CN1192746A - 肽衍生物和血管紧张素iv受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

用通式1表示的短链肽衍生物,它甚至在低浓度时也能起血管紧张肽Ⅳ受体激动剂的作用,并对血管紧张肽Ⅳ参与的各种病症可用作药物。

Description

肽衍生物和血管紧张素 IV受体激动剂
本发明涉及肽衍生物，更具体地是涉及有关血管紧张素IV的各种病症中用作治疗剂的肽衍生物。
高血压蛋白原酶-血管紧张素系是由酶分离肽的级联(cascade)，能制作与冠状动脉血管和电解质稳态性有关的肽。这种级联由高血压蛋白原酶素变换为生理上惰性的血管紧张素I开始，其次变换为血管紧张素II，随后为血管紧张素III，还变换为作为六肽的血管紧张素IV。已知该血管紧张素IV的受体高浓度地分布在脑(特别是海马部位)、副肾、心脏、肾、平滑肌细胞、内皮细胞等各种内脏组织中。曾有报道，该血管紧张素IV和例如肾血流增加作用(Swanson等，Regulatary Peptides，1992，40，409)，脑血管扩张作用(Haberl等，Circ.Res.，1991，68，1621)、细胞增殖抑制作用(Barker和Aceto，Am.J.Physio.，1990，259，H610.)、记忆增强作用(Miller-Wing等，J.Pharmacol.Exp.Thr.，1993，266，1718.)等各种生理作用有关。
已有报道，作用于血管紧张肽IV受体的若干肽化合物(Sardinia等，Peptides，1993，14，949和1994，8，1399)，在出现高活性时必须有5个以上氨基酸的肽衍生物，而且在稳定性等方面也有问题。此外，本发明的肽衍生物至今尚未为人所知。
本发明目的在于提供一种以低浓度作用于血管紧张肽IV的短链肽衍生物。专心研究的结果发现：即使基本上由2乃至3个氨基酸组成短链的肽衍生物，当具有特定的构型和取代基时也能强有力地作用于血管紧张素IV受体，从而完成本发明。
也就是，本发明涉及由下列通式(1)所表示的肽衍生物或者其药物上可用盐和以其作为有效成分而含有的、作用于血管紧张素IV受体的药物：
Figure A9619613100031
式中，R1表示氢原子或低级烷基；R2表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、芳烷基或芳基，或者，R1和R2一起形成取代的或未取代的碳原子数为2-4的亚烷基；R3表示取代的或未取代的低级烷基或芳烷基；R4表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基或芳烷基；R5表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基、链烯基或芳烷基；R6表示氢原子或取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、N-烷氧基亚氨基甲基、N-芳烷氧基亚氨基甲基、芳烷氧基羰基或者CONR7R8，(其中，R7表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基，R8表示取代的或未取代的烷基、环烷基、芳烷基或芳基)，n表示0-3的整数。
在本说明书的通式定义中，除预先说明外，都作如下解释。所谓低级烷基是指C1-C6的直链或支链的烷基；作为未取代的低级烷基具体有：例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
作为烷基以C1-C12的直链或支链的烷基为宜，作为未取代的具体实例除去上述低级烷基外，有庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基以及它们的异体、仲体、叔体等。
作为链烯基以C2-C6的直链或支链的链烯基为宜，作为其未取代的具体例有：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等。
作为环烷基，以C3-C8的环烷基为宜，作为其未取代的具体实例有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为环烷基取代的烷基以C4-C10者为宜，作为其未取代的具体实例有例如：环丙基甲基、环丙基丁基、环丁基丙基、环戊基乙基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基乙基等。
芳烷基是指含杂芳基的芳基取代的烷基，作为其未取代的具体实例有：例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、二苯甲基、二苯丙基、二苯丁基、联苯甲基、联苯乙基、联苯丙基、联苯丁基、吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基(    )乙基、咪唑基丙基、吡唑基甲基、噁唑基乙基、噻唑基丁基、三唑基戊基、噻二唑基己基、吡啶基甲基、吡嗪基丙基、嘧啶基丁基、哒嗪基乙基、吲哚基丁基、苯并呋喃基甲基、苯并噻吩基乙基、苯并咪唑基辛基、苯并噁唑基乙基、苯并噻唑基甲基、苯并三唑基丁基、喹啉基甲基、异喹啉基乙基、酞嗪基丙基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基丁基等。
作为芳基也包括杂芳基，作为其未取代的具体有；苯基、萘基、联苯基、蒽基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。
作为N-烷氧基亚氨基甲基以含有C1-C10的直链或支链的取代的或未取代的烷氧基的N-烷氧基亚氨基甲基为宜，作为其未取代的基具体有，例如：N-甲氧基亚氨基甲基、N-乙氧基亚氨基甲基、N-丙氧基亚氨基甲基、N-异丙氧基亚氨基甲基、N-丁氧基亚氨基甲基、N-异丁氧基亚氨基甲基、N-戊氧基亚氨基甲基、N-己氧基亚氨基甲基、N-庚氧基亚氨基甲基、N-辛氧基亚氨基甲基、N-壬氧基亚氨基甲基、N-癸氧基亚氨基甲基等。
作为N-芳烷氧基亚氨基甲基以含有苄基、苯乙基、萘基的N-芳烷氧基亚氨基甲基为宜，作为其未取代的基具体的有例如：N-苄氧基亚氨基甲基、N-苯乙氧基亚氨基甲基、N-(萘基甲氧基)亚氨基甲基等。
作为芳烷氧基羰基以含有苄基、苯乙基、萘基的芳烷氧基羰基为宜，作为其未取代的基具体有例如：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等。
作为在上述的烷基、链烯基、环烷基、环烷基取代的烷基、芳烷基、芳基、N-烷氧基亚氨基甲基、N-芳烷氧基亚氨基甲基或芳烷氧基羰基中存在的取代基有例如：氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等卤素原子；硝基、羟基、甲酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等烷基；苯基、p-甲苯基、m-氟苯基、o-氯苯基萘基、联苯基、蒽基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等芳基；三氟甲基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基等全氟代烷基；乙烯基、丙烯基等链烯基；乙炔基、炔丙基等炔基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、苄氧基羰基等烷氧基羰基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、萘酰基、烟酰基、异烟酰基等酰基；氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、乙基甲氨基、甲基丙氨基、乙基丙氨基等氨基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、苄氧基、p-甲基苄氧基、o-氟代苄氧基、苯乙氧基、联苯基甲氧基、吡啶基甲氧基、萘基甲氧基、苯氧基等氧代基；巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基己硫基、苄硫基、苯乙硫基、联苯基甲硫基、吡啶基甲硫基、萘基甲硫基、苯硫基等硫代基；甲磺酰基、苄磺酰基、苯磺酰基等磺酰基等。
本发明的上述通式(1)所表示的肽衍生物中，其活性强的是R1为氢原子的化合物，也就是以下通式(2)所表示的肽衍生物为宜；
Figure A9619613100071
式中，R2、R3、R4、R5、R6和n与前述同义。
而且，本发明的上述通式(2)所表示的肽衍生物中，其活性强的是n＝0的化合物，也就是以下通式(3)所表示的肽衍生物为宜：式中，R2、R3、R4、R5、R6和上述同义。
再者，本发明的上述通式(3)所表示的肽衍生物中，其活性强的是R3为4-羟基苄基的化合物，也就是，以下式(4)所表示的肽衍生物为宜：式中，R2、R4、R5、和R6和上述同义。
再有，本发明的上述通式(4)所表示的肽衍生物中，其活性强的是R2为取代或未取代的低级烷基或芳烷基的化合物，也就是，以下通式(5)所表示的肽衍生物为宜：式中，R2a表示取代或未取代的低级烷基或芳烷基，R4、R5和R6与上述同义。
再有，本发明的上述通式(5)所表示的肽衍生物中，其活性强的是R4为取代或未取代的低级烷基、R5是氢原子、R6是CONR7R8基，R7是氢原子或取代或未取代的低级烷基、R8是取代或未取代的低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基的化合物，也就是，以下通式(6)所表示的肽衍生物为宜：式中，R2a表示取代或未取代的低级烷基或芳烷基；R4表示取代或未取代的低级烷基；R8表示取代或未取代的低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基。
又本发明的上述通式(6)所表示的肽衍生物中，其活性强的是以其R2a为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、2-甲硫基乙基的基的肽衍生物为宜。
又本发明的上述通式(5)所表示的肽衍生物中，其活性强的是R4为氢原子；R5表示取代或未取代的低级烷基、链烯基或芳烷基；R6是取代或未取代的低级烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、N-烷氧基亚氨基甲基、N-芳烷氧基亚氨基甲基或芳烷氧基羰基的化合物，也就是，以下通式(7)所表示的肽衍生物为宜：
Figure A9619613100082
式中，R2a是取代或未取代的低级烷基或芳烷基；R5a表示取代或未取代的低级烷基、链烯基或芳烷基，R6a是取代或未取代的低级烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、N-烷氧基亚氨基甲基、N-芳烷氧基亚氨基甲基或芳烷氧基羰基。
又本发明的上述通式(7)所表示的肽衍生物中，其活性强的是其R5a为取代或未取代的低级烷基；R6a为取代或未取代的羟烷基、链烯基、芳烷基、N-烷氧基亚氨基甲基或N-芳烷氧基亚氨基甲基的化合物，也就是，以下通式(8)所表示的肽衍生物为宜：
Figure A9619613100083
式中，R2a与上述同义；R5b表示取代或未取代的低级烷基；R6b表示取代或未取代的羟烷基、链烯基、芳烷基、N-烷氧基亚氨基甲基或N-芳烷氧基亚氨基甲基。
又本发明的上述通式(8)所表示的肽衍生物中，其活性强的以其R2a是选自丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、2-甲硫基乙基的取代基为宜。
以上述通式(1)所表示的本发明肽衍生物可形成药学上的可用盐。作为有关盐的具体实例有：在酸性基存在时为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐，或铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、四甲基铵盐、二环己基铵盐等铵盐；在碱性基存在时则有：盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐，或甲磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、乳酸盐等有机酸盐。通式(1)所表示的肽衍生物中存在有不对称碳立体化学，它可分别有(D)体、(L)体或(DL)体。
以下说明本发明化合物的制造方法。上述的肽衍生物例如可以由下述方法制造：
[A法]
Figure A9619613100091
Figure A9619613100092
Figure A9619613100093
在上式中，R1-R8与上述同义，Z和Z′表示氨基的保护基，Y表示羧基的保护基。
也就是，在缩合剂存在下，使羧基化合物(a)与氨基化合物(b)反应，随后除去保护基(Y)，得到化合物(c)。使用缩合剂使化合物(h)与该化合物(c)反应，随后除去保护基(Z)，从而可制造肽衍生物(1)。
使用缩合剂，使羧基化合物(d)和氨基化合物(e)反应，随后除去保护基(Z′)可得到在化合物(h)中其R5是氢原子、R6是CONR7R8的化合物(f)。
在制造上述本发明化合物中，作为氨基的保护基可以使用如：苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲酰基、氯乙酰基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基等，它们是在加水分解或加氢裂解时容易脱离的基；作为羧基的保护基可以使用甲基、乙基、苄基、苯甲酰甲基等。
[B法]
Figure A9619613100101
上式中，R1-R6与上述同义，Z和Z′表示氨基的保护基，Y表示羧基的保护基。
也就是，在缩合剂存在下，使氨基化合物(b′)和氨基化合物(h)反应，随后，除去保护基(Z′)，其次，用缩合剂使羧基化合物(a)反应，随后除去保护基(Z)，就可制造肽衍生物(1)。
以下述方法也可制造在通式(1)中其R5是氢原子、R6是CONR7R8的肽衍生物：
[C法]
Figure A9619613100102
上式中，R1-R8与上述同义，Z是氨基的保护基，Y和Y′是羧基的保护基。
也就是，在缩合剂存在下，使羧基化合物(a)和氨基化合物(b)反应，随后，除去保护基(Y)，其次，使用缩合剂使氨基化合物(d′)反应，随后，除去保护基(Y′)，再使用缩合剂使氨基化合物(e)反应，随后除去保护基(Z)，就可制造上述的肽衍生物(1)。
在上述A法-C法的制造方法中用于缩合反应的试剂和方法有：使用N，N′-二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的方法；使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的方法；使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和3-羟基-3，4-二羟基-4-氨基-1，2，3-苯并三嗪的方法；还可使用在1，1′-羰基二咪唑；或三乙胺存在下的氯甲酸异丁基酯、二苯基磷酰基叠氮化物等适当的试剂和方法。
文献记载的方法中对保护基去除可用氟化氢、盐酸、溴化氢等的无机酸、三氟乙酸等有机酸，或氢氧化钠、氢氧化钡等氢氧化碱进行加水分解。在钯金属化合物存在下进行氢还原等方法[T.W.Greene，et al.，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp14-142，pp397-405]。
制造本发明化合物时的溶剂最好是使用水或甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙酸、丙酸等有机酸；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、茴香醚等醚类；苯、甲苯等芳香族烃；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤素化烃类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；乙腈、丙腈、苯并腈等腈类；二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等非质子拯性溶剂以及它们的混合溶剂，此外，可使用对反应呈惰性的一切溶剂。反应温度是-78℃～200℃，在缩合反应中以-30～50℃为宜；在去除保护基中以-30～100℃为宜。
以下通过实施例和试验例进一步说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(二苯甲基)-L-异亮氨酰胺的制备
(1)将N-(苄氧基羰基)-L-异亮氨酸(530mg、2.0毫摩尔)、1-羟基苯并三唑一水合物(306mg、20毫摩尔)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(412mg、2.0毫摩尔)在乙腈(8.0ml)中室温下搅拌30分钟，在反应液中加入二苯甲胺(366mg、2.0毫摩尔)的乙腈(3.0ml)和四氢呋喃(20ml)的溶液，在室温下搅拌20小时，反应后，在减压下将溶剂蒸馏掉，以乙酸乙酯再结晶，得到N′-(苄氧羰基)-N-(二苯甲基)-L-异亮氨酰胺(680mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，3H)，1.11(m
，1H)，1.50(m，1H)，1.90(m，1H)，4.06(dd，J＝7.2，8.7Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.33(m，1H)
，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(m，1H)，7.12-7.42(m，15H).
