CN1212163C - 一种用于宫内节育器的纳米复合材料 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于宫内节育器的纳米复合材料，该纳米复合材料由纳米金属粒子和生物相容性聚合物复合构成，纳米金属粒子的含量(重量百分数)为0.5-50%，所述纳米金属粒子为纳米铜粒子、或纳米铜粒子与纳米锌粒子和/或纳米银粒子的复合体。本发明提供的纳米复合材料主要具有以下性能：其一金属离子可控制释放，按“溶出控释规律”释放铜离子，可以避免爆释现象。其二可提高溶液中铜离子的含量，将提高避孕效果。

Description

一种用于宫内节育器的纳米复合材料

技术领域

本发明涉及含有避孕活性物质(活性金属离子)的纳米复合材料，具体涉及一种用于宫内节育器的纳米复合材料。

背景技术

宫内节育器(IUD)是国内外广泛采用的避孕工具。全世界约有7000多万妇女使用IUD，其中我国占70％以上，计划生育作为我国的一项基本国策，关系到民族的生存和发展，其中妇女的安全节育是一项重要内容，直接关系到计划生育工作的执行，因此长效、安全的节育器具和药物的研制在我国就显得尤为重要。IUD是一种作用于局部对机体全身功能干扰较少的避孕工具，因其具有避孕效果好、安全、简便、经济、可逆等优点，因而被广大妇女所乐意接受。IUD的种类大致可分为惰性和活性IUD两类：惰性IUD主要有不锈钢IUD、不锈钢宫型IUD以及金属塑环型等，化学性能稳定，便于消毒，上、取方便在机体内不易变质，可长时间放置，副反应小等优点，但最大的缺点是避孕效果差，因此要淘汰金属单环，以活性IUD取代。活性IUD主要有两种类型：带活性金属的IUD和药物缓释IUD。带活性金属IUD中铜的避孕效果最好，因而成为当今研究最多，使用最广的IUD，近来，锌的避孕效果日益引起人们的注意。

带铜IUD是以塑料或硅橡胶为支架能够持续缓慢地释放有生物活性的铜离子于子宫内，其避孕机理可能是由于一定浓度铜离子与子宫内膜接触，细胞溶解酶即被释放，对胚胞着床起干扰作用，同时铜离子有杀精及抑制精子活动的作用，但其作用机理尚不十分清楚。其避孕效果随绕在支架上的铜的表面积的增加而增加，表面积过大副作用也相应增加，同时为克服铜丝易裂的缺点，逐渐以铜套取代了铜丝。药物缓释IUD是将避孕药与具有缓释作用的高分子化合物共同作成多种类型的缓释药物IUD，可通过稳定持续释放低剂量避孕药，达到长效避孕效果，是一个国内外避孕领域中的一个新的方向，目前尚未有推广使用。

国内外研究人员对活性金属铜IUD在模拟宫腔液中的腐蚀行为和铜离子的释放过程进行了较为系统的研究。研究发现，模拟宫腔液的组成、pH值、含氧量等对铜的腐蚀速率和铜离子的释放速率有重要的影响。J.M.Bastidas教授研究小组近期的研究表明，在由碳酸盐、磷酸盐、氯化物、葡萄糖和尿素组成的模拟宫腔液中，第一天铜的腐蚀速率为9μg/d，第三十天的腐蚀速率为1μg/d。当用血清蛋白代替尿素后，第一天铜的腐蚀速率为180μg/d，第三十天的腐蚀速率为15μg/d。当模拟宫腔液中同时含有血清蛋白和尿素后，第一天铜的腐蚀速率为255μg/d，第三十天的腐蚀速率为25μg/d。在由碳酸盐、磷酸盐、氯化物、葡萄糖和尿素组成的模拟宫腔液中，pH值小时铜的腐蚀速率最大；若有血清蛋白代替尿素，则pH值大时铜的腐蚀速率最大。研究还表明，氧含量的作用也不容忽视，当氧分压超过0.15大气压后，铜的腐蚀速率将加速。上述研究结果表明，当裸铜浸泡在宫腔液(相当于宫内节育器放入宫腔中)后，在初期(特别是前三天)存在大量腐蚀现象，即存在铜的爆释现象[N.Mora，et al，Influence of pH and oxygen on copper corrosion in simulated uterinefluid，Biomaterials，2002；23：667-671]。这种初期铜的过量释放将引起不少副作用，如出血、下腹疼痛、月经不调等。因此对铜离子释放过程进行调控，避免爆释现象的产生将是十分必要的。

