CN1198434A - 制备晶体o－甲基异脲醋酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种制备晶体O－甲基异脲醋酸盐的方法,其中a)使O－甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液在－10至65℃温度下与碱金属醋酸盐反应,b)在步骤a)的温度下从反应混合物中除去沉淀的碱金属氯化物,和c)通过冷却到－50至30℃,使得O－甲基异脲醋酸盐结晶,并按常规方法分离。以这种方式可以得到高产率和高纯度晶体形式的O－甲基异脲醋酸盐。
Description
本发明的主题一种制备高纯度O-甲基异脲醋酸盐的方法。
强无机酸的O-甲基异脲盐通常通过甲醇、氨基氰和一种强无机酸反应很容易得到。典型的例子是O-甲基异脲硫酸盐或者O-甲基异脲氢氯化物。
然而，与弱酸例如醋酸的反应是不可能的，因为酸的强度不足以活化氨基氰分子。因此，不可能直接得到弱酸的O-甲基异脲盐。
O-甲基异脲盐例如可以用作脒基化剂来制备胍盐。这里O-甲基异脲盐与胺反应成为相应的胍盐。
许多具有胍结构的药物或植物保护剂活性组分含有醋酸根作为阴离子。为了由相应的胺制备这些活性组分，需要用O-甲基异脲醋酸盐作为脒基化剂，因为只有以这种方式才能直接得到所需的反阴离子。
现有技术(参见Chemical Abstracts Vol.106；Referat-Nr.32380)仅仅公开了制备水溶液形式的O-甲基异脲醋酸盐，其中在第一步使氨基氰、甲醇和硫酸反应成为O-甲基异脲硫酸氢盐，使其在第二步骤与含水氢氧化钙混合，分离出形成的硫酸钙，而含有游离异脲碱的滤液与醋酸反应成为一种O-甲基异脲醋酸盐溶液。该方法的缺点是，游离的O-甲基异脲碱和O-甲基异脲醋酸盐在水溶液中都是不稳定的。
在合成期间，O-甲基异脲水解成为甲醇和脲，后者很难分离除去。在O-甲基异脲水溶液浓缩时发生分解，因而只能以极差的收率得到含有许多杂质的O-甲基异脲醋酸盐。
通过浓缩水溶液不可能得到纯的晶体O-甲基异脲醋酸盐。另外，所述方法的缺点是，固体硫酸钙通常以极细的形式沉淀，从而必须长时间过滤并造成较高的产率损失。
因此，本发明的目的在于，开发一种制备O-甲基异脲醋酸盐的方法，该方法不具有现有技术中相应的缺点，而且可以以简单的工艺制备高产率和高纯度的盐。
该任务可按本发明由以下方式解决，其中
a)使O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液在-10至65℃温度下与碱金属醋酸盐反应，
b)在步骤a)的温度下从反应混合物中除去沉淀的碱金属氯化物，和
c)通过冷却到-50至30℃使得O-甲基异脲醋酸盐结晶，并按常规方法分离。
事实出乎意料地证明，可以以很高的产率和很高的纯度制备晶体形式的O-结晶异脲醋酸盐。
在本发明方法的第一步骤a)中，O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液在-10至65℃，优选20至65℃的温度下与碱金属醋酸盐反应，并在该温度下搅拌反应混合物，使其反应5分钟至24小时，优选反应1至8小时。
优选以无水固体形式使用的碱金属醋酸盐首先可以是醋酸锂、醋酸钠或者醋酸钾。出于价格的原因，优选使用醋酸钠。
实施本发明方法所需的O-甲基异脲氢氯化物的甲醇水溶液或悬浮液可以不同的方式得到：
1.通过在无水甲醇中溶解或者悬浮纯的晶体O-甲基异脲氢氯化物。
2.通过使氨基氰与甲醇和含水盐酸反应，分离出得到的产物并溶解或者悬浮到无水甲醇中。
3.通过使氨基氰与无水甲醇和气体氯化氢反应。
