CN1202096A - 超声成象本身或有关的改进 - Google Patents

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莫腾·埃里克森
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西格蒙·弗里格斯泰德
尼尔斯·施蓬海姆
克尼特·迪斯泰德
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Abstract

从血管系统内的超声造影剂所发出的和被散射体的运动引起的背散射的短暂变化被用来观察造影剂是否存在,办法是确定在接续的超声图象之间相关性差的区域。相关性的低水平是由于血管内的造影剂的运动造成的,因此便可把固定的大组织和运动的大组织区别开来,因为后者的运动与固态的组织散射体有关联。

Description

超声成象本身或有关的改进
本发明涉及超声成象,更具体点说,涉及人类或动物对象的血管系统的成象方法,该法能产生身体组织和体液如血液的增强图象。
众所周知超声成象是一种极有价值的诊断工具,例如可用来研究血管系统,血管系统这词用在这里包括血管系统、微血管系统以及被穿透的组织。专门的应用包括心电图和组织微血管系统的研究。这种成象是以超声波的穿透为依据的,例如频率在1-10MHz范围内的超声波在进入对象体内时,超声波便与身体组织和体液的界面互相作用。在超声图象上的对比来自超声波在这些界面上发生的不同的反射和吸收。这样,例如反射波可被分析出来在合适的图象显示单元上给出代表这种界面的“灰色色标”图象;多普勒技术可被用来评价血液的流动,关于这方面的信息例如可用彩色叠加在这个灰色色标的图象上。
长期以来人们认识到造影剂可有效地用来在不同组织及/或体液中增加它们在声学性质上的差异,当要进行血管研究时,这种造影剂通常用静脉注射被引入体内。过去25年曾提出不少造影剂的配方,包括乳剂、固体颗粒、水溶化合物、自由气泡和各种封装的含气系统;但一般认为容易被压缩的低密度造影剂就其产生的声波的背散射来说是特别有效的,因此人们在含气和产气系统上显示出具有特殊的兴趣。
这种系统的代表性例子,就含气微粒造影剂而言,例如在US-A-4442843、EP-A-0122624、EP-A-0123235、DE-A-3834705、WO-A-9221382、WO-A-9300930、WO-A-9313802、WO-A-9313808或WO-A-9313809中说明的;就蛋白质封装的含有气体或气体前身的造影剂而言,如同Albunex或例如在WO-A-9217213、WO-A-9406477或WO-A-9501187中说明的;就聚合物和其他合成材料封装的含有气体或气体前身的造影剂而言,例如在EP-A-0398935、EP-A-0458745、WO-A-9217212、WO-A-9317718、WO-A-9506518或WO-A-9521631中说明的;就采用选定的气体以便在活体内显示长其稳定性的系统而言,例如在US-A-5413774或WO-A-9305819中说明的;以及就微脂粒的含有气体的系统而言,例如在US-A-5228446或US-A-5305757中说明的。所有上述这些文件的内容在这里提到供查考。
这种打算用静脉注射引入体内的造影剂通常被设计成能产生微气泡,其大小在1-10μm或更小的例如1-7μm的范围内,为的是能确保自由通过肺系统的毛细管床。这种微气泡能有效地作为超声的点散射体,由于它们在液体如血液内杂乱地运动,它们所产生的背散射会含有干涉图样,这是由于在各个返回回声之间的干涉造成的。这个现象被称为斑点,通常在超声图象会产生带有移动小斑点的后果。出现这种斑点由于会降低图象的质量,一般认为是不利的,曾经提出过的各种技术谋求减少斑点,例如在US-A-5409007中说明的。
本发明的产生是以这样一个发现为依据的,即由于各个散射体的运动而引起的来自超声造影剂的背散射的短暂的变化能被用作检测造影剂存在的有价值的工具,从而能够有效地看到含有造影剂的组织及/或体液如血液。本发明还可使灌注的和没有灌注的组织容易判别;这样没有血液灌注的个别组织由于没有对比将可明显地看出,而欠正常的灌注亦可由在注射造影剂后迟迟出现对比形象而被指出。