(2)在氢气流下，将N′-(苄氧羰基)-N-二苯甲基-L-异亮氨酰胺(430mg、0.35mmol)、10％钯披碳(120mg)在甲醇(12ml)、四氢呋喃(4.0ml)溶液中，于室温下，搅拌5小时，过滤除去催化剂后，在减压下将溶剂蒸馏掉，得到N-(二苯甲基)-L-异亮氨酰胺(280mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，1.12(m
，1H)，1.37(m，1H)，2.03(m，1H)，3.35(d，J＝3.8Hz，1H)，6.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.
38(m，10H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H).
(3)在氩气流下，将N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(248mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑的一水合物(136mg，0.66mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入盐酸N-二苯甲基-L-异亮氨酰胺(200mg，0.60mmol)、三乙胺(120mg，1.2mmol)的四氢呋喃(10ml)的混浊液，在室温下搅拌8小时。反应后，用氯仿-甲醇将有机物萃取，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂蒸馏掉。将所得固体通过再结晶进行精制，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(二苯甲基)-L-异亮氨酰胺(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.68-0.82(m，12H)，1.05(m，1H)，1.39(m，1H)，1.7
2(m，1H)，1.87(m，1H)，2.66(dd，J＝9.4，14.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝4.3，14.0Hz，1H)，3.8
2(dd，J＝7.2，9.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.98(d，J＝12.6Hz，
1H)，5.05(d，J＝12.6Hz，1H)，6.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8
.4Hz，2H)，7.17-7.40(m，16H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.80(d，J＝8.5Hz，1H)，9.13(s，1
H).
(4)使用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(二苯甲基)-L-异亮氨酰胺(145mg，0.28mmol)、10％钯披碳(35mg)，在甲醇(8.0ml)、四氢呋喃(8.0ml)的溶液中，进行与(2)同样的反应，得到标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.72-0.82(m，9H)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06(m，
1H)，1.39(m，1H)，1.73(m，1H)，1.98(m，1H)，2.68(dd，J＝9.3，13.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝
4.8，13.9Hz，1H)，3.27(m，1H)，4.34(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，4.58(m，1H)，6.14(d，J＝8.
5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.38(m，10H)，8.13(d，J＝
9.0Hz，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.94(d，J＝8.5Hz，1H)，9.18(s，1H).
MASS(m/e)：558(M+).
实施例2
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-[(1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)用N-(苄氧羰基)-L-异亮氨酸(265mg、1.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(183mg、1.0mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.1g、5.5mmol)、4-联苯基甲胺(265mg，1.0mmol)，在乙腈(8.0ml)、四氢呋喃(1.0ml)、二氯甲烷(4.0ml)中，按实施例1同样地进行反应，得到N′-(苄氧羰基)-N-[(1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺(182mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H)，1.05-2
.05(m，3H)，4.03(dd，J＝6.6，8.6Hz，1H)，4.45(dd，1H)，4.55(dd，1H)，5.09(s，2H)，5.3
5(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(m，1H)，7.27-7.60(m，14H).
(2)用N′-(苄氧羰基)-N-[(1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺(150mg，0.35mmol)、10％钯披碳(40mg)，在甲醇(5.0ml)、二氯乙烷(5.0ml)中，按实施例1(2)同样地进行反应后，用4N盐酸-乙酸乙酯溶液处理，得到盐酸N-[(1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺(93mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00-
2.00(m，3H)，3.68(m，1H)，4.27-4.56(m，2H)，7.23-7.80(m，9H)，9.04(t，J＝5.4Hz，1H).
(3)用N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-亮氨酸(76mg，0.20mmol)、1-羟基苯并三唑的一水合物(34mg、0.22mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(45mg，0.22mmol)、盐酸N-[(1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺(83mg，0.25mmol)、三乙胺(70mg，0.70mmol)，在四氢呋喃(6.0ml)中，和实施例1(3)同样地进行反应，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-[1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺(93mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.70(d，J＝6.8Hz，3H)，0.73(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80
(d，J＝7.2Hz，3H)，0.81(t，J＝6.7Hz，3H)，1.00(m，1H)，1.29(m，1H)，1.37(s，9H)，1.73(
m，1H)，1.82(m，1H)，2.68(dd，J＝9.0，13.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝4.9，13.9Hz，1H)，3.73(
dd，J＝7.4，8.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝8.1，8.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝5.9，15.3Hz，1H)，4.34
(dd，J＝5.9，15.3Hz，1H)，4.57(m，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.
00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29-7.70(m，9H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，8
.36(t，J＝5.9Hz，1H)，9.14(s，1H).
(4)在氩气流下，将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-[1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-异亮氨酰胺(55mg，0.083mmol)溶解于乙酸乙酯(1.0ml)、甲醇(0.50ml)、氯仿(2.0ml)中，在冰冷却下，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.0ml)。在冰冷却下搅拌1小时，室温下搅拌3小时后，在减压下将溶剂蒸馏掉，将所得固体用醚洗净后，干燥之，得到标题化合物(47mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：0.79(t，J＝7.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09(m，1H)，1.42(m，1H)，1.76(m，1H)，2.10(
m，1H)，2.70(dd，J＝9.0，14.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，3.59(d，J＝4.7Hz，1
H)，4.21(dd，J＝8.4，8.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝5.8，15.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝6.0，15.3Hz
，1H)，4.63(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.67(m，9H)，8.
01(br，3H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，
9.24(s，1H).
MASS(m/e)：558(M+).
实施例3
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺的制备
(1)在氩气流下，将N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(2.3g，10mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.7g，11mmol)溶解于四氢呋喃(60ml)中，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(2.3mg，11mmol)。在室温下搅拌1小时后，将苄胺(1.2g，11mmol)加入反应液中，搅拌17小时。反应后，将不溶物滤去，在减压下将溶剂蒸馏掉。用氯仿萃取残留物，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂蒸馏掉，得到N′-(叔丁氧羰基)-N-(苄基)-L-异亮氨酰胺(2.83g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(m
，1H)，1.41(s，9H)，1.51(m，1H)，1.92(m，1H)，3.94(dd，J＝6.5，8.7Hz，1H)，4.34(m，2H)
，5.03(m，1H)，6.34(m，1H)，7.18-7.38(m，5H).
(2)在氩气流下，将N′-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-异亮氨酰胺(961mg，3.0mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，在冰冷却下，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(7.52ml)，搅拌1小时。在室温下再搅拌4小时，当确认原料都已消失后，在减压下将溶剂蒸馏掉，得到盐酸N-苄基-L-异亮氨酰胺(770mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.83(t，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.17(m
，1H)，1.55(m，1H)，2.06(m，1H)，4.08-4.57(m，3H)，7.08-7.38(m，5H)，8.23(br，3H)，8
.44(br，1H).
(3)在氩气流下，将N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(231mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑的一水合物(101mg、0.66mmol)溶解于四氢呋喃(6.0ml)中，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)，在室温下搅拌1小时后，将用三乙胺(180mg，1.8mmol)中和的盐酸N-苄基-L-异亮氨酰胺(153mg，0.60mmol)的四氢呋喃(2.0ml)混浊液加入到反应液中，搅拌19小时。过滤固体，用甲醇-氯仿-二乙醚进行再结晶。得到了N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.75(d，J＝6.7Hz，3H)，0.75(d，J＝6.7Hz，3H)，0.77
(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，3H)，1.06(m，1H)，1.40(m，1H)，1.72(m，1H)，1.88(m，1H)，2.
68(dd，J＝8.9，13.9Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.9，13.9Hz，1H)，3.83(dd，J＝7.1，8.9Hz，1H)，
4.18(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝5.8，15.4Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.8，15.4Hz，1H
)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.06(d，J＝12.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.
3Hz，2H)，7.18-7.42(m，11H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(t，J＝
5.8Hz，1H)，9.14(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(123mg，0.20mmol)、10％钯披碳(100mg)，在甲醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)中，按实施例1(4)同样方式进行反应，得到了L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺(86mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，0.79
(d，J＝7.3Hz，3H)，0.82(d，J＝8.3Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.41(m，1H)，1.73(m，1H)，1.90(
m，1H)，2.70(dd，J＝8.8，13.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝4.9，13.8Hz，1H)，3.06(m，2H)，4.19(
dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，4.22-4.33(m，2H)，4.57(m，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，
J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.33(m，5H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(t
，J＝6.0Hz，1H)，9.15(s，1H).
MASS(m/e)：482(M++1).
实施例4
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺的制备
(1)将N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(1.2g，5.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.84g，5.5mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.1g，5.5mmol)、4-甲苄胺(0.61g，5.0mmol)在四氢呋喃(25ml)中，按实施例3(3)同样的方式进行反应，得到N’-(叔丁氧羰基)-N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(m
，1H)，1.41(s，9H)，1.52(m，1H)，1.90(m，1H)，2.32(s，3H)，3.93(dd，J＝6.5，8.7Hz，1H)
，4.35(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，5.06(m，1H)，6.28(m，1H)
，7.13(s，4H).
(2)用N′-(叔丁氧羰基)-N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺(1.0g，3.0mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(7.9ml)，在乙酸乙酯(20ml)中按实施例3(2)同样进行反应，得到了盐酸N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺(0.81g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10
(m，1H)，1.50(m，1H)，1.57(m，1H)，2.28(m，1H)，2.28(s，3H)，3.66(m，1H)，4.23(dd，J＝
5.9，15.0Hz，1H)，4.34(dd，J＝5.9，15.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2H
z，2H)，8.29(m，3H)，9.00(t，J＝5.9Hz，1H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(384mg，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(168mg，11mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(226mg，1.1mmol)、盐酸N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺(270mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)，在四氢呋喃(20ml)中，按实施例1(3)进行同样反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺(336mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.75(d，J＝6.7Hz，3H)，0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78
(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.40(m，1H)，1.71(m，1H)，1.88(
m，1H)，2.68(dd，J＝9.0，13.8Hz，1H)，2.85(dd，J＝4.9，13.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝7.2，8.
9Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，4.14-4.26(m，1H)，4.53(m，1H)，4.98(d，J＝12.4
Hz，1H)，5.05(d，J＝12.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，
J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.85(d
，J＝8.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24(t，J＝5.9Hz，1H)，9.16(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(4-甲苄基)-L-异亮氨酰胺(126mg，0.20mmol)、10％钯披碳(100mg)，在甲醇(15ml)、四氢呋喃(10ml)中，按实施例2(4)进行同样的反应，得到标题化合物(85mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.68(d，J＝6.7Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H)，0.79
(t，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，3H)，1.04(m，1H)，1.42(m，1H)，1.72(m，1H)，1.91(m，1H)，2.
69(dd，J＝8.5，13.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝4.9，13.4Hz，1H)，3.06(m，1H)，4.17(dd，J＝8.6
，8.6Hz，1H)，4.23(d，J＝5.9Hz，3H)，4.57(m，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5
Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J
＝8.6Hz，1H)，8.10(m，1H)，8.32(t，J＝5.9Hz，1H)，9.15(s，1H).
MASS(m/e)：496(M+).
实施例5
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-己基-L-异亮氨酰胺的制备
(1)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(1.5g，4.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(673mg，4.4mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(906mg，4.4mmol)、盐酸L-异亮氨酸甲酯(728mg，4.0mmol)、三乙胺(1.2g，12mmol)。在四氢呋喃(40ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-L-异亮氨酸甲脂(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.74(d，J＝6.7Hz，6H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82
(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18(m，1H)，1.39(m，1H)，1.76(m，1H)，1.87(m，1H)，2.66(dd，J＝9.2
，13.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.0，13.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.82(dd，J＝7.1，9.0Hz，1H)，
4.20(dd，J＝7.0，7.8Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.05(d，J＝12.6Hz，1
H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26-7.42(m，
5H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，9.12(s，1H).