4.通过使氨基氰与甲醇和氯甲脒氢氯化物反应。
使用的O-甲基异脲氢氯化物在甲醇溶液或悬浮液中的浓度可在很宽的范围内变化，但已证明特别有利的是每摩尔O-甲基异脲氢氯化物使用1至20摩尔，优选2至10摩尔甲醇。
添加的碱金属醋酸盐的量优选为每摩尔O-甲基异脲氢氯化物用0.5至2，特别是0.8至1.2摩尔。
在反应步骤a)调节的反应温度和甲醇的量优先这样选择，它使得形成的碱金属氯化物尽可能多地沉淀，而O-甲基异脲醋酸盐则几乎完全留在溶液中。
反应步骤a)结束后，在反应步骤b)中优选借助于离心分离机或者吸滤器从得到的反应混合物中分离出沉淀的碱金属氯化物。
这里对于本发明重要的是，碱金属氯化物的分离在步骤a)的温度下进行。这种方式可以保证反应溶液基本上不含碱金属氯化物，且O-甲基异脲醋酸盐几乎完全留在溶液中。分离出的碱金属氯化物优选用甲醇洗涤，并分开收集甲醇溶液。
相应于步骤c)，优选借助于一个结晶器使甲醇溶液冷却到-50至30℃，优选-30至20℃。按照优选的实施方式，温度被调节到一个低于反应步骤a)或b)温度20至50开尔文度的温度下。
反应混合物在该温度下搅拌0.5至24小时，优选1至12小时，使得固体O-甲基异脲醋酸盐结晶。
结晶出来的O-甲基异脲醋酸盐优选在保持步骤c)的反应温度下、按照公知的方法和使用公知的设备例如离心机或者吸滤器进行分离，并在必要时用纯的甲醇洗涤。
得到的反应产物以通常的方式例如在真空下干燥，不必进一步处理即可达到高纯度。
为了提高总的产率，也可以进一步处理反应步骤c)得到的母液。为此，在减压和反应步骤a)的温度下从得到的母液中蒸馏出大量的甲醇，使得形成一种碱金属氯化物的悬浮液，而含有的O-甲基异脲醋酸盐则几乎完全保留在溶液中。
然后使该悬浮液经过工艺步骤b)和c)，得到晶体O-甲基异脲醋酸盐的第二部分。
如上所述，该产物同样可以用纯的甲醇洗涤并在必要时在真空条件下干燥。
作为替换方案，也可以使通过蒸馏出甲醇而浓缩的、仍然含有固体碱金属氯化物的母液与下一批反应混合物混合。
通过循环得到的母液可以使得产率最大和残留物质最少。
由于产率高(最高85％)和纯度高(≥98％)以及反应进行的工艺简单，本发明的方法特别适合于工业规模应用。
下面用实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
使168.2kg(4k摩尔)固体氨基氰(99.6％)在20℃温度下溶解在545kg(17k摩尔)甲醇中。在20℃温度下经8小时向该溶液加入145.8kg(4k摩尔)气体氯化氢，并在20℃继续搅拌24小时。
得到的溶液加热到40℃，在4小时内加入328.1kg(4k摩尔)固体无水醋酸钠，并在40℃继续搅拌8小时。得到的悬浮液在40℃进行离心分离，用200kg甲醇洗涤，分开收集洗涤滤液。
将滤液送入一个另外的容器中，在4小时内冷却到10℃，继续搅拌4小时。形成一种稠的晶体浆液，在10℃温度下离心分离，并用50kg甲醇洗涤。在50℃温度下真空干燥后，得到322kg(60％)纯度为99.5％(阳离子色谱)的O-甲基异脲醋酸盐。
纯的晶体O-甲基异脲醋酸盐具有以下特征：元素分析：C 35.59％，H7.74％，N 20.86％(理论值：C 35.82％，H 7.51％，N 20.88％)；熔点119.7℃(毛细管)，IR光谱：1718s，1600sh，1560s，1451w，1407vs，1341w，1212m，1189w，1150m，1083m，1017w，924w，886w，829b，713m，657m，611m，541m；1H-NMR-光谱：1.895ppm(CH3)；3.992ppm(CH3O)；5.085(NH2).