从原理上讲,造影剂所产生的任何可测量的功能都可被应用,造影剂的存在可通过分析予以确定,这样便可检测出在接续出现的超声图象之间相关很差的区域,从而可指出存在着运动的造影剂部分。将可知道,这种比较差的相关是由于血管内的造影剂运动造成的,这种运动很容易与大量的组织运动区别开来,因为前者与固态的组织散射体的运动有关联。
这样按照本发明的一个方案,提供一种对人类或非人类对象的带血管的组织的成象方法,在所说组织内含有超声造影剂,该方法包括下列步骤:对所说组织,产生接续的超声图象,为一个或多个图象参数,扫描每一所说图象上的众多的元素,对在所说接续图象中的相应元素计算其对所说图象参数的相关值,辨认是否有些区域,所说相关值的变化已超过限定的水平,对所说这些区域作出显示。
按照本发明的超声图象可被用于包括二维和三维的图象,如同信号包络线的随时间而变的波幅的B-模式图象,该信号包络线的产生例如来自所发射的超声脉冲的基本频率,来自其低谐波或较高谐波,或来自从发射的脉冲和这些谐波导出的频率之和或差;从基本频率或其第二谐波产生的图象是较优的。其他二维图象包括彩色多普勒图象和多普勒波幅图象。单根的扫描线也可被应用,例如无线电频率的超声扫描线,或是作为原始的无线电频率信号或是在与载体频率混合或解调及/或过滤后应用。扫描线在被使用前可用任何合适的技术处理;这样,例如多普勒解调扫描线,纠正的扫描线或扫描线的波幅可被使用。应该知道,扫描线可以是实际接收的扫描线,或者可以是从二维或三维图象构造而成的扫描线。一般地说,图象最好被分析成数码形式。接续的图象包括扫描线之间的相关的变化例如可在时间域频率或强度域予以确定,看哪一个合适。
为了减少运动的影响,组织如心或肾的接续的图象可借助于合适的同步(例如选通)技术把它们收集起来,这种技术例如类似那些用在心电图或呼吸运动记录中的技术。
作为本发明的方法的一个例子,对在图象i和i-1之间的象素(l,k)来说,所缺乏的强度相关因数di(l,k)可由在图象i-1和i上的象素(l,k)的强度Ii-1(l,k)和Ii(l,k)的相对的差异用公开(I)来确定: d i ( l , k ) = ωd i - 1 ( l , k ) + ( 1 - ω ) | I i ( l , k ) - I i - 1 ( i , k ) I i ( l , k ) + I i - 1 ( l , k ) |
其中ω为一时间平均因数或存储平均因数,0<ω<1。
或者可从强度的绝对差异用公式(II)确定一个类似的相关因数dAi(l,k):
     dAi(l,k)=ωdAi-l(l,k)+(l-ω)|Ii(l,k)-Ii-1(l,k)|.
应该知道,当从图象到图象的强度相关很差时,相关因数将会变大,因此当存在运动的造影剂时di(l,k)变大。这一点可用来提高造影剂的可见度,例如,可将di(l,k)超过阈值的区域显示出来,可按照强度或颜色编码模式将值di(l,k)显示出来或者可将di(l,k)与原始图象结合起来,例如,可将相关值di(l,k)和原始图象的加权和显示出来。一种有效的做法是首先将di(l,k)在空间内的一个区域上平均,例如可有一个选定数目的象素,目的是要提高信号噪声比。
或者,如果a和b代表在接续图象的相应的二维区域的图象强度,该二维区域例如为多个象素的矩形阵列,在区域内有一中心点(x0,y0),区域在x和y方向上的大小为±w个象素,那么对于有限的二维范围(Δx,Δy),可用公式(III)反复计算强度相关系数r: r = Σ x = - w w Σ y = - w w ( a x 0 + Δx + x , y 0 + Δy + y - a mean ) ( b x 0 + x , y 0 + y - b mean ) Σ x = - w w Σ y = - w w ( a x 0 + Δx + x , y 0 + Δy + y - a mean ) 2 + Σ x = - w w Σ y = - w w ( b x 0 + x , y 0 + y - b mean ) 2 其中: a mean = Σ x = - w w Σ y = - w w a x 0 + Δx + x , y 0 + Δy + y ( 2 w + 1 ) 2 , b mean = Σ x = - w w Σ y = - w w b x 0 + x , y 0 + y ( 2 w + 1 ) 2 .
