CN1205005A - 一些取代的苄胺衍生物;一类新的神经肽y1特异性配位体 - Google Patents

Abstract

本发明包括式(Ⅰ)的化合物及其药用盐,其中W、X、Y、A和T代表有机或无机取代基,n是1、2或3,m是2、3或4,R₁－R₄为氢或有机取代基,且B是氮、碳、硫或氧原子,因这些化合物与人神经肽Y1受体的结合,故用于诊断及治疗摄食紊乱如肥胖症及饥饿病以及心血管疾病如原发性高血压及充血性高血压。

Description

一些取代的苄胺衍生物； 一类新的神经肽Y1特异性配位体

                 本发明背景技术

发明所属领域

本发明涉及一些取代的苄胺衍生物，它们选择地与人神经肽Y1(NPY1)受体结合。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。进一步涉及这些化合物及组合物在治疗摄食紊乱(feeding disorders)和一些心血管疾病方面的用途。

相关领域的描述

神经肽Y，于1982年首次分离的一种肽，广泛分布于中枢及周围神经元并控制脑及周围神经中的多种生物作用。大量动物实验表明神经肽Y受体的活化与血管收缩有关，Wahlestedt等，Regul．Peptides，13：307-318(1986)，McCauley和Westfall，J．Pharmacol．Exp．Ther．261：863-868(1992)，及Grundemar等，Br．J．Pharmacol．105∶45-50(1992)；还与正常行为刺激有关，Flood和Morley，Peptides，10：963-966(1989)，Leibowitz和Alexander，Peptides，12：1251-1260(1991)，及Stanley等，Peptides，13：581-587(1992)。

Grundemar和Hakanson，TiPS，1994年5月〔15卷〕，153-159，声称对于动物神经肽Y是食物摄入的强刺激原，还是导致高血压的血管收缩的诱导剂。它们还指出低水平的神经肽Y与食欲下降有关。这些报告清楚地表明抑制此蛋白活性的化合物可降低动物的高血压及食欲。

                          本发明概述

与NPY1受体作用并抑制神经肽Y对这些受体活性的化合物可用于治疗摄食紊乱，例如，肥胖症和饥饿病，及一些心血管疾病，例如，高血压。

本发明提供了选择地与神经肽Y1(NPY1)受体结合的式Ⅰ的新的化合物。这样的化合物可用于治疗摄食紊乱如肥胖症和饥饿病，以及一些心血管疾病如原发性高血压。

本发明还提供了含有式Ⅰ化合物的药物组合物。于是，本发明进一步涉及这些化合物及组合物在治疗摄食及心血管疾病方面的用途。于是，广义地讲，本发明涉及下面式Ⅰ的化合物：

其中Ar为芳基；B为硫、氧、取代的氮原子、或单或二取代的碳原子；n是1、2或3；m是2、3或4；W、X、Y和T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₁和R₂独立地代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；及R₃和R₄可相同或不同并代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基。

这些化合物是人NPY1受体的高选择性部分激动剂或拮抗剂并可用于诊断和治疗摄食紊乱如肥胖症和饥饿病以及心血管疾病如原发性和充血性心力衰竭。

                         附图的简要描述图1表示本发明具代表性的取代的苄胺。

                         本发明的详细描述

本发明包括的新的化合物由通式Ⅰ描述：

其中Ar是优选自苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-嘧啶基组成的芳基，其中每个可任意被卤原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基单取代或二取代。B为硫原子、氧原子或N(R₅)或N(R₅)(R₆)；n是1、2或3；m是2、3或4；W、X、Y和T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₁和R₂独立地代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；及R₃和R₄可相同或不同并代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₅表示含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基、2-，3-或4吡啶基含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；及A和R₆可相同或不同并表示

氢、羟基、氨基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基、苯基、2-，3-或4吡啶基、苯氧基、2-，3-或4吡啶氧基、或者

-(CH₂)p-A′-(CH₂)q-B′，其中

p是0-5，q是1-5，且A′是化学键、氧或硫原子，而且

B′是氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基、苯基、2-，3-或4吡啶基、苯氧基、2-，3-或4吡啶氧基、羧基、烷氧羰基、羧酰胺、单或二烷基羧酰胺、氨基或者单或二烷基氨基。