铜在水溶液中腐蚀时将在其表面形成Cu₂O等氧化膜和在溶液中释放铜离子，在一定条件下，Cu₂O将进一步氧化为CuO。其化学反应过程如下式所示：

；

腐蚀产物中Cu₂O、Cu(OH)₂等化合物几乎占总量的三分之二，释放至宫腔液中的有效铜离子占三分之一。只有铜离子具有避孕作用，因此对于一定的铜腐蚀总量而言，提高溶液中铜离子的含量将提高避孕效果。

但由于目前活性金属IUD采用的是裸铜结构，仍然不能有效地解决如下问题：

(1)铜离子释放过程的调控，避免爆释现象的产生；

(2)提高溶液中铜离子的含量。

在药物的控释和靶向方面的研究发现，用一定的载体将药物夹持(采用包裹、固溶的方法)、通过调节载体的结构可以避免药物爆释现象的产生，达到控释的目的。同时，载体的存在可以防止有效成分的过度损失。因此，若能将活性金属夹持在载体上将同时能达到对活性金属离子释放过程进行调控、避免爆释现象的产生和提高溶液中金属离子含量的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能克服上述缺陷的用于宫内节育器的纳米复合材料，该纳米复合材料中的活性物质的释放量和释放速度可控、可设计，可避免对人体有害的爆释现象。

为实现上述发明目的，一种用于宫内节育器的纳米复合材料，该纳米复合材料由纳米金属粒子和低密度聚乙烯或硅橡胶复合构成，纳米金属粒子的重量百分比为0.5-50％，所述纳米金属粒子为纳米铜粒子、或纳米铜粒子与纳米锌粒子和纳米银粒子中的一种或二种的复合体。

本发明与现有技术和材料相比具有如下优点：

1、金属离子可控制释放

纳米金属/聚合物复合材料对金属离子的控制释放可以用图1表示。设在单位体积的复合材料中有N颗纳米金属粒子，纳米金属粒子为球形，其平均直径为d，则纳米粒子在复合材料中的体积分数f_m可用下式表示：

$f_m=\frac{\mathrm{\π}\·d^3\·N}{6}---\left(1\right)$

又设单位体积的复合材料中金属离子的最大释放浓度Cs与f_m成正比，即Cs＝k·f_m，则金属离子的释放将遵循“溶出控释规律”，其瞬时释放速度(瞬时释放浓度为C)可用下式表示：

$\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dt}}=K_{D}V(C_s-C)---\left(2\right)$

式中K_D为金属离子的释放速度常数，它与金属纳米粒子的粒径、表面状态和聚合物基体的类型、结晶度等因素密切相关；V为复合材料的体积。按“溶出控释规律”释放金属离子可以避免爆释现象。

从上述粗略分析可知，在金属离子的控制释放方面，纳米尺度效应机理包括：

(1)改变金属纳米粒子的粒径d，可以改变金属纳米粒子在复合材料中的体积分数f_m和最大释放浓度Cs，进而改变瞬时释放速度；

(2)改变金属纳米粒子的粒径、表面状态可以改变铜离子的释放速度常数K_D，进而改变瞬时释放速度；

(3)其它非线性作用。

2、提高溶液中金属离子的含量

以铜为例，铜在水溶液中腐蚀时将在其表面形成Cu₂O等氧化膜和在溶液中释放铜离子，在一定条件下，Cu₂O将进一步氧化为CuO。其化学反应过程如下式所示：

                    (3)

                      (4)

腐蚀产物中Cu₂O、Cu(OH)₂等化合物几乎占总量的三分之二，释放至宫腔液中的有效铜离子占三分之一。只有铜离子具有避孕作用，因此对于一定的铜腐蚀总量而言，提高溶液中铜离子的含量将提高避孕效果。

设腐蚀产物中Cu₂O在铜纳米粒子表面形成，由于铜纳米粒子粒径小，Cu₂O必然处于纳米尺度，因其具有巨大的表面积，会产生额外的表面能，使Cu₂O处于不稳定状态，反应(4)更易向右进行，进而提高溶液中铜离子的含量。

附图说明

图1为纳米金属/聚合物复合材料对金属离子的控制释放示意图；

图2为铜纳米粒子的形貌；

图3为复合材料的显微组织；

图4为铜离子累积释放量；[说明：▲0.5wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合；■1.0wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合；●5.0wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合。]