这些计算允许对局部的组织运动向量作出辨认,其中已考虑到组织的弹性变形。在没有正在运动的血管内的造影剂时,r的峰值(即rmax)很可能接近1,但一有造影剂就会被降低。变化(x0,y0)可扫描整个图象,造成的rmax的二维矩阵被用来显示血管内超声造影剂的存在,例如在图象上覆盖一层彩色或伪彩色。应该知道,r可用与上述类似的方式相对于di(l,k)而被显示,唯一要修改的是r将用低值而不是用di(l,k)的高值。
图象可以进行上述计算之前先在空间内经过高通滤波器,目的是为了除去较粗的组织构造上的细节,而将较细的被运动引起的在背散射强度上的变化保留下来,从而提高本方法在组织图象细节产生大的灰色色标对比的区域内的灵敏性。使用经过高通滤波器的成套图象还将造成amean和bmean的值接近于零,因此可不需要对每一个调查的区域进行计算,这样便可加快计算的速度。
人们也可辨认每一个图象元素如同象素或成组象素,它们在其信号强度和相邻元素的信号强度之间只有低的相关性,比较接续的图象,并对在相关上发生的变化超过阈值的区域作出显示。
应该知道,如同上面所示的相关系数都是无量纲的。计算对绝对值本来是不灵敏的。因此本发明的方法对仪器的参数如增益的设定,及对仪器性能所引入的图象亮度和对比的区域变化也是不灵敏的。
或者人们可以就接续图象b和a的对应区域的象素强度的绝对差计算其总和,其时假定图象b的区域的中心在(x0,y0),在x和y方向上的大小为±w个象素,而图象a的对应区域有一运动机构连接上的偏离,范围为(±Δx,±Δy),这样求得的总和还要减去平均亮度差以便较正区域衰减差。这时如果由下列公式(IV)给出的函数f(Δx,Δy) f ( Δx , Δy ) = Σ y = - w w Σ x = - w w | a x 0 + Δx + x , y 0 + Δy + y - b x 0 + x , y 0 + y | - ( | Σ y = - w w Σ x = - w w a x 0 + Δx + x , y 0 + Δy + y | - | Σ y = - w w Σ x = - w w b x 0 + x , y 0 + y | ) 的最小值超过一个对规定范围内所有Δx和Δy值适用的阈值,图象b的区域(x0,y0)就可被指定一个能指示造影剂存在的值。阈值可有效地被选定为一个足够高的值以免系统噪声被当作对比而被错误地检出。图象a和b之间的时间间隔最好短一些以便尽量减少运动的产物;如上指出的对呼吸、心电图或其他周期性引发运动的活动进行选通在这方面也可应用。
当需要确定与时间域相关的变化时,人们可以例如使用包括接续的无线电频率超声扫描线的相互关系在内的检测技术,例如类似在US-A-4803990中所公开的那种,其内容在这里被提到供查考。这种技术允许组织的运动得到补偿因为它将扫描线在时间轴线上移动一直到达到最大的相关为止。剩余的变化因此可作为正在运动的超声造影剂的存在的一种测量方法。
在两条无线电频率ei和ei+1之间的线间相关函数fi可用公式(V)表达: f i ( t 0 , u ) = ∫ t 0 t 0 + w e i ( t ) e i + 1 ( t - u ) dt
其中to为超声在到达所涉区域开始之前所飞逝的时间,w为限定所涉区域的时间窗口的长度。人们因此可确定u值(即umax),该值为在to开始的选定区域的fi(to,u)的极大值;这个fi(to,umax)的极大值可被用来与总信号强度或关于该区域的其他参数结合以便用来确定造影剂的存在。这样低信号强度可被解释为指示血液中没有造影剂,高信号强度连同高fi(to,umax)指示运动中的组织没有造影剂及/或含有造影剂的血液的层流,而高信号强度连同低fi(to,umax)指示组织内存在着造影剂及/或含有造影剂的血液的紊流。