式Ⅰ的优选的化合物为Ar是任意取代的苯基、嘧啶基或吡啶基，B是被苯基或烷基任意取代的碳原子，且W、X、Y、A、T及R₁-R₄为氢原子的化合物。式Ⅰ的特别优选的化合物为Ar是苯基、嘧啶基或吡啶基，B是被苯基或烷基任意取代的碳原子，且W、X、Y、A、T及R₁-R₄为氢原子的化合物。

本发明也涉及式ⅠA的化合物：Ar是苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-嘧啶基，其中每个可任意被卤原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基单取代或二取代。A、W、X、Y和T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₁和R₂可相同或不同并独立地代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R₃和R₄可相同或不同并代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₉表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基。

本发明进一步包括式Ⅱ的化合物：

其中A和X独立地代表烷氧基且Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基。

优选的式Ⅱ的化合物为X和A为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基，且Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基的化合物。

本发明进一步包括式Ⅲ的化合物：

其中X和A独立地表示烷氧基而R₇和R₈是不同的并代表氢或氟原子。

本发明进一步包括式Ⅳ的化合物：其中X表示氢而Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基。

本发明进一步包括式Ⅴ的化合物：

其中X表示烷氧基而Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基。

优选的式V的化合物为X是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基，而Ar表示苯基的化合物。特别优选的式Ⅴ的化合物为X是甲氧基甲氧基或乙氧基甲氧基的化合物。

本发明还包括式Ⅵ的化合物：

其中X表示乙氧基，R₉是烷基，而Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基。

优选的式Ⅵ的化合物为X是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基，R₉是烷基，而Ar表示苯基的化合物。特别优选的式Ⅵ的化合物为X是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基，R₉是甲基，而Ar表示苯基的化合物。其它特别优选的式Ⅵ的化合物为X是甲氧基甲氧基或乙氧基甲氧基，R₉是甲基，而Ar表示苯基的化合物。

本发明也包括式Ⅶ的化合物：

其中Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基。

优选的化合物中Ar表示苯基、嘧啶基或吡啶基。

式Ⅰ-Ⅶ概括的本发明有代表性的化合物包括但不限于图Ⅰ中化合物及其药用盐。无毒药用盐包括与如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、富马酸、甲苯磺酸、氢碘酸、乙酸等形成的酸加成盐。本领域技术人员可认识到大量的无毒药用加成盐。

本发明也包括式Ⅷ的化合物：

其中Ar是苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-嘧啶基，其中每个可任意被卤原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基单取代或二取代。A、X、Y和T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₉表示氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基或苯基。

本发明也包括式Ⅰ-Ⅷ化合物的酰化的药物前体。本领域技术人员会认识到多种可用来制备式Ⅰ所概括化合物的无毒药用加成盐和酰化的药物前体的方法。

本发明包括上环己烷环具有1，4-取代基的化合物的非对映异构体，即，本发明包括顺式或反式1，4-环己烷。本发明优选的在环己烷上具有1，4-取代的化合物是氮原子形成哌嗪环且环己烷环4位的烷基或苯基互为顺式的化合物。因此，本发明优选的具有这样取代基的化合物为顺-1-哌嗪基-4-烷基或苯基环己烷。

“芳基”和“Ar”指单环(如苯基)、多环(如联苯基)或至少有一个芳香环的多元稠环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳香碳环，它们可无取代基或任意被如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基及羟基取代。