(2)将N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基-L-异亮氨酸甲酯(300mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(8.0ml)、甲醇(8.0ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在室温下搅拌6小时。反应后，以1N盐酸中和，将所生固体过滤干燥，得到N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-L-异亮氨酸(190mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；δ0.71(d，J＝6.9Hz，3H)，0.73(t，J＝8.1Hz，3H)，0
.83(t，J＝7.5Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(m，1H)，1.40(m，1H)，1.76(m，1H)，1.
88(m，1H)，2.67(dd，J＝9.8，13.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝4.3，13.9Hz，1H)，3.81(dd，J＝7.4
，9.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝6.0，8.3Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.05(d
，J＝12.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7
.27-7.39(m，5H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，9.25(s，1H)，12.62(s，
1H).
(3)用N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-L-异亮氨酸(132mg、0.25mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(42mg，0.28mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(58mg，0.28mmol)，在四氢呋喃(8.0ml)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-己基-L-异亮氨酰胺(115mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.70-0.82(m，12H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97-1
.94(m，12H)，2.68(dd，J＝9.1，13.9Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.1，13.9Hz，1H)，2.92-3.10(m
，2H)，3.83(dd，J＝7.1，8.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.0，8.3Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.99(d，J
＝12.5Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.
22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，7.71(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7
.94(d，J＝8.3Hz，1H)，9.12(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-己基-L-异亮氨酰胺(100mg，0.16mmol)、10％钯披碳(50mg)，在甲醇(20ml)、四氢呋喃(15ml)中，按实施例1(2)进行同样的反应，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，6H)，0.80
(t，J＝7.0Hz，3H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.76(m，12H)，1.86(m，1H)，2.70(dd，J＝
8.6，14.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，2.92(d，J＝4.7Hz，1H)，2.93-3.13(m，2
H)，4.09(dd，J＝7.8，8.9Hz，1H)，4.54(m，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，
2H)，7.81(t，J＝5.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，9.11(s，1H).
MASS(m/e)：476(M+).
实施例6
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺的制备
(1)用N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(462mg，2.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(337mg，2.2mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(453mg，2.2mmol)、2-苯乙胺(266mg，2.2mmol)，在四氢呋喃(20ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-(叔丁氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺(668mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.87(t，J＝7.1Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(m
，1H)，1.42(s，9H)，1.67(m，1H)，1.84(m，1H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.36-3.68(m，2H)
，3.84(dd，J＝6.3，9.0Hz，1H)，5.00(m，1H)，5.96(bs，1H)，7.14-7.38(m，5H).
(2)用N′-(叔丁氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺(668mg，2.0mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(8.0ml)，在乙酸乙酯(15ml)、氯仿(8.0ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到盐酸N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺(542mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.79(t，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02
(m，1H)，1.40(m，1H)，1.74(m，1H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15-3.65(m，3H)，3.53(m，1
H)，7.12-7.37(m，1H)，8.24(br，3H)，8.63(t，J＝5.5Hz，1H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(116mg，0.30mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(51mg、0.33mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(0.68mg、0.33mmol)、盐酸N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺(81mg，0.30mmol)、三乙胺(90mg、0.9mmol)，在四氢呋喃(5.0ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺(189mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.70-0.85(m，12H)，1.00-1.97(m，4H)，2.69(t，J＝
7.4Hz，2H)，2.69(dd，1H)，2.85(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，3.19-3.38(m，2H)，3.83(dd，J
＝7.2，8.9Hz，1H)，4.08(dd，J＝7.7，8.4Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.98(d，J＝12.6Hz，1H)，5.
05(d，J＝12.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.42(m，11H)
，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(t，J＝5.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，9.21(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-异亮氨酰胺(100mg，0.16mmol)、10％钯披碳(70mg)，在甲醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)中，按实施例1(2)进行同样的反应，得到标题化合物(43mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.63(d，J＝6.7Hz，3H)，0.73(d，J＝8.8Hz，3H)，0.78
(t，J＝7.4Hz，3H)，0.79(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.35(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(
m，1H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(dd，J＝8.7，13.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.0，13.8Hz，1
H)，2.92(d，J＝4.8Hz，1H)，3.19-3.40(m，2H)，4.09(dd，J＝7.8，8.8Hz，1H)，4.54(m，1H)
，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.32(m，5H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H
)，7.92(t，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，9.11(s，1H).
MASS(m/e)：496(M+).
实施例7
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺的制备
(1)使N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(462mg，2.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(337mg，2.2mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(453mg，2.2mmol)、4-甲氧基苯胺(246mg，2.0mmol)在四氢呋喃(10ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-(叔丁氧羰基)-N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺(670mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，1.17(m
，1H)，1.45(s，9H)，1.62(m，1H)，1.98(m，1H)，3.76(s，3H)，4.04(dd，J＝6.9，8.7Hz，1H)
，5.13(m，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(m，1H).
(2)用N′-(叔丁氧羰基)-N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺(336mg，1.0mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.5ml)，在乙酸乙酯(10ml)、氯仿(5.0ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到盐酸N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺(273mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18
(m，1H)，1.59(m，1H)，1.92(m，1H)，3.73(s，3H)，3.82(m，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.
54(d，J＝9.0Hz，2H)，8.33(bs，3H)，10.60(bs，1H).
(3)用N-[N-(苯氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(154mg，40mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(67mg，0.44mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(91mg，0.44mmol)、盐酸N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺(154mg，0.40mmol)、三乙胺(120mg，0.12mmol)，在四氢呋喃(6.0ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺(163mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(d，J＝6.7Hz，6H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85
(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(m，1H)，1.49(m，1H)，1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.70(dd，J＝9.1
，13.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝4.4，13.9Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.84(dd，J＝7.4，8.8Hz，1H)，
4.28(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.06(d，J＝12.6Hz，1
H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8
Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.
5Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.89(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(4-甲氧基苯基)-L-异亮氨酰胺(100mg，0.16mmol)、10％钯披碳(50mg)，在甲醇(20ml)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，按实施例1(2)进行同样的反应，得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85
(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(m，1H)，1.50(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(
m，1H)，2.71(dd，J＝9.0，14.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.72(
s，3H)，4.29(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.1
Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝9.1Hz，2H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.33(d，J
＝8.1Hz，1H)，9.14(s，1H)，9.95(s，1H).
MASS(m/e)：498(M+).
实施例8
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺的制备
(1)用N-(苄氧羰基)-L-亮氨酸(1.6g，6.0mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(1.0mg，6.6mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.4g，6.6mmol)、2-苯乙胺(0.73g，6.0mmol)，在四氢呋喃(60ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-(苄氧羰基)N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.89(t，J＝6.1Hz，6H)，1.33-1.70(m，3H)，2.79(t，J＝
6.9Hz，2H)，3.36-3.63(m，2H)，4.08(m，1H)，5.08(s，2H)，5.15(m，1H)，6.04(m，1H)，7.
12-7.40(m，10H).
(2)用N′-(苄氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(1.5g，4.1mmol)、10％钯披碳(300mg)，在甲醇(60ml)中，按实施例1(2)进行同样的反应，得到N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(0.96g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.91(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)，1.27(m
，1H)，1.51-1.56(m，2H)，2.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.33(dd，J＝3.5，9.7Hz，1H)，3.51(dt，
J＝6.9，6.9Hz，2H)，7.15-7.37(m，6H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(154mg，0.40mmol)、N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(94mg，0.40mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.0g，6.6mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.4g，6.6mmol)，在四氢呋喃(60ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(d，J＝6.9Hz，6H)，0.78(d，J＝7.9Hz，3H)，0.83
(d，J＝6.5Hz，3H)，1.31-1.42(m，2H)，1.48(m，1H)，1.88(m，1H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，
2.68(dd，1H)，2.85(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，3.16-3.29(m，2H)，3.83(dd，J＝7.2，8.5Hz
，1H)，4.20(dt，1H)，4.49(m，1H)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.05(d，J＝12.6Hz，1H)，6.63
(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13-7.41(m，11H)，7.61(t，J＝5.5Hz，1H)，7.
93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，9.19(s，1H).
(4)用N′[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(140mg，0.22mmol)、10％钯披碳(75mg)，在甲醇(30ml)，四氢呋喃(15ml)中，按实施例1(2)进行同样的反应，得到标题化合物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.65(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.79
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，1.31-1.41(m，2H)，1.47(m，1H)，1.86(m，1H)，
2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.70(dd，1H)，2.84(dd，J＝5.4，13.8Hz，1H)，2.97(d，J＝4.7Hz，1
H)，3.17-3.32(m，2H)，4.21(m，1H)，4.50(m，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5
Hz，2H)，7.16-7.24(m，3H)，7.24-7.31(m，2H)，7.73(t，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz
，1H)，8.01(m，1H)，9.20(s，1H).
MASS(m/e)：496(M+)
实施例9
L-缬氨酰基-酪氨酰基-N-(4-吡啶基甲基)-L-异亮氨酰胺的制备
(1)用N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-L-异亮氨酸(263mg，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(84mg，0.54mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(113mg，0.55mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，以1N盐酸处理，得到盐酸N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-L-异亮氨酰胺(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.74(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81
(t，J＝7.3Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.42(m，1H)，1.77(m，1H)，1.88(
m，1H)，2.70(dd，J＝9.0，13.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝4.6，13.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝7.3，8.
6Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，4.43-4.59(m，2H)，4.55(m，1H)，4.98(d，J＝12.6
Hz，1H)，5.05(d，J＝12.6Hz，1H)，5.61(br，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz
，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.41(m，5H)，7.78(d，J＝6.0Hz，2H)，8.00(d，J＝7.9H
z，1H)，8.58(t，J＝5.8Hz，1H)，8.81(d，J＝6.0Hz，2H)，9.16(br，1H).
(2)在氩气流下，将盐酸N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-L-异亮氨酰胺(80mg、0.12mmol)溶解于甲醇(15ml)、四氢呋喃(20ml)中，在溶液中加入10％钯披碳(30mg)。以氢取代氩后，在室温下搅拌，直到原料消失。用硅藻土滤去固体后，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.5ml)，在减压下蒸馏掉溶剂，反应物浓缩后，通过薄层色谱法，得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.70(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81
(d，J＝7.1Hz，3H)，0.83(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09(m，1H)，1.42(m，1H)，1.75(m，1H)，1.93(
m，1H)，2.70(dd，J＝8.9，14.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝4.9，14.0Hz，1H)，3.13(m，1H)，4.18(
dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝5.8，16.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝6.4，16.2Hz，1H)，4.5
9(m，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝6.0Hz，2H)，8.11(d，
J＝8.6Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，2H)，8.51(t，J＝6.0Hz，1H)，9.18(s，1H)，
MASS(m/e)：520(M+).
实施例10
盐酸L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺的制备
(1)用N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸(462mg，2.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(337mg，2.2mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(453mg，2.2mmol)，2-苯乙胺(242mg，2.0mmol)，在四氢呋喃(20ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-(叔丁氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺(668mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.88(t，J＝6.7Hz，3H)，1.14-1.42(m，4H)，1.42(s，9H
)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.37-3.68(m，2H)，3，96(m，1H)，4.95(m，1H)，6.08(m，1H)，7.
10-7.40(m，5H).
(2)用N′-(叔丁氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺(568mg，1.7mmol)，4N盐酸-乙酸乙酯溶液(5.3ml)，在乙酸乙酯(17ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到盐酸N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺(460mg)。
1H-NMR(CDCl3，200NHz)δ(ppm)；0.82(t，J＝6.8Hz，3H)，0.99-1.37(m，4H)，2.75(t，J＝
6.9Hz，2H)，3.15-3.60(m，2H)，3.66(m，1H)，7.13-7.38(m，5H)，8.25(bs，3H)，8.65(t，
J＝5.5Hz，1H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(232mg，0.60mmol)、N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺(163mg，0.60mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(102mg，0.66mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)，在四氢呋喃(6.0ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺(206mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.75(d，J＝6.6Hz，6H)，0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，1.08
-1.30(m，4H)，1.56-1.66(m，2H)，1.88(m，1H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69(dd，1H)，2.
86(dd，J＝5.1，13.9Hz，1H)，3.16-3.30(m，2H)，3.83(dd，J＝7.4，8.7Hz，1H)，4.13(m，1H
)，4.49(m，1H)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.05(d，J＝12.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，
7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.42(m，11H)，7.68(t，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H
)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，9.16(s，1H).
(4)在氩气流下，将N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-正亮氨酰胺(100mg，0.16mmol)溶解于甲醇(10ml)、四氢呋喃(5.0ml)中，在溶液中加入10％钯披碳(30mg)，4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.20ml)，以氢取代氩后，在室温下搅拌，直到原料消失。用硅藻土过滤除去固体后，在减压下蒸馏掉溶剂，残留物用氯仿-二乙醚再沉淀，得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.81(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92
(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06-1.28(m，4H)，1.42(m，1H)，1.56(m，1H)，2.09(m，1H)，2.68(t，J
＝7.2Hz，2H)，2.68(dd，J＝9.1，13.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.5，13.1Hz，1H)，3.17-3.32(m
，2H)，3.59(m，1H)，4.16(m，1H)，4.57(m，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，
2H)，7.15-7.24(m，3H)，7.24-7.32(m，2H)，7.68(t，J＝5.7Hz，1H)，8.02(bs，3H)，8.14(
d，J＝8.2Hz，1H)，8.54(d，J＝8.2Hz，1H)，9.24(s，1H).