应该知道在这种技术中超声束的脉冲反复频率可被调节到能优化地检测出毛细管的流动并将这个与组织的运动区别开来。
在时间域内的相关变化也可通过观察在返回回声和在返回超声回声的时间轴线上的邻近的样本体积之间的相位差来确定。这种相位差在不含造影剂的组织区域内不管组织如何运动,通常是基本恒定的,而当存在着正在运动的造影剂部分时就可看到相位差随着时间变化。这种正在运动的造影剂部分的检测例如在心肌层内,可用与多普勒信号处理类似的信号分析技术为基础。可以考虑到从组织运动产生的信号与从正在运动的造影剂部产生的信号两者之间的不同。由于组织的较大的刚性和较低的可变形性,相邻的组织区域一般都是以基本上相同的速度运动的,而在同一区域内的造影剂部分则由于在组织内的微血管的微细结构是以不同的速度运动的。因此可用相位差信号的暂时相关分析来确定造影剂是否存在,例如可产生一个在组织区域之间的暂时相位变化的二维图形。
在本发明的这种实施例中,从适当的扫描区域如部分心脏获得的初始数据可用与一般构造个别图象类似的方式进行处理如用扫描线按彩色多普勒式功率多普勒程式操作。对从无线电频率超声扫描线来的数据可用复式解调产生向量来代表对应于扫描线上不同组织深度的样本体积的各个信号成分的波幅和相位;这样就能为每一图象(矩阵A)产生三维数据组,用轴线来代表(i)离开传感器的距离(对应于组织样本的深度),(ii)声束角度,和(iii)时间。在时间域内进行高通滤波,例如以≥25Hz的截止频率,可用来去除由于从固定元素反射和回响所引起的人工制造的回声成分。
将数据组处理成新的矩阵,例如用下面的公式(VI)或任何其他能产生具有合适相位性质的信号的公式,可将深度轴线上在相邻样本体积之间的相位差信号提取出来。 B k , l , m = 2 A k , l , m - A k , l , m + 1 ‾ | A k , l , m | + | A k , l , m + 1 |
其中k,l,m分别代表在原始矩阵A内的角度、时间和深度的指数。应该知道,在公式(V)内使用复数共轭
Figure A9619822700102
作为乘数减掉深度轴线上相邻样本的相位,然后除以两个绝对值之和能保持信号的总体数量。没有造影剂的组织可望给出具有恒定角度的向量,并在这个运算后绝对值只有缓慢变化,而含有造影剂的组织将产生向量的频率相当高的短暂的变化。对数据组B进行高通滤波,例如使用约为200Hz的截止频率,因此被用来提取所需的信息。
计算在时间轴线上的偏差,例如可用公式(VII)进行。 P k , m = Σ l ( B k , l , m ) 2
随后按标准方式将生成的矩阵p进行对数压缩来产生最终的B-模式图象的极座标表示法,该表示法具有造影剂的特定检测性能。
用频率域的方法来改变相互关系可容易地以在彩色流动多普勒测量中可确定的参数为依据,特别是多普勒信号的频普参数,包括信号功率、平均频率和带宽。这样灌注造影剂的区域由于散射体的不均匀运动连同血液通过毛细管的不均匀运动,所产生的多普勒信号将在带宽和平均频率之间有大的比率。这样便可有效地将这些区域在接续图象之间缺乏相关性的情况显示出来。
由此一个多普勒信号如果具有大的带宽对平均频率的比率,加上相对于血液背散射的水平来说为强的信号功率,就可被解释为检测到灌注造影剂的组织的存在。
多变量方法如主成分分析、主因素分析、部分最小二乘方分析或集束分析,如果需要的话,可结合上面说过的任一实施例使用,以便能对超声图象作更详细的分析。应该知道,对存储在视盘机内或其他电子存储介质内的数码化的图象程序进行分析比完成这种性质的实时分析更为重要。