在第一和第二离心分离步骤用洗涤溶液提纯母液。在40℃和真空条件下从得到的680kg蒸馏出400kg甲醇。留下的280kg氯化钠悬浮液在40℃温度下离心分离，用20kg甲醇洗涤，冷却到10℃，搅拌4小时使其完全结晶。得到的晶体浆液在10℃温度下离心分离，并用20kg甲醇洗涤。干燥后得到129kg(24％)纯度为99％的固体O-甲基异脲醋酸盐的第二部分。
实施例2
将442.2kg(4k摩尔)纯的固体O-甲基异脲氢氯化物溶解在464kg(14.5k摩尔)甲醇中。
将溶液加热到40℃，在30分钟内添加328.1kg(4k摩尔)固体醋酸钠，并在40℃搅拌5小时。得到的悬浮液在40℃温度下进行离心分离。
将滤液冷却到0℃，搅拌2小时以完全结晶。得到的产物在0℃通过离心分离取出，在50℃温度下干燥。得到317.3kg(59.1％)纯度为98％的O-甲基异脲醋酸盐。
实施例3
使84.1kg(2k摩尔)固体氨基氰溶解在750kg(23.4k摩尔)甲醇中。向该溶液加入229.9kg(2k摩尔)固体氯甲脒氢氯化物，并在20℃温度下搅拌该反应混合物20小时。
将溶液加热到30℃，在30分钟内加入328.1kg(4k摩尔)固体醋酸钠，并在30℃搅拌5小时。得到的悬浮液在30℃温度下进行离心分离。
将滤液冷却到-18℃，搅拌2小时以完全结晶。得到的产物在-18℃进行离心分离，并在50℃温度下真空干燥。得到352.2kg(65.6％)纯度为98％的O-甲基异脲醋酸盐。
实施例4
使168.2kg(4k摩尔)固体氨基氰溶解在896kg(28k摩尔)甲醇中。在30℃温度下经3小时向该溶液加入145.8kg(4k摩尔)气体氯化氢，并继续反应20小时。
在20℃和30分钟内加入328.1kg(4k摩尔)固体醋酸钠，并在20℃搅拌5小时。得到的悬浮液在20℃温度下进行离心分离。
将滤液冷却到-15℃，搅拌2小时以完全结晶。得到的产物在-15℃进行离心分离，用100kg冷却到-15℃的甲醇洗涤，并在50℃温度下真空干燥。得到303kg(56.5％)纯度为99.5％的O-甲基异脲醋酸盐。
Claims (16)
1.高纯度晶体O-甲基异脲醋酸盐的制备方法，其特征在于，
a)使O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液在-10至65℃温度下与碱金属醋酸盐反应，
b)在步骤a)的温度下从反应混合物中除去沉淀的碱金属氯化物，和
c)通过冷却到-50至30℃，使得O-甲基异脲醋酸盐结晶，并按常规方法分离。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是，使用醋酸钠作为碱金属醋酸盐。
3.按照权利要求1和2所述的方法，其特征是，每摩尔O-甲基异脲氢氯化物使用1至20摩尔甲醇。
4.按照权利要求1至3所述的方法，其特征是，每摩尔O-甲基异脲氢氯化物使用2至10摩尔甲醇。
5.按照权利要求1至4所述的方法，其特征是，每摩尔O-甲基异脲氢氯化物使用0.5至2摩尔碱金属醋酸盐。
6.按照权利要求1至5所述的方法，其特征是，每摩尔O-甲基异脲氢氯化物使用0.8至1.2摩尔碱金属醋酸盐。
7.按照权利要求1至6所述的方法，其特征是，通过使纯的晶体O-甲基异脲氢氯化物溶解或者悬浮在无水甲醇中，来制备O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液。
8.按照权利要求1至6所述的方法，其特征是，通过使氨基氰与甲醇和含水盐酸反应，分离得到的产物并溶解或者悬浮在无水甲醇中，来制备O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液。
9.按照权利要求1至6所述的方法，其特征是，通过使氨基氰与无水甲醇和气体氯化氢反应，来制备O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液。
10.按照权利要求1至6所述的方法，其特征是，通过使氨基氰与甲醇和氯甲脒氢氯化物反应，来制备O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液。
11.按照权利要求1至10所述的方法，其特征是，反应步骤a)在20至65℃温度下进行。
12.按照权利要求1至11所述的方法，其特征是，反应步骤c)的结晶在-30至20℃温度下进行。
13.按照权利要求1至12所述的方法，其特征是，反应步骤c)的温度比反应步骤a)或b)的温度低20至50开尔文度。
14.按照权利要求1至13所述的方法，其特征是，通过蒸馏甲醇来浓缩反应步骤c)的母液，接着使甲醇悬浮液经历反应步骤b)和c)。
15.按照权利要求1至13所述的方法，其特征是，通过蒸馏甲醇来浓缩反应步骤c)的母液，接着使甲醇悬浮液与下一批反应混合物混合。
16.由权利要求1至15之一所述方法得到的晶体O-结晶异脲醋酸盐。
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