MASS(m/e)：496(M+).
实施例11
盐酸-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺的制备
(1)用N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(691mg，3.0mmol)、二乙胺(263mg，3.6mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(680mg，3.3mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(680mg、3.3mmol)，在四氢呋喃(15ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-(叔丁氧羰基)-N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺(858mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02-1
.82(m，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，9H)，3.15(dq，J＝13.
5，7.1Hz，1H)，3.28-3.51(m，2H)，3.59(dq，J＝13.6，7.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.4，9.4Hz
，1H)，5.20(d，J＝9.4Hz，1H).
(2)用N′-(叔丁氧羰基)-N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺(429mg，1.5mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6.0m)，在乙酸乙酯(15ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到盐酸N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺(335mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04
(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(m，1H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.77(m，1H)，3.01-
3.67(m，4H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(231mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg，0.66mmol)，N，N′-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)、盐酸N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺(134mg，0.60mmol)、三乙胺(180mg，0.18mmol)，在四氢呋喃中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.70-0.85(m，12H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t
，J＝7.1Hz，3H)，1.25(m，1H)，1.46(m，1H)，1.74(m，1H)，1.89(m，1H)，2.68(dd，J＝8.2，1
3.9Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.2，13.9Hz，1H)，3.10-3.48(m，4H)，3.83(dd，J＝7.2，9.0Hz，1
H)，4.47(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.00(d，J＝12.5Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5H
z，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28-7.41
(m，5H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，9.11(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N，N-二乙基-L-异亮氨酰胺(150mg，0.26mmol)、10％钯披碳(40mg)，在甲醇(30ml)中，按实施例1(2)进行同样的反应，得到标题化合物(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(d，J＝7.1Hz，3H)，0.77(t，J＝7.6Hz，3H)，0.88
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.09(t，J
＝7.1Hz，3H)，1.46(m，1H)，1.77(m，1H)，2.08(m，1H)，2.70(dd，J＝8.2，14.0Hz，1H)，2.7
9(dd，J＝5.7，14.0Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.22-3.47(m，3H)，3.62(b，1H)，4.47(dd，J＝9.
3，9.3Hz，1H)，4.61(m，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(bs，3H)
，8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，9.20(s，1H).
MASS(m/e)：448(M+).
实施例12
盐酸L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-[5-(甲氧羰基)戊基]-L-异亮氨酰胺的制备
(1)将6-氨基己酸(1.3g，10mmol)，p-甲苯磺酸(2.3g，12mmol)溶解于苯(10ml)中，在反应液中加入苄醇(5.0ml)，同时加热回流5小时除去水。冷却后，加入乙醚(16ml)、正己烷(16ml)，过滤所生成的固体，并用乙醚洗净。将所得固体在减压下干燥，得到6-氨基己酸苄基p-甲苯磺酸盐(3.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；1.30(m，2H)，1.53(m，4H)，2.27(s，3H)，2.37(t，J＝
7.3Hz，2H)，2.75(m，2H)，5.08(s，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26-7.43(m，5H)，7.49(
d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(br，3H).
(2)在氩气流下，将N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸(462mg，2.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(337mg，2.2mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)、氯仿(10ml)中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(422mg，2.2mmol)的氯仿(10ml)溶液。在室温搅拌1小时后，在反应液中加入6-氨基己酸苄基p-甲苯磺酸盐(786mg，2.0mmol)、三乙胺(404mg，0.55mmol)、四氢呋喃(10ml)的混浊液，搅拌5小时。反应后，在减压下蒸馏掉溶剂。以氯仿萃取残渣，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，得到N′-(叔丁氧羰基)-N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺(68mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(m，
1H)，1.23-1.76(m，7H)，1.43(s，9H)，1.78(m，1H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，3.18-3.31(m，
2H)，3.85(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，5.00(m，1H)，5.11(s，2H)，5.93(m，1H)，7.35(s，5H).
(3)用N′-(叔丁氧羰基)-N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺(781mg，1.8mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6.0ml)，在乙酸乙酯(18ml)中按实施例3(2)进行同样的反应，得到盐酸N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺(650mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.92(t，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H)，1.12-1
.46(m，3H)，1.46-1.80(m，5H)，2.07(m，1H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.31(
m，1H)，4.15(m，1H)，5.09(s，2H)，7.33(s，5H)，8.22(br，4H).
(4)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-亮氨酸(231mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(102mg，0.66mmol)、盐酸N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺(223mg，0.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg，0.66mmol)、三乙胺(182mg，1.8mmol)，在四氢呋喃(9.0ml)中按实施例12(2)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.71(d，J＝7.7Hz，3H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，0.77
(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.19-1.31(m，2H)，1.31-1.45(m
，3H)，1.47-1.60(m，2H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，2.68(dd，J＝
9.0，13.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝4.8，13.9Hz，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.82(dd，J＝7.3，8.
9Hz，1H)，4.08(dd，J＝7.9，8.4Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.98(d，J＝12.5Hz，1H)，5.05(d，J＝
12.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.9
Hz，1H)，7.25-7.43(m，10H)，7.76(m，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)
，9.18(s，1H).
(5)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺(120mg，0.16mmol)、10％钯披碳(40mg)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在甲醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)，0.86
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)，1.07(m，1H)，1.19-1.31(m，2H)，1.31-1.58(m
，5H)，1.70(m，1H)，2.11(m，1H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(dd，J＝8.7，13.9Hz，1H)，2
.86(dd，J＝5.3，13.9Hz，1H)，2.91-3.10(m，2H)，3.57(s，3H)，3.61(m，1H)，4.08(dd，J＝
8.3，8.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(t，J＝
5.7Hz，1H)，8.05-8.21(m，4H)，8.56(d，J＝7.8Hz，1H)，9.28(s，1H).
MASS(m/e)：520(M+).
实施例13
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(5-羧戊基)-L-异亮氨酰胺的制备
将盐酸L-缬氨酰基-N-[5-(甲氧羰基)戊基]-L-异亮氨酰胺(45mg，0.081mmol)溶解于甲醇(1.5ml)中，用2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，按实施例5(2)进行同样反应后，用薄层色谱法精制，得到标题化合物(26mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79
(t，J＝7.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(m，1H)，1.18-1.31(m，2H)，1.31-1.56(m
，5H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(dd，J＝7.6，13.8Hz，1H)，2
.82(dd，J＝5.5，13.8Hz，1H)，2.91-3.12(m，2H)，2.94(d，J＝4.8Hz，1H)，3.40(br，4H)，4
.08(dd，J＝8.1，8.7Hz，1H)，4.54(m，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，
7.79(t，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H).
MASS(m/e)：507(M++1).
实施例14
盐酸L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺的制备
(1)用N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.3g，6.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.0g，6.6mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.4g，6.6mmol)、2-苯乙胺(0.73g，6.0mmol)，在四氢呋喃(60ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N’-(叔丁氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺(1.9g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H)，1.39(s
，9H)，1.86(m，1H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，3.17-3.47(m，2H)，3.73(dd，1H)，6.57(d，J＝
9.0Hz，1H)，7.13-7.35(m，5H)，7.92(t，J＝5.3Hz，1H).
(2)用N′-(叔丁氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺(1.9g，5.8mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(15ml)，在乙酸乙酯(40ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到盐酸N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺(5.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，2.03
(m，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.17-3.63(m，3H)，7.15-7.40(m，5H)，8.26(bs，3H)，8.
71(t，J＝5.5Hz，1H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(308mg、0.80mmol)、盐酸N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺(206mg，0.80mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(135mg，0.88mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(181mg、0.88mmol)、三乙胺(242mg、2.4mmol)，在四氢呋喃(15ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺(419mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.68-0.84(m，12H)，1.79-1.95(m，2H)，2.69(m，1H
)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.86(dd，J＝5.1，13.8Hz，1H)，3.19-3.42(m，2H)，3.83(dd，J＝
7.5，8.5Hz，1H)，4.06(dd，J＝7.2，8.3Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.99(d，J＝12.6Hz，1H)，5.0
5(d，J＝12.6Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15-7.41(m，11H)，
7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(t，J＝5.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，9.14(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-缬氨酰胺(1.68mg，0.27mmol)、10％钯披碳(40mg)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.20ml，0.80mmol)，在甲醇(45ml)、四氢呋喃(45ml)中，按实施例10(4)进行同样的反应，得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(d，J＝6.7Hz，3H)，0.76(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，1.89(m，1H)，2.11(m，1H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2
H)，2.71(dd，1H)，2.86(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，3.19-3.36(m，2H)，3.60(d，J＝5.0Hz，1
H)，4.07(dd，J＝7.2，9.1Hz，1H)，4.61(m，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，
2H)，7.15-7.31(m，5H)，7.86(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(bs，3H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，8.
55(d，J＝8.0Hz，1H)，9.26(s，1H).
MASS(m/e)：482(M+).
实施例15
盐酸L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺的制备
(1)用N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨酸(12g，10mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.7g，11mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(2.3g、11mmol)、2-苯乙胺(1.2g、10mmol)，在四氢呋喃(100ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-(苄氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺(3.5g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.70(dd，1H)，2.90(dd，J＝4.3
，13.6Hz，1H)，3.13-3.40(m，1H)，4.18(m，1H)，4.94(s，2H)，7.12-7.41(m，15H)，7.47(
d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(t，J＝5.1Hz，1H).
(2)用N′-(苄氧羰基)-N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺(2.8g，7.0mmol)、10％钯披碳(400mg)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(3.5ml，14mmol)，在甲醇(70ml)中，按实施例10(4)进行同样的反应，得到盐酸N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺(2.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H)，3.10
-3.50(m，2H)，3.98(m，1H)，7.05-7.40(m，10H)，8.38(bs，3H)，8.75(t，J＝5.3Hz，1H).
(3)用N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(308mg，0.80mmol)、盐酸N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺(244mg、0.80mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(135mg，0.88mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(181mg，0.88mmol)、三乙胺(242mg、2.4mmol)，在四氢呋喃(23ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺(432mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.71(d，J＝6.7Hz，3H)，0.73(d，J＝6.7Hz，3H)，1.86
(m，1H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(dd，1H)，2.73-2.85(m，2H)，2.91(dd，J＝5.6，13.7
Hz，1H)，3.13-3.31(m，2H)，3.81(dd，J＝7.2，8.7Hz，1H)，4.37-4.50(m，2H)，4.99(d，J＝
12.6Hz，1H)，5.06(d，J＝12.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1
1-7.43(m，16H)，7.85(t，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，9
.17(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-苯基丙氨酰胺(214mg、0.32mmol)、10％钯披碳(40mg)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.20ml，0.80mmol)，在甲醇(40ml)、四氢呋喃(40ml)中，按实施例10(4)进行同样的反应，得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)，2.40
(m，1H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(dd，J＝8.7，14.1Hz，1H)，2.78(dd，J＝8.7，13.9Hz，
1H)，2.85(dd，J＝5.0，14.1Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，3.17-3.30(m，2H)，3.
58(d，J＝5.2Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.53(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz
，2H)，7.13-7.33(m，10H)，7.86(t，J＝5.7Hz，1H)，8.02(br，3H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，
8.46(d，J＝8.2Hz，1H)，9.24(s，1H).
实施例16
盐酸L-2-氨基丁酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺的制备
(1)用N-(苄氧羰基)-L-酪氨酸(2.5g，8.0mmol)、N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(1.9g，8.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.4g，8.8mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.8g，8.0mmol)，在四氢呋喃(80ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-(苄氧羰基)-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(3.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(t，J＝7.7Hz，3H)，0.83
(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-1.55(m，9H)，1.36(s，9H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(dd，1H)
，2.85(dd，J＝5.3，14.0Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.80(m，1H)，4.21(m，1H)，4.46(m，1H)，6.
60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.24(m，3H)，7
.24-7.32(m，2H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，
9.15(s，1H).
(2)用N′-[N-(苄氧羰基)-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(2.0g，3.8mmol)、10％钯披碳(150mg)，在甲醇(45ml)、四氢呋喃(1.9ml，7.6mmol)中，按实施例10(4)进行同样的反应，得到盐酸L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(1.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，1.33
-1.59(m，3H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.85(dd，J＝7.3，14.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.6，14
.1Hz，1H)，3.20-3.36(m，2H)，3.97(dd，J＝5.6，7.3Hz，1H)，4.26(m，1H)，6.69(d，J＝8.5
Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.32(m，5H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15(bs，3H)
，8.70(d，J＝8.3Hz，1H)，9.40(s，1H).