“烷基”和“低级烷基”指含1-6个碳原子的直链或支链烷基。

“低级烷氧基”和“烷氧基”指含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。

“卤原子(卤素)”指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

2-，3-及4-吡啶氧基分别指下式的基团：

通过下面的人NPY1受体活性实验说明本发明的化合物的药物用途。人NPY1受体结合活性实验

本方法与Gordon等(J．Neurochem．55：506-513，1990)描述的方法相似。SK-N-MC细胞购自ATCC(Rockville，MD)。在37℃和5％二氧化碳中将细胞保持于Dulbecco改进的必需培养基(DMEM)中，该培养基含有L-谷氨酰胺和110毫克／升丙酮酸钠，并添加10％胎牛白蛋白血清和25mM HEPES(pH 7．3)。细胞融合后，用24孔板(Falcon)进行结合实验。抽吸基质，并向每个孔加入0．5毫升含钙离子和镁离子的Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)，注意不要动孔底的细胞。抽吸DPBS并再加入一份DPBS并抽吸。开始实验时，向每个孔加入由不含血清而含有0．5％胎牛血清白蛋白、0．1％杆菌肽和0．1mM苯基甲基磺酰氟的DMEM组成的结合缓冲液。室温将细胞和结合缓冲液预孵育30分钟，此时加入药物稀释液和〔125_I〕PYY(NEN-DuPont：50000-75000cpm-50pM)使最终体积为250μl。用NPY(猪或人，Bachem Califonia)限定非特异性结合。室温孵育3小时后，将多孔板置于冰上并将孔抽吸。用冰冷的DPBS将孔洗涤4-6次。然后向每个孔中加入TritonX-100的稀释液(1％)。室温1小时后，从每孔中取一份转移至12×75毫米的试管中，用效率80-85％的γ射线计数器(Genesys5000，Laboratory Technologies)定量测量〔125_I〕的量。用非线性曲线程序RS／1(BBN Software Corp．，Cambridge，MA)计算IC₅₀。将本发明化合物的结合特性列于表1。

                表1化合物号1       IC₅₀(μM)9               0．13713(顺式异构体)   0．06718(顺式异构体)   0．07520(顺式异构体)   0．07621(反式异构体)   0．52529(顺式异构体)   0．0391与化合物相关的化合物号见图Ⅰ。

因其与人NPY1受体结合的能力，化合物13、18、20和29是本发明优选的实施例。

通式Ⅰ的化合物可通过口服、局部、非肠道、吸入或喷雾或直肠以含有常规无毒药用载体、辅剂及基质的单位剂型给药。本文中使用的术语“非肠道”包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或输液技术。此外，提供了含有通式Ⅰ化合物和药用载体的药物制剂．通式Ⅰ的一种或多种化合物可与一种或多种无毒药用载体和／或稀释剂和／或辅剂以及其它活性成分(如果需要)同时存在。含有通式Ⅰ的化合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、锭剂(药片)、锭剂、含水或油混悬液、可分散的散剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。

可以按照制备药物组合物领域的任何已知方法制备用于口服的组合物且这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂组成的物质以便提供药用的完美并适口的制剂。片剂中含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂及崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解及吸收并因此使其在较长的时期内维持作用。例如，可使用时间延迟物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

口服制剂也可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者可以是软明胶胶囊的形式，其中活性物质与水或油状介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水混悬液含有活性物质，以及与其混合的适于水混悬液制备的赋形剂。这样的赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；扩散或湿润剂可以是天然的磷脂，例如，卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或乙烯氧与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧十六烷醇，或乙烯氧与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或乙烯氧与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸的乙基酯或正丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。

可通过将活性物质混悬于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中配制油状混悬液。该油状混悬液可以含有一种增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可加入如上所述的甜味剂及调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸加以保护。

在适于通过加入水制备水混悬液的可分散散剂及颗粒剂中活性组份与分散或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合。适宜的分散或湿润剂及悬浮剂已在上文中举例说明。也可存在其它赋形剂，如甜味剂、调味剂及着色剂。

本发明的药物组合物也可是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或无机油，如液体石蜡或它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然磷脂，如大豆、卵磷脂，及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯，例如山梨醇单油酸酯，及所述部分酯与乙烯氧的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳液也可含有甜味剂和调味剂。

可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制成糖浆和酏剂。这样的制剂中也可以含有某种缓和剂、某种防腐剂及调味剂和着色剂。该药物组合物可以是灭菌注射液或含油的混悬液的形式。此混悬液可以按照现有技术使用上述适宜的分散或湿润剂及悬浮剂配制。该灭菌注射剂也可以是存在于无毒非肠道给药用稀释剂或溶剂的灭菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、Ringer溶液及等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何刺激性小的固定油包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射制剂。

