CN1213057C - 抑制端粒酶活性反义寡核苷酸结构及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物工程产品及其用途，具体地说是根据编码人端粒酶hEST2蛋白质亚基基因结构设计了反义寡核苷酸序列。这类寡核苷酸与所述部分基因杂交后会阻止人端粒酶hEST2蛋白质亚基的合成，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长。该寡核苷酸及其硫代物均可以抑制人端粒酶hEST2蛋白质亚基的合成，并可以抑制培养的肿瘤细胞的生长和接种肿瘤细胞裸鼠恶性肿瘤的生长。故此发现该寡核苷酸在抑制恶性肿瘤细胞生长中有良好的作用，是一种用于抑制表达端粒酶活性的恶性肿瘤生长的新型药物。
Description
本发明涉及生物工程药物，具体地说涉及抑制人端粒酶的反义寡核苷酸药物的制备及用于抑制恶性肿瘤生长的用途。
癌症是威胁人类生命的重大疾病，对癌症的治疗一直是科学界关注的问题。由于目前广泛使用的放疗和化疗等手段不仅缺少对癌细胞良好的特异性杀伤力，而且有较大的毒副作用，在很大程度上使治疗的范围和效果都受到了限制。因此，寻找一种特异性高、毒副作用小的新型癌症治疗药物对癌症的治疗具有重要的现实意义。近来研究表明端粒酶与癌症有着极为密切的关系。端粒是真核细胞染色体末端的DNA序列，其功能是保持染色体的稳定性。端粒DNA的长短和稳定性决定了细胞的寿命，并与细胞的衰老和癌变密切相关。端粒是由端粒酶合成的。研究发现在永生细胞和85％的人恶性肿瘤细胞中均有端粒酶的活性，而在绝大多数正常人体细胞中却没有端粒酶的表达，因而端粒酶就有望成为癌症诊断的标志物和癌症治疗的靶点(Shay J W et al.Curr Opinoncol，1996，8(1)：66-71)。端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核蛋白复合体构成的酶，在端粒合成时由自身的RNA组分提供染色体末端端粒合成的模板。其中具有逆转录酶活性的hEST2蛋白亚基的表达是细胞调节端粒酶活性的主要限速步骤(Meyerson S et al.Cell，1997，90：785-788)。由于其结构的特殊性，可以通过针对编码人端粒酶hEST2蛋白质亚基基因结构的反义寡核苷酸抑制端粒酶的活性，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotide，ASON)是指同一个基因的有意义链或由它转录的RNA特异性互补并能杂交的核苷酸寡聚物，是治疗肿瘤和病毒性传染病的潜在新型药物(Stein et al.Science 1993，262(60)：1004-1012)。国内外已尝试采用反义寡核苷酸治疗恶性肿瘤。
本发明的目的是根据编码人端粒酶hEST2蛋白质亚基基因序列设计并制备寡核苷酸，以此可做为抑制表达端粒酶活性的恶性肿瘤细胞生长的癌症治疗药物。
本发明的主要内容是：根据Morin等(Morin GB，et al.Science1997，277(5328)：955-959)测定的编码人端粒酶具有逆转录酶活性蛋白质亚基(hEST2)基因结构设计了二十条反义寡核苷酸序列。这类寡核苷酸的目的是与所述部分序列杂交后会阻止hEST2蛋白质亚基合成，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长。该寡核苷酸由分子式为-O-P(＝O)(Y)-O-的磷酸酯键连接，其中Y可以是氧、或硫、或甲氧基等。该寡核苷酸及其硫代物可以抑制肿瘤细胞(HepG2细胞)的生长和接种肿瘤细胞裸鼠恶性肿瘤的生长。故此发现该寡核苷酸在抑制恶性肿瘤细胞生长中有良好的作用，是一种用于抑制表达端粒酶活性的恶性肿瘤细胞生长的新型生物工程药物。
本发明的反义寡核苷酸可以包含10～30个核苷酸长度的反义寡核苷酸，可以包括以下序列：
硫代反义寡核苷酸序列及性质
序号 名称 hEST2靶位 长度 特性 寡核苷酸序列
(nt) (nt)
1 hEST21 1-20 20 A 5’GCAGCAGGACGCAGCGCTGC
2 hEST22 11-30 20 A 5’TCCCACGTGCGCAGCAGGAC
3 hEST23 30-49 20 A 5’GGTGGCCGGGGCCAGGGCTT
4 hEST24 46-65 20 A 5’CGCGCGGCATCGCGGGGGTG
5 hEST25 71-90 20 A 5’GAGCGCACGGCTCGGCAGCG
6 hEST26 94-113 20 A 5’CGCGGTAGTGGCTGCGCAGC
7 hEST27 3421-3440 20 A 5’TCTTGAAGTCTGAGGGCAGT
8 hEST28 3432-3451 20 A 5’GTCCAGGATGGTCTTGAAGT
9 hEST29 3441-3460 20 A 5’TGGCCATCAGTCCAGGATGG