图5为铜离子累积释放速率；[说明：◆纯铜；●5.0wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合。]

图6为铜离子累积释放量；[说明：▲10wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合；○30wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合；■50wt％(重量百分比)铜纳米粒子与LDPE复合。]

图7为金属离子累积释放量[说明：●10wt％(重量百分比)铜-锌纳米粒子(锌的含量为5％)与LDPE复合；○10wt％(重量百分比)铜-银纳米粒子(铜与银的重量比为20∶1)与LDPE复合。]

具体实施方式

下面所列举的实施例采用激光—感应复合蒸发法[见中国发明专利：加热蒸发制备超微粉的方法，专利号：ZL98113626.5]制备纳米金属粒子，其粒径范围为1-100nm。

实施例1：

铜纳米粒子采用激光—感应复合蒸发法制备，采用99.99％块状纯铜，置于Al2O3坩埚内。蒸发室抽真空至1×10^-1Pa，然后充入氩气至1×10³Pa。启动高频电源，对纯铜加热至熔化。引入CO₂激光，激光经过聚焦镜，光斑直径为φ4mm，激光功率为1000W。获得平均粒径为30nm的铜纳米粒子，纯度大于99％。铜纳米粒子的形貌见附图2。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将5wt％(重量百分比)的上述铜纳米粒子与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜纳米粒子/LDPE复合材料样品。用扫描电子显微镜对铜纳米粒子/LDPE复合材料样品进行了观察，复合材料的显微组织见附图3，铜纳米粒子在复合材料中分布较为均匀。

铜纳米粒子与LDPE的预混是通过机械混合方法实现的。按重量比要求，将一定量的铜纳米粒子与LDPE置于高速混合机上预混合，然后将预混料在螺杆挤出机上熔融共混，并挤出造粒。熔融共混过程中所采用的工艺参数为：料筒后部温度140～160℃，料筒中部温度160～170℃，料筒前部温度170～200℃，机头温度170～180℃，螺杆转速＜80(r/min)。将制得的铜纳米粒子与LDPE的母料置于热压机上热压成型(成型温度为170～180℃)，制得纳米铜/LDPE复合材料试样。

按下表组分配制模拟宫腔液，将样品置于37℃的模拟宫腔液中，测试铜离子累积释放量和释放速率，结果分别见附图4、5。

                            模拟宫腔液组分(g/L)

NaCl	KCl	CaCl2	NaHCO3	Glucose	NaH2PO4·2H2O	人血清白蛋白	PH值
								4.97	0.224	0.167	0.25	0.50	0.072	0.5	6.3

实施例2：

铜纳米粒子采用激光—感应复合蒸发法制备，平均粒径为30nm，纯度大于99％。铜纳米粒子的形貌见附图2。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将1wt％(重量百分比)的上述铜纳米粒子与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜纳米粒子/LDPE复合材料样品。

将样品置于37℃的模拟宫腔液中，测试铜离子累积释放量，结果见附图4。

实施例3：

铜纳米粒子采用激光—感应复合蒸发法制备，平均粒径为30nm，纯度大于99％。铜纳米粒子的形貌见附图2。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将0.5wt％(重量百分比)的上述铜纳米粒子与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜纳米粒子/LDPE复合材料样品。

将样品置于37℃的模拟宫腔液中，测试铜离子累积释放量，结果见附图4。

实施例4：

铜纳米粒子采用激光—感应复合蒸发法制备，平均粒径为30nm，纯度大于99％。铜纳米粒子的形貌见附图2。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

分别将10、30、50wt％(重量百分比)的上述铜纳米粒子与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜纳米粒子/LDPE复合材料样品。

将样品置于37℃的模拟宫腔液中，测试铜离子累积释放量，结果见附图6。

实施例5：

铜纳米粒子采用激光—感应复合蒸发法制备，平均粒径为30nm，纯度大于99％。铜纳米粒子的形貌见附图2。

复合材料所用聚合物为市售室温硫化硅橡胶。

将5wt％(重量百分比)的上述铜纳米粒子与室温硫化硅橡胶复合，其工艺路线为：将铜纳米粒子称量后与室温硫化硅橡胶混合，置于磁力搅拌机中搅拌均匀，真空脱气。将配制好的料浆在常温常压下，浇注成一定厚度的试样，抽真空除去气泡，在20℃下硫化90小时，制成铜纳米粒子/硅橡胶复合材料样品。