本发明的方法一个重大优点在于,传统的超声成象要求从造影剂发出的背散射必须比从周围组织发出的背散射强,目的是为了增加强度,而本发明只要求从造影剂发出的背散射与从周围组织发出的背散射具有相同的强度等级,所以能这样是因为在接续的图象之间具有高度相关性,所以背散射并不是最重要的。因此比起以传统的强度成象为依据的其他系统,本发明对造影剂只需较小的用量。这个降低的用量将可减少由造影剂引起的衰减,从而可帮助位在体内深处的未灌注或低灌注组织的论断。
本发明的方法可使用任何一种通常用静脉注射引入体内的造影剂。可使用的代表性的造影剂包括上面说过的任何一种含有气体或气体前身的系统。
下面这些非限定性的例子用来阐明本发明:制备1制备造影剂
将500.4mg的氢化的蛋磷脂酰丝氨酸加入到100ml的水中,该水含有5.4%(w/w)的混合物,该混合物为丙二醇和甘油酰(3∶10w/w)。摇动混合液并将它加热到80℃,保持5分钟,使它冷却到室温,再一次摇动并在使用前放置过液。
从生成的溶液中取出50ml,将它转移到一个圆底具有锥形颈的烧瓶中,烧瓶上装有玻璃套,其上设有控制温度的进口和出口,这两个口子都连接到一个温度维持在25℃的水浴上。有一转子定子混合轴被引入到溶液内,为了防止气体泄漏,在颈壁和混合轴之间的空间内用一特殊设计的金属塞加以密封,该金属塞配有气体进口/出口连接部以便用来调节气体的含量并作压力控制。气体出口被连接到真空泵上,溶液被除气达一分钟。然后通过气体进口送入全氟-n-丁烷气作为烧瓶内气氛。
以23000转/分的转速转10分钟使溶液均化,保持转子定子混合轴使孔眼略微在液面之上。这样可以得到白色奶油状的悬浮液,将它转移到一个可密封的容器中并用全氟-n-丁烷气冲洗。然后将悬浮液转移到一个分开的漏斗中,以12000转/分的转速转30分钟使它离心分离,产生一个在顶上的气泡的奶油状层和混浊的下层。下层被除去并代之以水。然后以12000转/分转15分钟重复进行两次离心机分离,在最好一次离心分离后,上面的漂浮层被10%(w/w)的蔗糖替代。生成悬浮液中的2ml部分被分置到10ml的平底的专门为冷冻干燥设计的管状瓶中,将管状瓶冷冻到-47℃并进行冷冻干燥约48小时,得出一种白色的蓬松的固态物质。然后将管状瓶转移到真空室内,用真空泵去除空气并代之以全氟-n-丁烷气。在使用前,加入水,用手轻摇管状瓶几秒钟,就可得出适宜用作超声造影剂的微气泡悬浮液。例1在活体中使一狗肾成象
对一条麻醉的狗,给予静脉注射2ml的含有气体的微粒造影剂(例如在WO-A-93/17718中说明的)。在30钞钟的延迟后,造影效果被记录下来,使用的是以5MHz工作的Vingmed 750超声扫描器,传感器被定位在肾位置的上方。B模式的图象按0.5秒的间隔被记录下来。图象被后处理由模拟转变为数码成为180×180的象素矩阵。随后的计算就用上述的公式(III)完成。采用5作为参数W之值。采用小于0.7的相关值来指示灌注。可看到肾的灌注区为明显的区域,先在皮层出现,后在骨髓内出现。例2在活体中使一狗心成象
对一条麻醉的狗,给予静脉注射2ml的按照制备1的造影剂的悬浮液。采用Vingmed CFM 750的超声传感器以5MHz工作,得到心的数系列短轴图象,成象与心电图同步进行,使每一心脏周期内的一幅图象都在后舒张期获得。左边的在前面的下行动脉被保留在一系列的图象中。
图象用8比特的模拟/数码转换器使它数码化,给予的强度水平从0到255并转移到计算机内。按照上述公式(II)处理这些图象,时间平均因数ω被设定为ω=0.5,对dAi(l,k)>10的象素被指定给予红色。心脏的灌注区域可清晰地看到为带有红色的区域,而未被灌注的区域具有显著低的dAi(l,k)值,相应的象素可被指定采用其未经处理之值。例3在活体中使一狗心成象
