller株HF(Wildy，1955)的衍生物；2型单纯疱疹病毒株3345，将阴茎分离物(Skinner等，1977)用作原型株。原型株在-80℃贮存直至需要。
细胞培养物：
非洲绿猴肾细胞(vero)得自National Institute of BiologicalStandards and Control UK，且用作该实施例中所有试验中的唯一细胞系。
培养基：
细胞和病毒保存在格拉斯哥改良培养基中，该培养基具有10％胎牛血清。
结果：
hsv2的抑制
  感染复数(病毒剂量)   呋塞米单独给药的作用 锂单独给药的作用 呋塞米和锂组合给药的作用效果
    高     -     -     ++++
    中     ++     +     ++++
    低     ++     ++     ++++
我们的评价表明，同时给予袢利尿剂例如呋塞咪(1mg/ml)和锂(10mM)使抗病毒作用增强。通过将低浓度的贮备溶液施用于被hsv2感染的vero细胞，病毒活性得到抑制，并且贮备溶液的抗病毒活性远远高于单独施用锂或呋塞咪的作用。
当施用于hsv1感染的Vero细胞(株HFEM和KOS)时，同样的试验产生类似的结果。
这些实施例证明了袢利尿剂和锂盐在各自的无效剂量下组合的优点。

Claims (8)

1.袢利尿剂和锂生产用于治疗DNA病毒感染的药物的用途，所述药物包含协同量的袢利尿剂和锂盐。
2.对于DNA病毒感染的治疗有用的治疗组合物，其包含袢利尿剂和锂盐的协同组合。
3.根据权利要求2的组合物，其适于局部施用。
4.根据权利要求2的组合物，其适于全身施用。
5.根据权利要求3的组合物，其包含1mg/ml袢利尿剂和10mM锂盐溶液。
6.根据权利要求3的组合物，其包含2mg/ml袢利尿剂和5mM锂盐溶液。
7.根据权利要求3的组合物，其适于眼内贮存施用。
8.根据前述任一权利要求的组合物，其中袢利尿剂是4-氯-N-糠基-5-氨磺酰邻氨基苯甲酸。
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