10 hEST210 3464-3483 20 A 5’CTCTCGGCCTGGCTGTGGGC
11 hEST211 3480-3499 20 A 5’GGGCTGCTGGTGTCTGCTCT
12 hEST212 3565-3584 20 A 5’ACTCACTCAGGCCTCAGACT
13 hEST213 3610-3629 20 A 5’GCCGGACACTCAGCCTTCAG
14 hEST214 3679-3698 20 A 5’CTGTGGGGAAGTGAAGACGG
15 hEST215 3721-3740 20 A 5’TGGTGAGGAAAAGCTGGCCC
16 hEST216 3756-3775 20 A 5’ATGTGGGGAGTGGAAGCCGG
17 hEST217 3764-3783 20 A 5’CTATTCCTATGTGGGGAGTG
18 hEST219 3789-3808 20 A 5’GAACAATGGCGAATCTGGGG
19 hEST218 3841-3860 20 A 5’GTCTCCACCTGGATGGTGGG
20 hEST220 3975-3996 20 A 5’TCAGTATTTTACTCCCACAG
A：反义
本发明的寡核苷酸当依照已知的技术方法固定在固体支持物上时，可用于核酸的分离及其自身对端粒酶hEST2 RNA组分或编码端粒酶hEST2 DNA的检测。本发明用于诊断的寡核苷酸可根据已知的技术方法用一个做为信号的部分标记，如放射性同位素、酶、荧光化合物等。
抑制端粒酶活性的反义寡核苷酸可以通过修饰来增加其稳定性。组成寡核苷酸的磷酸酯基团可以在天然磷酸二酯键部分的自由单键氧位置进行修饰，其中可以是氧、或是甲基、或是硫。
本发明的再一目的是提供一种药物组合物，它含有至少一种本发明的寡核苷酸或其修饰物，如果适当的话，还含有治疗上可接受的载体材料。
本发明的实施对严重危害人类健康的恶性肿瘤的治疗具有重大的社会效益和经济效益。
本发明用下列实施例进行解释，这些实施例的目的只是为了解释而不是以任何方式限制本发明。
结合附图说明本发明的具体实施方法：
图1.端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸对HepG2细胞生长的抑制
图2.端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸对接种HepG2肝癌细胞裸鼠体内肿瘤生长抑制曲线
图3.端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸对接种HepG2肝癌细胞裸鼠体内肿瘤的抑制率
图4.端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸对接种HepG2肝癌细胞在裸鼠体内成瘤率的作用
图5.端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸给药组及对照组裸鼠体重增量
图6.端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸给药组及对照组裸鼠肿瘤照片
实施例
方法1：天然和硫代反义寡核苷酸设计与合成
根据人端粒酶hEST2蛋白亚基cDNA序列，设计二十条反义寡核苷酸。硫代反义寡核苷酸用Applied Biosystems 391 DNA合成仪合成。合成后先用浓氨水55℃脱保护15小时，然后用反相柱(购自Solid Phase Sciences公司)层析纯化。
方法2：细胞培养
HepG2采用含10％小牛血清，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素的DMEM培养液，在37℃，5％二氧化碳条件下进行培养及传代。
实施例一
端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸对HepG2细胞生长的抑制
HepG2细胞用含10％小牛血清的DMEM培养液进行细胞培养，在96孔细胞培养板中，每孔接种3×103细胞/0.2ml，培养过夜。在无血清状态下，采用Lipofectin(GIBCO，1mg/ml)试剂并参照说明书操作进行硫代反义寡核苷酸转染，每孔细胞用硫代反义寡核苷酸终浓度为0.5μmol/L，脂质体1μg，总体积为100μl，每条硫代反义寡核苷酸设置3孔，并设置阴性对照。转染时，在消毒的1.5ml离心管中，将0.75μl的200μmol/L的硫代反义寡核苷酸与3μg脂质体分别用无血清DMEM培养基37.5μl稀释，室温放置30分钟后，将脂质体与硫代反义寡核苷酸溶液混匀，室温下再放置30分钟，以便形成脂质体-反义寡核苷酸复合物，然后加入无血清DMEM培养基225μl。培养细胞用无血清DMEM培养基洗两次，每孔加入总体积100μl的脂质体-反义寡核苷酸复合物溶液，作用5小时，换含10％小牛血清的DMEM培养基培养19小时。然后同上重新换液和加入脂质体与硫代反义寡核苷酸溶液两次，于培养72小时后，每孔加20μl MTS，并继续培养90分钟，于490nm测定光吸收。通过细胞生长倍增数量评价硫代反义寡核苷酸对细胞生长的影响。