通式Ⅰ的化合物可以以栓剂的形式直肠给药。可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体，故其在直肠内熔化并释放药物。这样的物质为可可黄油及聚乙二醇。

通式Ⅰ的化合物可以在灭菌介质中通过非肠道给药。依使用的载体及药物浓度，此药物可以悬浮或溶解于载体中。辅剂如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂能溶于载体中是有利的。

剂量水平由约0．1毫克至约140毫克／每公斤体重／每天有利于治疗上述症状(约0．5毫克至约7克／病人／每天)。可与载体物质结合的产生单剂量形式的活性组份量随被治疗的患者及其特定的给药方式变化。单位剂量一般含约1毫克至约500毫克的活性组份。

但是，应该理解对特定病人采用的特别剂量水平取决于多种因素包括所用特定化合物的活性、病人的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、及排泄速率、药物的联合以及所治疗的特定疾病。

制备本发明化合物的示意图在路线Ⅰ中给出。本领域技术人员会认识到在制备本发明化合物的过程中起始物质可以变化并且可使用其它步骤。

                 路线Ⅰ

其中A是ArN或ArCN，其中Ar是无取代或被卤原子、羟基或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的苯基、2，3或4吡啶基、2或3噻吩基、2，4或5嘧啶基；B为硫原子、氧原子或NR₅或NR₅R₆；n是1、2或3；m是2、3或4；W、X、Y、Z、T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₁和R₂相同或不同且独立地代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R₃和R₄可相同或不同并代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₅表示含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、2，3或4吡啶基，或者苯基、2，3或4吡啶基含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；E和R₆可相同或不同并表示氢、羟基、氨基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基、苯基、2，3或4吡啶基、苯氧基、2，3或4吡啶氧基、或者-(CH₂)p-A′-(CH₂)q-B′，其中p是0-5，q是1-5，且A′是化学键、氧或硫原子，而且B′是氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基、苯基、2，3或4吡啶基、苯氧基、2，3或4吡啶氧基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羧酰胺、单或二烷基羧酰胺、氨基或者单或二烷基氨基。

本发明通过下列实施例进一步加以说明，这并不能理解为在范围和实质上将本发明限制于其中描述的特定的方法和化合物。实施例Ⅰ

将1-苯基哌嗪(11．3ml，12g，75mmol)悬浮于100ml水中。用10％HCl将pH调至3。加入环己酮(7．8ml，7．4g，75mmol)后再加入KCN(5g，75mmol)。将混合物室温搅拌15小时，这期间产物固化。过滤收集产物，用水洗涤，然后用乙醇重结晶得到白色固体14．5g 1-氰基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷(产率73％)，mp=133-135℃。

                    实施例Ⅱ

将1-氰基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷(300mg，1．1mmol)室温在氮气氛中溶于10ml乙醚。加入苯基溴化镁(3M乙醚溶液4ml)并将反应混合物搅拌15小时。用10ml乙醚稀释此混合物，将其移至分液漏斗中，用1×10ml饱和氯化铵溶液洗涤，然后用3×10ml 5％HCl溶液萃取。用浓氢氧化铵溶液将酸性萃取液碱化后用3×15ml乙醚萃取。用硅胶板过滤有机萃取物，然后浓缩得到280mg所需化合物的游离碱(产率80％)，为白色固体。将此物质溶于5ml乙酸乙酯中。加入用HCl饱和的乙酸乙酯(5ml)。1-苯基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷的二盐酸盐(化合物1)由溶液中沉淀(88mg)，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥。实施例Ⅲ