(3)用N-(叔丁氧羰基)-L-2-氨基丁酸(121mg，0.60mmol)、盐酸L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(302g，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg、0.66mmol)、N，N-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)、三乙胺(121mg，1.2mmol)，在四氢呋喃(11ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-2-氨基丁酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(302mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(t，J＝7.4Hz，3H)，0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83
(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22-1.57(m，5H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.70(dd，1H)，2.85(dd，J＝
5.3，13.9Hz，1H)，3.18-3.31(m，2H)，3.76(m，1H)，4.21(m，1H)，4.46(m，1H)，6.61(d，J
＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.32(m，5H)，7.69(t，
J＝5.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，9.15(s，1H).
(4)用N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-2-氨基丁酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(204mg，0.35mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.8ml)，在甲醇(0.50ml)，乙酸乙酯(4.0ml)、氯仿(4.0ml)中，按实施例2(4)进行同样的反应，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.3Hz，3H)，0.85
(t，J＝6.3Hz，3H)，1.29-1.57(m，3H)，1.64-1.80(m，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.69(d
d，1H)，2.89(dd，J＝5.1，13.9Hz，1H)，3.17-3.30(m，2H)，3.67(t，J＝5.9Hz，1H)，4.23(m
，1H)，4.54(m，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.
72(t，J＝5.6Hz，1H)，7.97(bs，3H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(d，J＝8.2Hz，1H)，9.26(
s，1H).
MASS(m/e)：482(M+).
实施例17
L-鸟氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺二盐酸盐的制备
(1)在氩气流下，在N，N′-双(苄氧羰基)-L-鸟氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(279mg，0.60mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中，在室温下将盐酸L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(302mg、0.70mmol)、三乙胺(121mg，1.2mmol)的四氢呋喃(3.0ml)混浊液加入，搅拌4小时。反应后，以甲醇-氯仿萃取，用按1N盐酸、饱和碳酸氢钠、水、食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏掉溶剂，用柱色谱法精制，得到N′-[N-[N，N′-双(苄氧羰基)-L-鸟氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(290mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(t，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28
-1.62(m，7H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.71(dd，J＝8.4，14.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.4，14
.2Hz，1H)，2.90-3.02(m，2H)，3.19-3.30(m，2H)，3.95(m，1H)，4.21(m，1H)，4.44(m，1H
)，4.98(d，J＝12.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，
6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.39(m，16H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝5.6Hz，1H
)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，9.17(s，1H).
(2)用N′-[N-[N，N′-双(苄氧羰基)-L-鸟氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(200mg、0.26mmol)、10％钯披碳(40ml)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.13ml，0.52mmol)，在甲醇(5.0ml)中，按实施例10(4)进行同样的反应，得到标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.80(d，J＝6.5Hz，3H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30
-1.58(m，3H)，1.60-1.90(m，4H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75(dd，J＝9.3，14.0Hz，1H)，
2.77-2.89(m，2H)，2.91(dd，J＝4.7，14.0Hz，1H)，3.16-3.35(m，2H)，3.84(m，1H)，4.24
(m，1H)，4.47(m，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.32(m，5H)，
7.95(t，J＝5.6Hz，1H)，8.08(bs，3H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29(bs，3H)，8.88(d，J＝8
.1Hz，1H)，9.28(br，1H).
MASS(m/e)：511(M+).
实施例18
N′-[N-[L-2-氨基-3-(乙硫基)丙酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)用L-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(乙硫基)丙酸(158mg，0.60mmol)、盐酸L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(302mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg，0.66mmol)、N，N-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)，三乙胺(121mg，1.2mmol)，在四氢呋喃(11ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-[N-(L-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(乙硫基)丙酰基)-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(385mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15
(t，J＝7.4Hz，3H)，1.21-1.29(m，2H)，1.36(s，9H)，1.46(m，1H)，1.64-1.80(m，2H)，2.3
2-2.48(m，2H)，2.46(q，J＝7.4Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.70(dd，1H)，2.85(dd，J
＝5.2，13.9Hz，1H)，3.25(m，1H)，3.94(m，1H)，4.21(m，1H)，4.46(m，1H)，6.61(d，J＝8.4
Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.24(m，3H)，7.24-7.31(m
，2H)，7.71(t，J＝5.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，9.16(s，1H).
(2)用N′-[N-(L-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(乙硫基)丙酰基)-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(257mg，0.40mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.0ml)，在乙酸乙酯(4.0ml)中，按实施例2(4)进行同样的反应，得到标题化合物(105mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，1.17
(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.58(m，3H)，1.84-2.06(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.68(t，J＝6.9H
z，2H)，2.90(dd，J＝4.6，13.9Hz，1H)，3.16-3.32(m，2H)，3.79(b，1H)，4.25(m，1H)，4.5
3(m，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.33(m，5H)，7.78(t，J＝5
.1Hz，1H)，8.21(br，3H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，8.63(d，J＝7.9Hz，1H)，9.27(s，1H).
MASS(m/e)：542(M+).
实施例19
盐酸L-正亮氨酰基-L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺的制备
(1)用N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸(139mg，0.60mol)、盐酸L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(302mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg、0.66mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)、三乙胺(121mg、1.2mmol)，在四氢呋喃(16ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(300mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(t，J＝7.7Hz，3H)，0.83
(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-1.55(m，9H)，1.36(s，9H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(dd，1H)
，2.85(dd，J＝5.3，14.0Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.80(m，1H)，4.21(m，1H)，4.46(m，1H)，6.
60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.24(m，3H)，7
.24-7.32(m，2H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，
9.15(s，1H).
(2)用N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(200mg，0.33mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.0ml)，在甲醇(0.50ml)、乙酸乙酯(4.0ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.79(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85
(t，J＝6.2Hz，3H)，1.16-1.30(m，4H)，1.30-1.44(m，2H)，1.49(m，1H)，1.59-1.75(m，2H
)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(dd，1H)，2.88(dd，J＝5.3，13.9Hz，1H)，3.17-3.30(m，2H
)，3.71(t，J＝5.9Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.55(m，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8
.5Hz，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.71(t，J＝5.6Hz，1H)，8.09(bs，3H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1
H)，8.62(d，J＝8.3Hz，1H)，9.27(s，1H).
MASS(m/e)：510(M+).
实施例20
L-缬氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在N-苄基-L-异亮氨酰胺(660mg，3.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.09g，3.0mmol)，在室温下搅拌4小时，将反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤并干燥，将溶剂减压蒸馏，将所得残渣用异丙醚-四氢呋喃再结晶，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(1.07g)。
(2)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(934mg，2.0mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(5ml)在室温下搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯(20ml)稀释，滤取所得结晶并减压干燥，得到L-苯基丙氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(0.80g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83(t，3H，J＝7Hz，3H)，0.84(d，J＝7Hz，3H)，0.98-
1.20(m，1H)，1.40-1.58(m，1H)，1.65-1.82(m，1H)，2.96(dd，J＝7.18Hz，1H)，3.11(dd，
J＝6.18Hz，1H)，4.14(t，J＝6Hz，1H)，4.23(t，J＝8Hz，1H)，4.29(d，J＝6Hz，2H)，7.18-7.3
6(m，10H)，8.22(bs，3H)，8.62(t，J＝6Hz，1H)，8.69(d，J＝8Hz，1H).
(3)在L-苯基丙氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(0.70g，1.7mmol)、三乙胺(0.20g，2.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，加入N-(叔丁氧羰基)缬氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.54g，1.7mmol)，在室温搅拌2小时。放置过滤后，减压蒸馏掉溶剂，加水(30ml)，搅拌30分钟，滤取所析出的结晶，以甲醇洗净，减压干燥之，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(0.80g)。
(4)将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(0.60g，1.1mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml)在室温搅拌1小时，将反应溶液用乙酸乙酯(20ml)稀释，滤取所得结晶并减压干燥之，得到标题化合物(0.48g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.78(t，J＝6Hz，3H)，0.79(d，J＝6Hz，3H)，0.87(d，J
＝7Hz，3H)，0.92(d，J＝7Hz，3H)，1.31-1.48(m，1H)，1.65-1.85(m，1H)，2.02-2.18(m，1H
)，2.81(dd，J＝9.13Hz，1H)，2.99(dd，J＝5.13Hz，1H)，3.60(d，J＝5Hz，1H)，4.14-4.30(m
，3H)，4.63-4.77(m，1H)，7.15-7.36(m，10H)，8.07(bs，3H)，8.28(d，J＝9Hz，1H)，8.44(
t，J＝5Hz，1H)，8.61(d，J＝8Hz，1H).
MASS(m/e)：467(M++1).
实施例21
L-脯氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)用实施例20(1)、(2)同样的方法，从N-苄基-L-异亮氨酰胺和N-(叔丁氧羰基)酪氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，制得L-酪氨酰基-N-苯基-L-异亮氨酰胺盐酸盐。
(2)在L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(420mg，1.0mmol)、三乙胺(110mg，1.1mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入N-(叔丁氧羰基)脯氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(320mg，1.0mmol)，在室温搅拌4小时，放置过夜后，倒入水中，以乙酸乙酯萃取。将有机层用10％盐酸、水洗涤，干燥后减压蒸馏掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20))精制，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(570mg)。
(3)将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(300mg，0.52mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6ml)在室温搅拌2小时，以乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶，减压干燥之，即得标题化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)；0.76-0.86(m，1H)，1.00-1.17(m，1H)，1.35-1.50(
m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.20-2.36(m，1H)，2.67(dd，J＝9.15Hz，1H)，2.93(dd，J＝5.1
5Hz，1H)，3.07-3.23(m，2H)，4.06-4.30(m，4H)，4.53-4.62(m，1H)，6.65(d，J＝8Hz，2H)，
7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.35(m，5H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，8.30-8.67(m，1H)，8.48(
t，J＝6Hz，1H)，8.74(d，J＝8Hz，1H)，9.25(s，1H)，9.40-9.70(m，1H).
MASS(m/e)：481(M++1).
实施例22
β-丙氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
在L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(420mg，1.0mmol)、三乙胺(140mg，1.4mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)β-丙氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(290mg，1.0mmol)，在室温搅拌4小时。放置过夜后，倒入水中，以乙酸乙酯萃取。将有机层以10％盐酸、水洗涤，干燥后，减压蒸馏掉溶剂。残留物以硅胶柱色谱法(淋洗溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(394mg)。
(2)将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(286mg，0.52mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6ml)在室温搅拌4小时，以乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶，减压干燥之，得到标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)；0.77-0.86(m，6H)，1.00-1.15(m，1H)，1.37-1.50(
m，1H)，1.67-1.82(m，1H)，2.34-2.68(m，3H)，2.81-2.93(m，3H)，4.18(t，J＝8Hz，1H)，4
.28(d，J＝6Hz，2H)，4.47-4.57(m，1H)，6.64(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7
.34(m，5H)，7.86(bs，3H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.49(t，J＝6Hz，1H).
MASS(m/e)：455(M++1).
实施例23
N′-[L-缬氨酰基-4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基异亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(1.00g，2.1mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入硫酸二甲酯(0.30g，24mmol)和碳酸钾(0.57g，4.1mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，水洗并干燥。减压蒸馏掉溶剂，以硅胶柱色谱法(淋出剂是氯仿)精制残渣，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺(0.82g)。
(2)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(0.70g，1.4mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6ml)在室温下搅拌1小时，以乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶，减压干燥，得到N′-(4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(0.60g)。
(3)在N′-(4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基)-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(434mg，1.0mmol)、三乙胺(110mg，1.1mmol)的四氢呋喃(2.0ml)和N′，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(314mg，1.0mmol)，在室温下搅拌3小时，倒入水中，以乙酸乙酯萃取，将有机层用10％盐酸、水洗涤，干燥后，减压蒸馏掉溶剂，用甲醇洗涤所得粗结晶并干燥之，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺(400mg)。
(4)将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-4-甲氧基-L-苯基丙氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(308mg，0.52mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4ml)在室温下搅拌2小时。以乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶并减压干燥，得到标题化合物(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)；0.79(t，J＝7Hz，3H)，0.81(d，J＝7Hz，3H)，0.88(d，J
＝7Hz，3H)，0.93(d，J＝7Hz，3H)，1.00-1.17(m，1H)，1.35-1.50(m，1H)，1.68-1.81(m，1H
)，2.04-2.17(m，1H)，2.74(dd，J＝9.15Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.15Hz，1H)，3.58(d，J＝5Hz
，1H)，3.70(s，3H)，4.16-4.36(m，3H)，4.62-4.70(m，1H)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，7.17-7.
33(m，7H)，7.96(bs，3H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.42(t，J＝5Hz，1H)，8.53(d，J＝8Hz，1H).
MASS(m/e)：497(M++1).