重复进行例2的程序,只是按照上述的公式(IV)处理图象,其中W=Δx=Δy=2。对于图象b内的象素,当在整个范围(±Δx,±Δy)内计算时,如果f(Δx,Δy)<18则保留其原值,而当f(Δx,Δy)≥18,则对那些象素指定颜色以便指示对比。这样被灌注的心肌便以彩色图象被示出,而未被灌注的区域清晰可见为一不带色的区域。接下来解除对左前方下行动脉的保留,整个心肌便可用彩色示出。因以可以确认本发明的方法能够可靠地区别灌注的和未灌注的组织,即使存在着中度衰减。例4在活体中使一狗心成象
成象是在一条被麻醉的20kg的杂种狗的心脏上进行的,在注射按照制备1的造影剂(3μl的全氟丁烷/kg体重)之前和之后都进行了成象,采用相同的仪器装置在一改进的Vingmed S5扫描器上以3MHz工作。扫描部被一示出左心房、前静脉隔膜和右心房的区域覆盖,成象是在后舒张期从左胸侧短轴位置完成的。
包括在32个分散的、等距的并在角度上间隔开的方向上的30个重复的超声回声以500Hz的频率被收集起来,其方式类似于按彩色多普勒和功率多普勒成象程式来构造单个图象所用的方式。这样获得的无线电频率数据经过复杂解调后可产生代表信号波幅和相位的向量;各条扫描线含有55个这样的复杂样本,每一样本相应于扫描线上约0.8mm的组织深度。生成的三维数据组,其轴线分别代表离开传感器的距离、声束角和时间,是由重复的500Hz的扫描线收集产生的,用25Hz的截止频率进行高通滤波以便去除从胸壁回响的人工造成的回声成分,然后按照上述公式(VI)和(VII)处理并用对数压缩以便产生最终的B模式图象的极座标表示法。比起由未经处理的初始的无线电频率数据产生的图象,这样得到的图象显然要清晰得多。例5用多普勒在活体中使一狗肾成象
对一条麻醉的狗,给予静脉注射2ml的含有气体的微粒造影剂(例如在WO-A-93/17718中说明的)。在30秒钟的延迟后,造影效果被记录下来,使用的是以3.75MHz工作的超声扫描器,传感器被定位在肾位置的上方,从狗肾发出的多普勒信号被记录、数码化并转移到计算机内以便进行后处理。从多普勒信号中计算出总信号功率、平均频率和带宽。阈值被设置在信号功率和带宽上。这两个阈值都被超出的区域被显示出来。可以看到在肾内的灌注区域成为明显的区域。

Claims (13)

1.一种使人类或非人类对象的带血管的组织成象的方法,所说组织含有超声造影剂,该方法包括下列步骤:产生所说组织的接续的超声图象,为一个或多个图象参数扫描每一所说图象上的多个元素,对在所说接续图象中的相应元素计算其对所说图象参数的相关值,辨认是否有一个或一些区域,所说相关值的变化已超过限定的水平,对所说区域作出显示。
2.按照权利要求1的方法,其特征为,接续图象之间的相关值是在强度域确定的。
3.按照权利要求2的方法,其特征为,采用来自B模式图象的强度参数。
4.按照权利要求1的方法,其特征为,接续图象之间的相关值是用无线电频率扫描线的时间域分析确定的。
5.按照权利要求1的方法,其特征为,接续图象之间的相关值是用无线电频率扫描线的频率域分析确定的。
6.按照权利要求1的方法,其特征为,采用多普勒的解调信号参数。
7.按照权利要求6的方法,其特征为,所说参数从多普勒的信号功率、多普勒的平均频率和多普勒的带宽中选取。
8.按照权利要求6的方法,其特征为,对多普勒信号功率和多普勒带宽都高的区域作出显示。
9.按照以上权利要求中任一项的方法,其特征为,采用含有气体或气体前身的超声造影剂。
10.按照以上权利要求中任一项的方法,其特征为,对同一元素,相关值被用来与总信号强度或其他图象参数结合以便确定造影剂是否存在。
11.按照以上权利要求中任一项的方法,其特征为,采用电子存储介质来存储显示的图象。
12.按照以上权利要求中任一项的方法,其特征为,有关所计算相关值的图象被显示出来。
13.按照权利要求12的方法,其特征为,所说图象与另一用另外的程式产生的图象结合起来就被显示。
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