基本按照实施例Ⅰ-Ⅱ描述的方法制备下列化合物：

a)1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物2)。

b)1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基)]环己烷二盐酸盐(化合物3)。

c)1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基)]-环己烷二盐酸盐(化合物4)。

d)1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)]-环己烷二盐酸盐(化合物5)。

e)1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基)]-环己烷二盐酸盐(化合物6)。

f)1-(3-羟基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物7)。

g)1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物8)。

h)1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物9)。

i)1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-苯基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物10，反式异构体，化合物11)。

j)1-(3-正丁氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物12)。

k)1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物13，反式异构体，化合物14)。

l)1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物15)。

m)1-(2-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物16)。

n)1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物17)。

o)1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物18，反式异构体，化合物19)。

p)1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-乙基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物20，反式异构体，化合物21)。

q)1-(3-异丙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物22，反式异构体，化合物23)。

r)1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物24，反式异构体，化合物25)。

s)1-(3-苄氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐(化合物26)。

t)4-(3-乙氧基苯基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-四氢吡喃二盐酸盐(化合物27)。

u)4-(3-乙氧基苯基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-四氢噻喃二盐酸盐(化合物28)。

v)1-(3-甲氧基甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物29，反式异构体，化合物30)。

w)1-(3-乙氧基甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物31，反式异构体，化合物32)。

x)1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-环己烷二盐酸盐(顺式异构体：化合物33，反式异构体，化合物34)。

现已对本发明及制备和使用它的方式和方法以完全、清楚、简明及准确的术语进行了描述，以便使本领域的任何技术人员能同样制备和使用。应理解在不背离本发明的实质和范围(在权利要求中给出)的前体下，实现本发明上述优选的实施例及其变化形式。为特别指出并明确要求保护本发明的主题，下列权利要求对此说明作了总结。

Claims (28)

1．下式的化合物及其药用盐：

其中Ar是苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-嘧啶基，其中每个可任意被卤原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基单取代或二取代，B为硫原子、氧原子，N(R₅)或N(R₅)(R₆)；n是1、2或3；m是2、3或4；W、X、Y和T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₁和R₂相同或不同且独立地代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；及R₃和R₄可相同或不同并代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₅表示含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基、2-，3-或4吡啶基含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；及A和R₆可相同或不同并表示

氢、羟基、氨基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基、苯基、2-，3-或4吡啶基、苯氧基、2-，3-或4吡啶氧基、或者

-(CH₂)p-A′-(CH₂)q-B′，其中

p是0-5，q是1-5，且A′是化学键、氧或硫原子，而且

B′是氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基、苯基、2-，3-或4吡啶基、苯氧基、2-，3-或4吡啶氧基、羧基、烷氧羰基、羧酰胺、单或二烷基羧酰胺、氨基或者单或二烷基氨基。

2．下式的化合物：其中Ar是苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-嘧啶基，其中每个可任意被卤原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基单取代或二取代，A、W、X、Y和T可相同或不同并表示氢、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₁和R₂可相同或不同且独立地代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R₃和R₄可相同或不同并代表氢、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或者含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R₉表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基或苯基。

3．权利要求2的化合物，其中A是低级烷氧基。

4．权利要求1的化合物是1-苯基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

5．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

6．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基)]-环己烷。

7．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基)]-环已烷。

8．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)]-环己烷。

9．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基)]-环己烷。

10．权利要求1的化合物是1-(3-羟基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

11．权利要求1的化合物是1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

12．权利要求1的化合物是1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

13．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-苯基-环己烷的两个非对映异构体。

14．权利要求1的化合物是1-(3-正丁氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

15．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷的两个非对映异构体。

16．权利要求1的化合物是1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

17．权利要求1的化合物是1-(2-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷

18．权利要求1的化合物是1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷。

19．权利要求1的化合物是1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷的两个非对映异构体。

20．权利要求1的化合物是1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-乙基-环己烷的两个非对映异构体。

21．权利要求1的化合物是1-(3-异丙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷的两个非对映异构体。

22．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-环己烷的两个非对映异构体。

23．权利要求1的化合物是1-(3-苄氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-环己烷二盐酸盐。

24．权利要求1的化合物是4-(3-乙氧基苯基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-四氢吡喃。

25．权利要求1的化合物是4-(3-乙氧基苯基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-四氢噻喃。

26．权利要求1的化合物是1-(3-甲氧基甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷的两个非对映异构体。

27．权利要求1的化合物是1-(3-乙氧基甲氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲基-环己烷的两个非对映异构体。

28．权利要求1的化合物是1-(3-乙氧基苯基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-环己烷的两个非对映异构体。

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