实施例24
L-正缬氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(420mg，1.0mmol)、三乙胺(150mg，1.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)正缬氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(315mg，1.0mmol)，在室温下搅拌5小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用10％盐酸、水洗涤，干燥后减压蒸馏掉溶剂。将残留物以硅胶柱色谱法(淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)精制，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正缬氨酰基]-N-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(492mg)。
(2)将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正缬氨酰基]-N-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(390mg，0.67mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6ml)在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶并减压干燥，得到标题化合物(320mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.74-0.87(m，9H)，0.96-1.84(m，7H)，2.69(dd，J＝
9.14Hz，1H)，2.89(dd，J＝5.14Hz，1H)，4.15-4.33(m，3H)，4.53-4.66(m，1H)，6.65(d，J
＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.17-7.37(m，5H)，8.13(s，3H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.
44(t，J＝6Hz，1H)，8，63(d，J＝8Hz，1H)，9.26(s，1H).
MASS(m/e)：483(M++1).
实施例25
L-正亮氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例24(1)、(2)相同，从L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.73-0.88(m，9H)，1.00-1.48(m，6H)，1.60-1.82(
m，3H)，2.69(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.89(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.72(t，J＝7Hz，1H)，4.15-4.
29(m，3H)，4.55-4.67(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.16-7.36(m，5
H)，8.13(bs，3H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.41(t，J＝6Hz，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，9.26(s
.1H).
MASS(m/e)：497(M++1).
实施例26
L-异亮氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例24相同，从L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.73-0.92(m，12H)，0.96-1.17(m，2H)，1.30-1.52
(m，2H)，1.67-1.93(m，2H)，2.70(dd，J＝9.15Hz，1H)，2.87(dd，J＝5.15Hz，1H)，3.63(d，
J＝5Hz，1H)，4.14-4.30(m，3H)，4，55-4.68(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，
2H)，7.18-7.35(m，5H)，8.07(bs，3H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.37(t，J＝6Hz，1H)，8.53(d
，J＝7Hz，1H)，9.26(s，1H).
MASS(m/e)：497(M++1).
实施例27
N′-[N-[O-苄基-L-丝氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例24相同，从L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-O-苄基丝氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.76(t，J＝7Hz，3H)，0.78(d，J＝7Hz，3H)，0.94-1.1
3(m，1H)，1.31-1.48(m，1H)，1.66-1.81(m，1H)，2.70(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.93(dd，J＝5
.14Hz，1H)，3.68(dd，J＝5.10Hz，1H)，3.82(dd，J＝3.10Hz，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.16
-4.31(m，3H)，4.51(s，2H)，4.57-4.68(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)
，7.17-7.38(m，10H)，8.21(d，J＝8Mz，1H)，8.28(bs，3H)，8.49(t，J＝5Hz，1H)，8.73(d，J
＝7Hz，1H)，9.29(s，1H).
MASS(m/e)：561(M++1).
实施例28
L-蛋氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例24同样，从L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-蛋氨酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.75-0.86(m，6H)，1.00-1.22(m，1H)，1.33-1.52(
m，1H)，1.67-1.85(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，2.04(s，3H)，2.40-2.58(m，2H)，2.69(dd
，J＝10.15Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.15Hz，1H)，3.73-3.86(m，1H)，4.15-4.32(m，3H)，4.52
-4.65(m，1H)，6.66(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.36(m，5H)，8.24(d，J＝9
Hz，1H)，8.29(bs，3H)，8.47(t，J＝6Hz，1H)，8.66(d，J＝8Hz，1H)，9.28(bs，1H).
MASS(m/e)：515(M++1).
实施例29
L-赖氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺二盐酸盐的制备
(1)在L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐(420mg，1.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(168mg，1.1mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(383mg，2.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入N，N′-双(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸二环己胺盐(580mg，1.1mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后干燥，减压蒸馏掉溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法精制[淋出溶液：甲醇-三氯甲烷(1∶20)]，得到N′-[N-[N，N′-双(叔丁氧羰基)-L-赖氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(550mg)。
(2)将N′-[N-[N，N′-双(叔丁氧羰基)-L-赖氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-苄基-L-异亮氨酰胺(420mg，0.59mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(8ml)在室温下搅拌2小时，以乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶，减压干燥，得到标题化合物(340mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.75-0.93(m，6H)，1.02-1.87(m，9H)，2.65-2.73(
m，3H)，2.94(dd，J＝5.15Hz，1H)，3.65-3.85(m，1H)，4.17-4.34(m，3H)，4.50-4.67(m，1
H)，6.69(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.38(m，5H)，8.11(bs，3H)，8.22(d，
J＝9Hz，1H)，8.26(bs，3H)，8.51(t，J＝5Hz，1H)，8.78(d，J＝8Hz，1H)，9.31(bs，1H).
MASS(m/e)：512(M++1).
实施例30
N′-[N-[3-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例24相同，从L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-3-(甲氧羰基)-L-丙氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.74-0.88(m，6H)，0.95-1.21(m，1H)，1.32-1.54(
m，1H)，1.66-1.86(m，1H)，2.57-3.02(m，4H)，3.65(s，3H)，3.98-4.33(m，4H)，4.47-4.
62(m，1H)，6.66(d，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.37(m，5H)，8.17(d，J＝9hz，
1H)，8.28(bs，3H)，8.47(t，J＝5Hz，1H)，8.66(d，J＝8Hz，1H)，9.28(s，1H).
MASS(m/e)：513(M++1).
实施例31
L-苯基丙氨酰基-L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例24相同，从L-酪氨酰基-N-苄基-L-异亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.83(d，J＝8Hz，3H)，1.00-1.2
2(m，1H)，1.35-1.55(m，1H)，1.66-1.86(m，1H)，2.74(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.85-3.04(m
，2H)，3.18(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.96-4.08(m，1H)，4.18-4.32(m，3H)，4.56-4.67(m，1H
)，6.66(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.35(m，10H)，8.14(bs，3H)，8.27(d，
J＝8Hz，1H)，8.48(t，J＝6Hz，1H)，8.83(t，J＝8Hz，1H)，9.28(s，1H).
MASS(m/e)：531(M++1).
实施例32
L-正亮氨酰基-L-色氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(478mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)色氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(820mg，2.0mmol)，在室温下搅拌2小时，将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用水、稀盐酸、食盐水洗涤后干燥，减压蒸馏掉溶剂，以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制残留物，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-色氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(960mg)。
(2)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-色氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(960mg)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml)在室温下搅拌2小时，将反应溶液以乙酸乙酯(10ml)和己酸(20ml)稀释，滤取所得结晶并减压干燥，得到L-色氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐(766mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，1.46-1.6
1(m，3H)，2.71(t，J＝7Hz，2H)，3.08(dd，J＝8.15Hz，1H)，3.17-3.48(m，3H)，3.97-4.10(
m，1H)，4.24-4.36(m，1H)，6.94-7.40(m，9H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，8.11(t，J＝6Hz，1H)，
8.16(bs，3H)，8.80(d，J＝8Hz，1H)，11.07(s，1H).
(3)按实施例24同样方法从L-色氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.81(t，J＝7Hz，3H)，0.84(d，J＝7Hz，6H)，1.15-1.7
8(m，9H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.96(dd，J＝8.15Hz，1H)，3.07-3.28(m，3H)，3.67-3.80(
m，1H)，4.21-4.33(m，1H)，4.63-4.77(m，1H)，6.94-7.36(m，10H)，7.64-7.77(m，2H)，8
.13-8.29(m，4H)，8.73(d，J＝8Hz，1H)，10.94(s，1H).
MASS(m/e)：534(M++1).
实施例33
N′-[N-(L-正亮氨酰基)-Nim-苄基-L-组氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺二盐酸盐的制备
(1)在N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(450mg，1.9mmol)和N-(叔丁氧羰基)-Nim-苄基-L-组氨酸(670mg，1.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(410mg，2.1mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(590mg，3.9mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用水、稀盐酸、食盐水洗涤并干燥。减压蒸馏掉溶剂，将残留物以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-Nim-苄基-L-组氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(900mg)。
(2)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-Nim-苄基-L-组氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(900mg)的4N盐酸-乙酸乙酯溶液(8ml)在室温下搅拌2小时，以乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，滤取所得结晶并减压干燥，得到N′-(Nim-苄基-L-组氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺二盐酸盐(660mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，1.26-1.7
0(m，3H)，2.73(t，J＝7Hz，2H)，3.14-3.46(m，4H)，4.13-4.33(m，2H)，5.40(s，2H)，7.13
-7.47(m，10H)，7.60(s，1H)，8.42(t，J＝6Hz，1H)，8.60(bs，3H)，8.83(d，J＝7Hz，1H)，9.
32(s，1H).
(3)与实施例24同样，从N′-(Nim-苄基-L-组氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺二盐酸盐和N-(丁氧羰基)-L-正亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.76-0.87(m，9H)，1.16-1.74(m，9H)，2.72(t，J＝7
Hz，2H)，2.93-3.42(m，4H)，3.76-3.92(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，4.62-4.74(m，1H)，5
.41(d，J＝14Hz，1H)，5.51(d，J＝14Hz，1H)，7.13-7.49(m，10H)，7.67(s，1H)，8.24(t，J＝
6Hz，1H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.49(bs，3H)，8.96(d，J＝7Hz，1H)，9.31(s，1H)，14.93(b
s，1H).
MASS(m/e)：575(M++1).
实施例34
L-正亮氨酰基-L-异亮氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例32(1)、(2)同样，从N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺和N-(叔丁氧羰基)异亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯得到L-异亮氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐，其次，与实施例24同样，从L-异亮氨酸-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)正亮氨酰基N-羟基琥珀酰亚胺酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.75-0.88(m，15H)，0.95-1.77(m，12H)，2.69(t，J
＝7Hz，2H)，3.22-3.36(m，2H)，3.83(bs，1H)，4.17-4.33(m，2H)，7.13-7.32(m，5H)，8.0
0(t，J＝6Hz，1H)，8.13(d，J＝7Hz，1H)，8.24(bs，3H)，8.50(d，J＝7Hz，1H).
MASS(m/e)：461(M++1).
实施例35
N′-[N-[L-2-氨基-4-(苄氧基)丁酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)用L-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(苄氧基)丁酸(155mg、0.50mmol)、盐酸L-酪氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(252mg，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(84mg、0.55mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(113mg、0.55mmol)、三乙胺(101mg、100mmol)，在四氢呋喃(13ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(苄氧基)丁酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18
-1.90(m，5H)，1.36(s，9H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(dd，J＝9.4，13.9Hz，1H)，2.85(
dd，J＝5.2，13.9Hz，1H)，3.18-3.44(m，4H)，3.99(m，1H)，4.22(m，1H)，4.37(d，J＝12.5H
z，1H)，4.44(m，1H)，4.44(d，J＝12.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2
H)，7.14-7.40(m，10H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝5.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz
，1H)，9.15(s，1H).
(2)用N′-[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(苄氧基)丁酰基]-L-酪氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(180mg、0.26mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.0ml)，在氯仿(5.0ml)、乙酸乙酯(5.0ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34
-1.59(m，3H)，1.89-2.08(m，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.69(dd，J＝9.0，13.9Hz，1H)，
2.90(dd，J＝4.9，13.9Hz，1H)，3.19-3.31(m，2H)，3.51(t，J＝6.7Hz，2H)，3.81(dd，J＝5.
8，6.9Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.45(s，2H)，4.53(m，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J
＝8.4Hz，2H)，7.15-7.40(m，10H)，7.80(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(br，3H)，8.21(d，J＝8.3H
z，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，9.27(s，1H).
MASS(m/e)：588(M+).
实施例36
盐酸N′-[N-(L-正亮氨酰基)-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺的制备
(1)将3，4-二羟基-L-苯基丙氨酸(3.9g，20mmol)溶解于1，4-二噁烷(50ml)、1N氢氧化钠水溶液(50ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.8g，22mmol)。在室温搅拌40小时后，在减压下蒸馏掉1，4-二噁烷。在残留物中加入柠檬酸水溶液，使呈约pH4，以氯仿萃取。以水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏掉溶剂，得到N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酸(4.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；1.33(s，9H)，2.57(dd，J＝9.7，12.9Hz，1H)，2.77(d
d，J＝4.5，12.9Hz，1H)，3.96(m，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.61(d，J＝7.8
Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.71(s，1H)，12.50(br，1H).
(2)用N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酸(591mg、3.0mmol)、盐酸N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(813mg、3.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(505mg、3.3mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(680mg，3.3mmol)、三乙胺(606mg，6.0mmol)，在四氢呋喃(30ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(450mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.80(d，J＝6.5Hz，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32
(s，9H)，1.30-1.59(m，3H)，2.57(dd，J＝9.8，13.7Hz，1H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(
dd，J＝4.7，13.7Hz，1H)，3.16-3.32(m，2H)，4.04(m，1H)，4.24(m，1H)，6.48(dd，J＝1.5，
8.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝1.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16-
7.23(m，3H)，7.23-7.32(m，2H)，7.72-7.81(m，2H)，8.67(s，1H)，8.68(s，1H).
(3)用N′-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(400mg、0.78mmol)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.0ml)，在乙酸乙酯(10ml)中，按实施例2(4)进行同样的反应，得到盐酸N′-(3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(300mg)]。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，1.30
-1.65(m，3H)，2.70(dd，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.94(dd，J＝4.9，14.1Hz，1H)，3.30
-3.45(m，2H)，3.91(m，1H)，4.27(m，1H)，6.50(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz
，1H)，6.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14-7.34(m，5H)，8.01(t，J＝5.6Hz，1H)，8.04(m，3H)，8.
