CN1207037A - 西替考马l－对映体在制备治疗或预防乳癌药物组合物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了西替考马L－对映体或其药学允许的盐在与药学允许载体合并用于制备治疗或预防乳癌药物组合物的应用。
Description
本发明涉及分离的西替考马(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃，centchroman)的L-对映体或其药学允许的盐在对乳癌患者进行治疗或预防中的应用。本发明也涉及含有西替考马L-对映体或其药学允许盐以及上述化合物及其药物组合物的用途。
乳癌是女性最常见的肿瘤以及主要的癌症死亡原因。它导致大约20％的女性癌症死亡。然而，尽管进行了许多年的深入研究，采用了新型的治疗方法，过去30年间西方世界依年龄调整的乳癌死亡率基本上保持稳定。术语“乳癌”是指发生在乳房导管和腺体结构的癌肿。在被切除卵巢的妇女中乳癌很少见；35岁之前进行的卵巢切除术可将危险降至三分之一。18岁之前生育第一胎的妇女与30岁时才生育第一胎的妇女相比，罹病危险只有三分之一。乳癌的生长与雌激素的存在相关。因此，一种乳癌的治疗方法就是通过卵巢切除术或子宫切除术去除雌激素源。替代这种外科方法有通过雌激素拮抗剂降低雌激素在靶点浓度的内分泌治疗法。
西替考马是已知有抗雌激素活性的非甾体化合物。在印度被用作为口服避孕药(例如，参见Salman等，美国专利说明书No.4447622；Singh等，内分泌学报
(Copenh) 126(1992)，444-450；Grubb，
当前妇科学观念 3(1991)，491-495；Sankaren等，
避孕9(1974)，279-289；印度专利说明书No.129187)。西替考马也被研究作为治疗晚期乳癌的抗癌剂(Misra等，
国 际癌症杂志43(1989)，781-783)。最近，作为外消旋体的西替考马也被发现具有强烈的胆固醇降低药效，表现为其血清浓度的显著降低(
J. Min. Bon. Res. 9(1994)，394)。然而，尚未发现分离的西替考马l-对映体可用于治疗乳癌。
现在仍存在获得有用及安全的治疗或预防乳癌的组合物和方法的需求。
本发明的一个目的在于提供可以有效用于治疗或预防乳癌的化合物。
本发明涉及分离的西替考马(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃)的l-对映体或其药学允许的盐在生产用于对乳癌患者进行治疗或预防的组合物中的应用。
3，4-二芳基苯并二氢吡喃可按已知方法制备，例如美国专利说明书No.3340276号给Carry等，美国专利说明书No.3822287号给Bolger，以及Ray等，
药物化学杂志19(1976)，276-279中公开的，上述内容在此整体引用作为参考。美国专利说明书No.3822287号公开了通过有机金属碱催化重排将顺式异构体转变为反式构型的方法。光活的d和l对映体可按照Salman等在美国专利说明书No.4447622(在此整体引用作为参考)公开的方法通过生成光活酸盐，然后碱水解得到希望的对映体。
本发明中，西替考马的l-对映体可制备为药学允许的盐的形式，特别是酸加成盐，包含有机酸和无机酸。上述盐的例子包括有机酸盐如与甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等形成的盐。适宜的无机酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等形成的盐。酸加成盐可作为化合物合成的直接产物而得到。另外，游离碱也可以溶于含有相应酸的适当溶剂中，通过蒸去溶剂得到盐或者将盐与溶剂分离。
西替考马的l-对映体及其盐可用作为人和兽药，例如用于治疗乳癌患者。本发明的用途中，西替考马的l-对映体或其药学允许的盐可与药学允许的载体以常规方法制成肠道外、口服、经鼻、直肠、皮下或皮内或透皮给药的制剂。制剂中也可以进一步含有稀释剂、填充剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、赋形剂等，可以制成液剂、散剂、乳剂、栓剂、脂质体、透皮贴片、控释剂、皮肤植入剂，片剂等。本领域技术人员可以根据平时的实践，如Gennaro编，
Remington药物科学，Mack出版公司，Easton，PA，1990中公开的，将西替考马的l-对映体或其药学允许的盐制成适宜的剂型。
口服制剂优选。因此，活性成分西替考马的l-对映体或其药学允许的盐可以制备为适于口服的制剂，如片剂或胶囊剂。特别的，西替考马的l-对映体的药学允许的盐可与载体结合制成片剂。这种情况下载体包括淀粉、糖类、磷酸二钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。上述组合物也可以含有一种或多种助剂，如湿润剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、色泽添加剂等。
含有西替考马的l-对映体或其药学允许的盐的组合物可以每日或每周给药。上述药物组合物的有效量是对乳癌临床有显著效果的剂量。上述剂量部分的依赖于所要治疗的特定条件，年龄、体重、患者的常规健康以及其他本领域技术人员熟悉的因子。典型的每日剂量范围包含本发明化合物的非毒性剂量范围为每日从约0.001到约75毫克/千克患者体重。
包含西替考马的l-对映体或其药学允许的盐的药物组合物可以按单位剂量每日或每周给药。另外，也可以采用适于皮肤植入剂的控释制剂。植入剂可制剂为可在期望时间内释放活性化合物，该时间可长至数年。控释制剂如Sanders等，
药物科学杂志 73(1964)，1924-1927，1984；美国专利说明书No.4489056；以及美国专利说明书No.4210644所公开，在此引入作为参考。
以下通过实施例进一步说明本发明，然而不应视为对保护范围构成限制。
上述说明以及以下的实施例公开的特征可分别以及以任何形式结合作为实现本发明目的的因素。
实施例
测试15至45只裸小鼠(胸腺缺陷)以苯巴比妥麻醉，施卵巢切除，恢复一周后分别移植雌激素敏感人肿瘤细胞系(MCF7，乳房癌成纤维细胞7)。然后小鼠分别给与安慰剂(阴性对照)，17-β-雌二醇(阳性对照)或测试化合物。给药期约8周内每两周测定肿瘤尺寸以确定雌激素刺激的肿瘤生长。
Claims (7)
1、3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃的L-对映体或其药学允许的盐在用于制备对乳癌患者进行治疗或预防的药物组合物中的应用。
2、根据权利要求1的应用，所说的组合物是适于口服的剂型。
3、根据前述任一项权利要求的应用，给药剂量范围为每日从约0.001到75毫克/千克患者体重。
4、根据前述任一项权利要求的应用，所说的组合物每日或每周给药1或多次。
5、根据前述任一项权利要求的应用，所说的组合物是适于皮内植入的剂型。
6、乳癌的治疗和预防方法，包括给与患者临床有效量的3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃的L-对映体的根据上述任一项用途权利要求的实现的状态或其足以治疗或预防乳癌量的药学允许的盐。
7、治疗或预防乳癌的方法，包括给与需要上述治疗的患者以临床有效量的3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃的L-对映体或其药学允许的盐和含有上述化合物的药学允许的组合物。
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|---|---|---|---|
| CN 97191644 CN1207037A (zh) | 1996-01-11 | 1997-01-09 | 西替考马l－对映体在制备治疗或预防乳癌药物组合物中的应用 |
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|---|---|
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| CN (1) | CN1207037A (zh) |
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1997
- 1997-01-09 CN CN 97191644 patent/CN1207037A/zh active Pending
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