从图1中可见hEST21～hEST220共二十条硫代反义寡核苷酸对HepG2细胞生长的抑制率。二十条硫代反义寡核苷酸对HepG2细胞均有不同程度的抑制作用，其中hEST21、hEST22和hEST218对HepG2细胞生长的抑制率分别达到62.3％、55.4％和53.2％；hEST25、hEST26、hEST28、hEST29、hEST210、hEST214、hEST217和hEST219对HepG2细胞生长的抑制率均超过30％。结果表明端粒酶hEST2反义寡核苷酸可以有效地抑制HepG2肝癌细胞的生长。
实施例二
硫代反义寡核苷酸对接种HepG2肝癌细胞裸鼠体内肿瘤生长的抑制
HepG2细胞用含10％小牛血清的DMEM培养液进行细胞培养。收集细胞，用PBS洗两次，重悬于生理盐水中。35只6周龄雌性裸鼠，称量鼠重，每只鼠后腿腋下注射5×105HepG2细胞/0.2ml。十天后随机分为7组，每组5只，开始腹腔注射给药，一组为对照组，每日腹腔注射生理盐水0.1ml；二组为hEST21组，每日给药500ug/0.1ml；三组为hEST24组，每日给药500ug/0.1ml；四组为hEST29组，每日给药500ug/0.1ml；五组为hEST212组，每日给药500ug/0.1ml；六组hEST217组，每日给药500ug/0.1ml；七组为hEST218组，每日给药500ug/0.1ml。定期测量肿瘤大小，共给药18天。处死裸鼠，测量肿瘤大小，称量鼠重、瘤体重。
从图2可以看出，hEST21、hEST24、hEST29、hEST212、hEST217和hEST218各组裸鼠肿瘤生长均小于对照组，尤其是hEST21、hEST24和hEST212反义寡核苷酸给药组肿瘤在裸鼠体内的生长速度明显低于对照组。但hEST217组接近于对照组。图3显示了各条反义寡核苷酸对裸鼠肿瘤重量的抑制状况，hEST21、hEST24、hEST29、hEST212、hEST217和hEST218的抑制率分别为87.6％、76.4％、49.4％、89.9％、4.5％和34.8％。图4显示了各条反义寡核苷酸对接种HepG2细胞裸鼠肿瘤形成的作用，对照组成瘤率为100％，hEST21、hEST24、hEST29、hEST212、hEST217和hEST218各组的成瘤率分别为60％、80％、60％、60％、100％和60％。图5显示了各组裸鼠体重增长状况，组间无显著差异。图6给出了各组肿瘤图片。以上结果说明端粒酶hEST2硫代反义寡核苷酸对接种HepG2肝癌细胞的裸鼠体内肿瘤生长具有抑制作用，可应用于抑制肿瘤细胞的生长。
Claims (3)
1.与端粒酶逆转录酶亚基hEST2基因5’和3’非编码区及翻译起始区互补的反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸的序列是选自下列之一，序列为5’到3’：
1)GCAGCAGGACGCAGCGCTGC；
3)GGTGGCCGGGGCCAGGGCTT；
4)CGCGCGGCATCGCGGGGGTG；
5)GAGCGCACGGCTCGGCAGCG；
6)CGCGGTAGTGGCTGCGCAGC；
7)TCTTGAAGTCTGAGGGCAGT；
8)GTCCAGGATGGTCTTGAAGT；
9)TGGCCATCAGTCCAGGATGG；
10)CTCTCGGCCTGGCTGTGGGC；
11)GGGCTGCTGGTGTCTGCTCT；
12)ACTCACTCAGGCCTCAGACT；
13)GCCGGACACTCAGCCTTCAG；
14)CTGTGGGGAAGTGAAGACGG；
15)TGGTGAGGAAAAGCTGGCCC；
16)ATGTGGGGAGTGGAAGCCGG；
17)CTATTCCTATGTGGGGAGTG；
18)GAACAATGGCGAATCTGGGG；
19)GTCTCCACCTGGATGGTGGG；
20)TCAGTATTTTACTCCCACAG。
2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述的反义寡核苷酸序列结构选自下列之一：
4)CGCGCGGCATCGCGGGGGTG；
11)GGGCTGCTGGTGTCTGCTCT；
12)ACTCACTCAGGCCTCAGACT。
3.权利要求1或2所述的反义寡核苷酸经硫代化学修饰后在制备抗肿瘤药物中的用途。
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