64(d，J＝8.2Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.92(s，1H).
(4)用N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸(139mg，0.60mmol)、盐酸N′-(3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(271mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg，0.66mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(136mg，0.66mmol)、三乙胺(121mg，1.2mmol)，在四氢呋喃(20ml)中，按实施例3(1)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83
(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96-1.67(m，9H)，1.37(s，9H)，2.62(dd，J＝8.5，13.8Hz，1H)，2.67(
t，J＝7.4Hz，2H)，2.79(dd，J＝5.7，13.8Hz，1H)，3.16-3.30(m，2H)，3.82(m，1H)，4.20(m
，1H)，4.44(m，1H)，6.45(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝1.8H
z，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.32(m，5H)，7.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1
Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.69(s，1H).
(5)用N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-3，4-二羟基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(200mg，0.32mmol)、4N盐酸乙酸乙酯溶液(2.0ml)，在氯仿(6.0ml)、乙酸乙酯(3.0ml)中，按实施例3(2)进行同样的反应，得到标题化合物(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.5Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85
(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.56(m，7H)，1.61-1.74(m，2H)，2.60(dd，J＝9.4，14.0Hz，1H)，
2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.70(m，1H)，4
.24(m，1H)，4.54(m，1H)，6.53(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J
＝2.0Hz，1H)，7.15-7.32(m，5H)，7.60(t，J＝5.7Hz，1H)，8.10(bs，3H)，8.17(d，J＝8.4Hz
，1H)，8.61(d，J＝8.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.78(s，1H).
MASS(m/e)：526(M+).
实施例37
盐酸L-缬氨酰基-1-酪氨酰基-N-(2-(4-氯苯基)乙基]-L-异亮氨酰胺的制备
(1)用N-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-L-异亮氨酸(211mg、0.40mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(54mg、0.44mmol)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(0.82mg、0.44mmol)、2-(4-氯苯基)乙胺(62mg，0.40mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，按实施例1(3)进行同样的反应，得到N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-L-异亮氨酰胺(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.75(d，J＝6.7Hz，3H)，0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78
(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.40(m，1H)，1.71(m，1H)，1.88(
m，1H)，2.68(dd，J＝9.0，13.8Hz，1H)，2.85(dd，J＝4.9，13.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝7.2，8.
9Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，4.14-4.26(m，1H)，4.53(m，1H)，4.98(d，J＝12.4
Hz，1H)，5.05(d，J＝12.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，
J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.85(d
，J＝8.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24(t，J＝5.9Hz，1H)，9.16(s，1H).
(2)用N′-[N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-L-异亮氨酰胺(80mg、0.12mmol)、10％钯披碳(25mg)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.06ml)，在甲醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)中，按实施例10(4)进行同样的反应，得到标题化合物(48mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.70(d，J＝6.8Hz，3H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，0.86
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，1.01(m，1H)，1.31(m，1H)，1.64(m，1H)，2.09(
m，1H)，2.67(dd，1H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(dd，J＝5.2，13.8Hz，1H)，3.19-3.39(
m，2H)，3.57(d，J＝4.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝8.3，8.9Hz，1H)，4.61(m，1H)，6.64(d，J＝8.5
Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(t，J
＝5.7Hz，1H)，7.53(br，3H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，9.21(s，1H).
MASS(m/e)：530(M+).
实施例38
N′-[N-(L-正亮氨酰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在4-硝基-L-苯基丙氨酸(2.28g，10mmol)的二噁烷-水(2∶1)(30ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)而使之溶解。在反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.24g，10mmol)，在室温下搅拌3小时。放置过夜后，减压蒸馏掉溶剂，残留物溶解于水中，使呈盐酸酸性，以乙酸乙酯萃取。干燥后，减压蒸馏掉溶剂，得到N-(叔丁氧羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酸(3.22g)。
(2)在N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(702mg，3.0mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酸(984mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(632mg，3.3mol)和1-羟基苯并三唑一水合物(918mg，6.0mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤有机层，干燥后，减压蒸馏掉溶剂。将残留物以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(1.30g)。
(3)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(1.11g，14.9mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯(14ml)溶液搅拌2小时，在反应溶液中加入正己烷，滤取析出的结晶并干燥，得到N′-(4-硝基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐(0.98g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.85(d，J＝6Hz，3H)，1.32-1.6
4(m，3H)，2.71(t，J＝7Hz，2H)，3.06-3.37(m，4H)，4.05-4.30(m，2H)，7.13-7.32(m，5H)
，7.56(d，J＝8Hz，2H)，8.16(d，J＝8Hz，2H)，8.21(t，J＝6Hz，1H)，8.37(bs，3H)，8.74(d，J
＝8Hz，1H).
(4)在N′-(4-硝基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐(0.70g，1.5mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.48g，1.5mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，干燥后，减压蒸馏掉溶剂，以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制残留物，得到N′-[N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(0.89g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.82-0.93(m，9H)，1.15-1.80(m，9H)，1.37(s，9H)，2
.84(t，J＝7Hz，2H)，3.13(d，J＝6Hz，2H)，3.38-3.61(m，2H)，3.91-4.02(m，1H)，4.40-4.
56(m，1H)，4.75(q，J＝8Hz，1H)，5.04(d，J＝6Hz，1H)，6.82(bs，1H)，6.93-7.33(m，9H)，8
.08(d，J＝9Hz，2H).
(5)将N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(205mg、0.31mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯(6ml)溶液在室温下搅拌2小时，放置过夜后，以乙酸乙酯稀释，滤取析出的结晶并干燥，得到标题化合物(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.77-0.88(m，9H)，1.15-1.76(m，9H)，2.70(t，J＝7
Hz，2H)，2.94(dd，J＝9.14Hz，1H)，3.15(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.22-3.36(m，2H)，3.72(t，
J＝6Hz，1H)，4.20-4.34(m，1H)，4.65-4.77(m，1H)，7.13-7.32(m，5H)，7.60(d，J＝9Hz，2
H)，8.06(t，J＝6Hz，1H)，8.14(d，J＝9Hz，2H)，8.19(bs，3H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.78(d
，J＝8Hz，1H).
实施例39
N′-[N-[L-正亮氨酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺二盐酸盐的制备
(1)在N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(400mg、0.6mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入5％钯披碳(100mg)，在氢气氛下进行催化还原。将反应溶液过滤后，减压蒸馏掉溶剂。将残留物以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制，得到N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-4-氨基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(0.24g)。
(2)在N′-[N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-4-氨基-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺(0.24g，0.4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(8ml)，在室温下搅拌2小时。放置过夜后，减压蒸馏掉溶剂，加入乙酸乙酯使结晶化，滤取所析出的结晶并干燥，得到标题化合物(0.22g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.78-0.90(m，9H)，1.20-1.78(m，9H)，2.73(t，J＝7
Hz，2H)，2.83(dd，J＝10.14Hz，1H)，3.06(dd，J＝4.14Hz，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.67-3
.80(m，1H)，4.23-4.35(m，1H)，4.58-4.70(m，1H)，7.14-7.28(m，5H)，7.31(d，J＝8Hz，2
H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，8.09(t，J＝6Hz，1H)，8.21(bs，3H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，8.74(d
，J＝8Hz，1H)，10.46(bs，3H).
实施例40
N-[N-(L-正亮氨酰基)-4-氯-L-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)和实施例38(1)、(2)、(3)同样，从4-氯-L-苯基丙氨酸和N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺制得N-(4-氯-L-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83(d，J＝6Hz，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，1.35-1.6
0(m，3H)，2.72(t，J＝7Hz，2H)，2.96(dd，J＝8.14Hz，1H)，3.13(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.20-
3.40(m，2H)，3.98-4.12(m，1H)，4.26(q，J＝8Hz，1H)，7.13-7.37(m，9H)，8.18(t，J＝6Hz
，1H)，8.26(bs，3H)，8.73(d，J＝8Hz，1H).
(2)与实施例38(4)、(5)一样，从N′-(4-氯-L-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.77-0.88(m，9H)，1.17-1.75(m，9H)，2.70(t，J＝7
Hz，2H)，2.79(dd，J＝9.14Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.20-3.45(m，1H)，3.71(t，
J＝6Hz，1H)，4.18-4.32(m，1H)，4.55-4.68(m，1H)，7.13-7.37(m，9H)，7.95(t，J＝6Hz，1
H)，8.17(bs，3H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.71(d，J＝8Hz，1H).
实施例41
N′-[N-(L-正亮氨酰基)-4-氟-DL-苯基丙氨酰基]-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐的制备
(1)与实施例38(1)、(2)、(3)同样，从4-氟-DL-苯基丙氨酸和N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺制得N′-(4-氟-DL-苯基丙氨酰基)-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐。
(2)与实施例38(4)、(5)同样，从4-氟-DL-苯基丙氨酰基-N-(2-苯乙基)-L-亮氨酰胺盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.78-0.88(m，9H)，1.14-1.75(m，9H)，2.70(t，J＝7
Hz，2H)，2.79(dd，J＝9.14Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.71(t，
J＝6Hz，1H)，4.20-4.33(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，7.02-7.37(m，9H)，7.93(t，J＝6Hz，1
H)，8.16(bs，3H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.70(d，J＝8Hz，1H).
实施例42
N′-(L-缬氨酰基)-N-[(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基丁基]-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在酪氨酰基苄基酯p-甲苯磺酸盐(8.86g，20mmol)和三乙胺(2.02g、20mmol)的四氢呋喃(150ml)-二氯甲烷(100ml)混合溶液中，加入N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(6.28g，20mmol)，在室温下搅拌24小时。将反应溶液倒入水中，以二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、10％盐酸、饱和食盐水顺序洗涤有机层并干燥。减压蒸馏掉溶剂，残留物用氯仿-正己烷结晶，得到N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸苄基酯(7.03g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.85(d，J＝7Hz，3H)，0.89(d，J＝7Hz，3H)，1.44(s，9H)
，1.93-2.12(m，1H)，3.02(d，J＝5Hz，2H)，3.86(dd，J＝7.9Hz，1H)，4.88(dt，J＝5.8Hz，1H
)，5.02-5.20(m，1H)，5.10(d，J＝15Hz，1H)，5.19(d，J＝15Hz，1H)，6.21(s，1H)，6.43(d，
J＝8Hz，1H).6.63(d，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.27-7.40(m，5H).
(2)在N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基苄基酯(8.86g，19mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入5％钯披碳(0.89g)，在氢气氛下催化还原。过滤反应溶液，减压蒸馏掉滤液，得到N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(7.16g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.84(d，J＝7Hz，6H)，1.43(s，9H)，1.85-2.10(m，1H)，
3.01(m，2H)，3.94(t，J＝8Hz，1H)，4.73-4.86(m，1H)，5.44(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8H
z，2H)，6.73(d，J＝8Hz，2H).
(3)在N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸(1.00g，2.6mmol)和(S)-(-)-异亮氨醇(イソロイシノル)(0.34g，2.9mmol)的二氯甲烷(30ml)-四氢呋喃(30ml)混合溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.55g，2.9mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.81g，5.3mmol)，在室温搅拌5小时。放置过夜后，将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取。用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤有机层并干燥，减压蒸馏掉溶剂，以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制所得残留物，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[1-(羟甲基)-2-甲基丁基]-L-酪氨酰胺(0.61g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.66-0.73(m，12H)，0.90-1.08(m，1H)，1.23-1.62
(m，2H)，1.36(s，9H)，1.73-1.90(m，1H)，2.67(dd，J＝8.14Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.14Hz，
1H)，3.30(t，J＝5Hz，2H)，3.50-3.77(m，2H)，4.40(t，J＝5Hz，1H)，4.41-4.53(m，1H)，6.
60(d，J＝8Hz，2H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d
，J＝8Hz，1H)，9.12(s，1H).
(4)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[1-(羟甲基)-2-甲基丁基]-L-酪氨酰胺(380mg、0.79mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯(6ml)溶液在室温下搅拌6小时。将反应溶液以乙酸乙酯(30ml)稀释，滤取不溶物，用甲醇-乙酸乙酯再沉淀，得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.73-1.10(m，13H)，1.30-1.64(m，2H)，2.00-2.18
(m，1H)，2.70(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.14Hz，1H)，3.26-3.34(m，2H)，3.52-3.
65(m，2H)，4.40-4.58(m，2H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，
1H)，8.07(bs，3H)，8.58(d，J＝8Hz，1H)，9.25(s，1H).
MASS(m/e)：380(M++1).
实施例43
N′-(L-缬氨酰基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和2-氨基-2-甲基-1-丙醇得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)；0.88-0.96(m，6H)，1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，2.08
-2.20(m，1H)，2.73(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.83(dd，J＝6.14Hz，1H)，3.29(s，2H)，3.58-3.