实施例6：

铜-锌纳米复合粒子采用激光—感应复合蒸发法制备。称取铜、锌原料，按重量百分比配制铜合金原料，将配制的原料置于刚玉坩埚中，按上述专利方法将原料加热至熔化，引入激光使熔体蒸发，经冷凝收集，获得纳米复合粒子，平均粒径为50nm，纳米复合粒子中，锌的含量为5％(重量百分数)。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将10wt％(重量百分比)的上述铜-锌纳米复合粒子与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜-锌纳米粒子/LDPE复合材料样品。

将样品置于37℃的模拟宫腔液中，测试锌离子累积释放量，结果见附图7。

实施例7：

铜-锌-银纳米复合粒子采用激光—感应复合蒸发法制备。称取铜、锌、银原料，按重量百分比配制铜合金原料，将配制的原料置于刚玉坩埚中，按上述专利方法将原料加热至熔化，引入激光使熔体蒸发，经冷凝收集，获得纳米复合粒子，平均粒径为50nm，纳米复合粒子中，锌的含量为5％(重量百分数)、银的含量为1％(重量百分数)。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将10wt％(重量百分比)的上述铜-锌-银纳米复合粒子与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜-锌-银纳米粒子/LDPE复合材料样品。

实施例8：

铜纳米粒子和银纳米粒子分别采用激光—感应复合蒸发法制备，平均粒径为40nm。

将上述铜纳米粒子和银纳米粒子用高能球磨混合的方法制成铜-银纳米粒子复合体，铜与银的重量比为20∶1。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将10wt％(重量百分比)的上述铜-银纳米粒子复合体与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜-银纳米粒子/LDPE复合材料样品。

将样品置于37℃的模拟宫腔液中，测试银离子累积释放量，结果见附图7。

实施例9：

铜纳米粒子、锌纳米粒子和银纳米粒子分别采用激光—感应复合蒸发法制备，平均粒径为40nm。

将上述铜纳米粒子、锌纳米粒子和银纳米粒子用高能球磨混合的方法制成铜-锌-银纳米粒子复合体，铜、锌、银的重量比为20∶1∶0.5。

复合材料所用聚合物为市售低密度聚乙烯(LDPE)。

将10wt％(重量百分比)的上述铜-锌-银纳米粒子复合体与LDPE复合，其工艺路线为活性纳米金属粒子与聚合物的预混、共混和注塑，制成铜-锌-银纳米粒子/LDPE复合材料样品。

Claims (10)

1.一种用于宫内节育器的纳米复合材料，其特征在于：该纳米复合材料由纳米金属粒子和低密度聚乙烯或硅橡胶复合构成，纳米金属粒子的重量百分比为0.5-50％，所述纳米金属粒子为纳米铜粒子、或纳米铜粒子与纳米锌粒子和纳米银粒子中的一种或二种的复合体。

2.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于：所述纳米金属粒子复合体为铜和锌或/和银相互固溶形成的纳米粒子，或纳米铜粒子和纳米锌粒子或/和纳米银粒子的机械混合物。

3.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于：所述铜和锌相互固溶形成的纳米粒子中，其中锌的重量百分比为0.5-10％。

4.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于：所述铜和银相互固溶形成的纳米粒子中，其中银的重量百分比为0.5-10％。

5.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于：所述铜、锌和银相互固溶形成的纳米粒子中，其中银和锌的重量百分比为0.5-10％。

6.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于：所述纳米铜粒子和纳米锌粒子的机械混合物中，纳米铜粒子和纳米锌粒子的重量比为50∶1-10∶1。

7.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于：所述纳米铜粒子和纳米银粒子的机械混合物中，纳米铜粒子和纳米银粒子的重量比为50∶1-10∶1。

8.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于：所述纳米铜粒子、纳米锌粒子和纳米银粒子的机械混合物中，纳米铜粒子、纳米锌粒子和纳米银粒子的重量比为50∶1∶1-10∶1∶1。

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的纳米复合材料，其特征在于：所述的纳米金属粒子和低密度聚乙烯或硅橡胶复合构成，纳米金属粒子的重量百分比为5-30％。

10.根据权利要求9所述的纳米复合材料，其特征在于：所述的纳米金属粒子和低密度聚乙烯或硅橡胶复合构成，纳米金属粒子的重量百分比为5-25％。

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