67(m，1H)，4.40-4.48(m，1H)，6.67(d，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.52(s，1H)，8.
13(bs，3H)，8.60(d，J＝7Hz，1H).
MASS(m/e)：352(M++1).
实施例44
N′-(L-缬氨酰基)-N-[(S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基)-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和(S)-(+)-亮氨醇制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.76-0.97(m，12H)，1.05-1.67(m，3H)，2.00-2.20
(m，1H)，2.70(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.83(dd，J＝6.14Hz，1H)，3.61(d，J＝5Hz，1H)，3.72(d
d，J＝7.12Hz，1H)，3.87(dd，J＝5.12Hz，1H)，3.94-4.08(m，1H)，4.38-4.52(m，1H)，6.66
(d，J＝9Hz，2H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，8.14(bs，3H)，8.65(d，J＝9Hz，
1H)，9.27(s，1H).
MASS(m/e)：380(M++1).
实施例45
N′-(L-缬氨酰基)-N-(2-羟乙基)-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和乙醇胺得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.86-0.95(m，6H)，2.00-2.20(m，1H)，2.73(dd，J＝
9.14Hz，1H)，2.87(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.09(q，J＝6Hz，2H)，3.32(t，J＝6Hz，2H)，3.62(t
，J＝6Hz，1H)，3.93(t，J＝6Hz，1H)，4.37-4.50(m，1H)，6.67(d，J＝9Hz，2H)，7.05(d，J＝9H
z，2H)，8.04-8.20(m，4H)，8.58(d，J＝7Hz，1H).
MASS(m/e)：324(M++1).
实施例46
N′-(L-缬氨酰基)-N-[(S)-1-(羟甲基)-2-苯乙基]-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和(S)-(-)苯基丙氨醇得到标题化合物
1H-NMR(DMS0-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83-0.90(m，6H)，2.00-2.16(m，1H)，2.66-2.86(
m，4H)，3.53-3.67(m，1H)，3.79(dd，J＝7.12Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.12Hz，1H)，4.07-4.2
0(m，1H)，4.38-4.50(m，1H)，6.65(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，7.15-7.35(m，5H
)，8.14(bs，3H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，9.27(s，1H).
MASS(m/e)：414(M++1).
实施例47
L-缬氨酰基-L-酪氨酰基-L-异亮氨酸苄基酯盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和L-异亮氨酸苄基酯p-甲苯磺酸盐得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.74-0.93(m，12H)，1.07-1.44(m，2H)，1.73-1.90
(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.67(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.59(d，
J＝5Hz，1H)，4.27(t，J＝8Hz，1H)，4.56-4.70(m，1H)，5.12(s，2H)，6.67(d，J＝9Hz，2H)，7
.07(d，J＝9Hz，2H)，7.30-7.40(m，5H)，8.08(bs，3H)，8.46(d，J＝8Hz，1H)，8.58(d，J＝8H
z，1H)，9.28(s，1H).
实施例48
N′-(L-缬氨酰基)-N-(2，4-二甲基-3-戊基)-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和3-氨基-2，4-二甲基戊烷得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.63-0.95(m，18H)，1.60-1.84(m，2H)，2.02-2.20
(m，1H)，3.26-3.46(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，4.56-4.70(m，1H)，6.67(d，J＝9Hz，2H)，
7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，8.13(bs，3H)，8.65(d，J＝8Hz，1H).
实施例49
N′-(L-缬氨酰基)-N-(2，2-二苯乙基)-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
与实施例42(3)和(4)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和2，2-二苯乙胺得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.84-0.92(m，6H)，1.97-2.13(m，1H)，2.56(d，J＝8
Hz，2H)，3.55-3.82(m，3H)，4.14(t，J＝8Hz，1H)，4.37(q，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝9Hz，2H
)，6.93(d，J＝9Hz，2h)，7.12-7.32(m，10H)，8.10(bs，3H)，8.22(t，J＝6Hz，1H)，8.52(d，
J＝8Hz，1H).
实施例50
N′-(L-正亮氨酰基)-N-[(S)-1-(羟甲基)-3-甲基丙基]-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在(S)-(+)亮氨醇(0.23g，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)酪氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.76g，2.0mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，并干燥之。减压蒸馏掉溶剂，将残留物以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制，得到N′-(叔丁氧羰基)-N-[(S)-1-羟甲基)-3-甲基丁基]-L-酪氨酰胺(0.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.78-0.90(m，6H)，1.23-1.37(m，2H)，1.32(s，9H)
，1.50-1.70(m，1H)，2.61(dd，J＝9.14Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.14Hz，1H)，3.07-3.35(m，2
H)，3.70-3.84(m，1H)，3.95-4.10(m，1H)，4.58(t，J＝5Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，2H)，6.7
6(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，9.14(s，1H).
(2)将N′-(叔丁氧羰基)-N-[(S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-L-酪氨酰胺(0.43g，1.1mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯(6ml)溶液搅拌1小时，减压蒸馏掉溶剂，将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入三乙胺(0.17g，1.7mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.37g，1.1mmol)，搅拌2小时，将反应溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用稀盐酸洗涤有机层并干燥。减压蒸馏掉溶剂，以硅胶柱色谱法[淋出溶剂是甲醇-氯仿(1∶20)]精制残留物，得到N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-N-[(S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-L-酪氨酰胺(0.48g)。
(3)将N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-N-[(S)-1-(羟甲基-3-甲基丁基]-L-酪氨酰胺(0.48g，0.97mmol)的4N盐酸-乙酸乙酯(6ml)溶液搅拌2小时，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，以乙酸乙酯萃取，干燥后，减压蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(0.13g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.76-0.88(m，9H)，1.00-1.62(m，9H)，2.68(dd，J＝
8.14Hz，1H)，2.83(dd，J＝6.14Hz，1H)，3.03-3.46(m，5H)，3.65-3.80(m，1H)，4.34-4.4
7(m，1H)，6.61(d，J＝8Hz，2H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，
1H)，9.14(m，1H).
实施例51
N′-(L-缬氨酰基)-N-[1，1′-联苯]-4-基-甲基]-L-酪氨酰胺的制备
(1)在氩气流下，将N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-L-酪氨酸(116mg，0.30mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(50mg，0.33mol)溶解于四氢呋喃(3.0ml)中，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(68mg，0.33mol)。在室温下搅拌1小时后，将4-氨基甲基联苯(55mg、0.33mmol)加入反应液，搅拌18小时。反应后，过滤不溶物，减压下蒸馏掉溶剂。以氯仿萃取残留物，顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏掉溶剂。得到N′-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[1，1′-联苯]-4-基-甲基]-L-酪氨酰胺(76mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(d，J＝6.8Hz，6H)，1.91(m，1H)，2.76(dd，J＝8.
2，13.5Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.7，13.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝7.0，8.9Hz，1H)，4.24(dd，J＝
5.7，15.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝6.0，15.3Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.97(d，J＝12.5Hz，1H)，5
.05(d，J＝12.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，
2H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.42-7.49(m，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H
)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝5.7
，6.0Hz，1H)，9.20(s，1H).
(2)在氢气流下，将N′-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[(1，1′-联苯)-4-基-甲基]-L-酪氨酰胺(70mg 0.12mmol)溶解于甲醇(2.0ml)和四氢呋喃(3.0ml)的混合液中，在溶液内加入10％钯披碳(30mg)，在室温搅拌，直到原料消失。硅藻土上过滤除去固体后，减压下蒸馏掉溶剂，得到标题化合物(51mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，2.09
(m，1H)，2.78(dd，J＝7.9，13.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.61(d，J＝5.4Hz，
1H)，4.22-4.34(m，2H)，4.56(m，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.1
6(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2
H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(br，3H)，8.63(t，J＝6.0Hz，1H)，
8.64(d，J＝8.3Hz，1H)，9.29(s，1H).
MASS(m/e)：445(M+).
实施例52
N′-(L-缬氨酰基)-N-(4-庚基)-L-酪氨酰胺的制备
与实施例51(1)和(2)同样，从N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-L-酪氨酸和4-氨基庚烷得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，0.79(d，J＝6.9Hz，3H)，0.80
(t，J＝7.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H).0.94-1.37(m，8H)，1.98(m，1H)，2.69(dd，J＝7
.7，13.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝6.9，13.5Hz，1H)，3.34(d，J＝5.1Hz，1H)，3.64(m，1H)，4.4
7(m，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，
J＝8.5Hz，1H)，9.40(br，1H).
MASS(m/e)：377(M+).
实施例53
N′-(L-缬氨酰基)-N-[(S)-1-苯乙基]-L-酪氨酰胺的制备
与实施例51(1)和(2)同样，从N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和(S)-1-苯乙胺制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32
(d，J＝7.0Hz，3H)，2.00(m，1H)，2.69(dd，J＝7.9，13.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝6.4，13.8Hz，
1H)，2.81(d，J＝6.4Hz，1H)，3.32(m，1H)，4.56(m，1H)，4.87(m，1H)，5.80(br，2H)，6.61
(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01-7.34(m，5H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.4
7(d，J＝8.0Hz，1H)，9.22(s，1H).
MASS(m/e)：384(M++1).
实施例54
N′-(L-缬氨酰基)-N-[(R)-1-苯乙基]-L-酪氨酰胺的制备
与实施例51(1)和(2)同样，从N-[N-(苄氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和(R)-1-苯乙胺，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23
(d，J＝7.0Hz，3H)，1.78-1.94(m，3H)，2.74(dd，J＝8.0，13.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝6.3，13
.6Hz，1H)，2.94(d，J＝4.7Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.84(m，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，6.9
5(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10-7.32(m，5H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，9.
16(s，1H).
MASS(m/e)：383(M+).
实施例55
(2S，3S)-2-[[N-(L-缬氨酰基-L-酪氨酰基)氨基]-3-甲基戊醇-O-苄基肟盐酸盐的制备
(1)在氩气流下，在吡啶-三氧化硫配位化合物(1.5g，9.7mmol)的二甲亚砜(3.0ml)和二氯甲烷(3.0ml)的混合液中，在冰冷却下，滴加(S)-N-(叔丁氧羰基)-异亮氨醇(0.42g，1.9mmol)和三乙胺(0.98g，9.7mmol)的二甲亚砜(3.0ml)和二氯甲烷(3.0ml)混合溶液。搅拌30分钟后，将反应液倒入水中，以二氯甲烷萃取。按顺序用饱和柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤有机层。以硫酸钠干燥后，减压下蒸馏掉溶剂，得到(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇(340mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.95(t，J＝7.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12-1
.60(m，2H)，1.44(s，9H)，2.13(m，1H)，4.28(m，1H)，5.14(m，1H)，9.65(s，1H).
(2)在O-苄基羟胺(167mg，0.78mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入碳酸氢钠水溶液，使pH为6。在室温下，在此溶液中加入(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊醇(128mg，0.80mmol)，搅拌8小时。减压下浓缩反应液后，以乙酸乙酯萃取有机物，以水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下浓缩溶液，用柱色谱法精制，得到(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇-O-苄基肟(163mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.85(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.14(m
，1H)，1.43(m，1H)，1.44(s，9H)，1.80(m，1H)，4.27(m，1H)，5.03(m，1H)，5.09(s，2H)，7
.23-7.48(m，5H)，7.43(d，J＝4.3Hz，1H).
(3)在氩气流下，将(2S，3S)-2-(叔丁氧羧基氨基)-3-甲基戊醇-O-苄基肟(100mg)溶解于乙酸乙酯，在冰冷却下，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液。室温下搅拌2小时后，减压下蒸馏掉溶剂，得到(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊醇-O-苄基肟盐酸盐(74mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37(m
，1H)，1.50(m，1H)，2.10(m，1H)，3.97(m，1H)，5.13(s，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.47(d，
J＝4.3Hz，1H)，8.70(br，3H).
(4)以三乙胺中和(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊醇-O-苄基肟盐酸盐后，按实施例51(1)同样方法，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸，得到(2S，3S)-2-[[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]氨基]-3-甲基戊醇-O-苄基肟。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.65-0.93(m，12H)，0.93-1.98(m，4H)，1.37(s，9H
)，2.57-2.90(m，2H)，3.73(m，1H)，4.18(m，1H)，4.46(m，1H)，5.01(s，2H)，6.60(d，J＝8
.4Hz，2H)，6.65(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25-7.50(m，5H
)，7.85(m，1H)，8.06(m，1H)，9.13(s，1H).
(5)与实施例55(3)同样，从(2S，3S)-2-[[[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酰基]氨基]-3-甲基戊醇-O-苄基肟得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.76(d，J＝6.9Hz，3H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04(m，1H)，1.36(m，1H)，1.60(m，1H)，2.09(
m，1H)，2.70(dd，J＝8.2，13.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝6.1，13.8Hz，1H)，3.60(m，1H)，4.18(
m，1H)，4.48(m，1H)，5.02(s，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d
，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，8.07(br，3H)，8.29(d，J＝10.5Hz，1H)，8.62(d，J＝8.
0Hz，1H)，9.24(s，1H).
MASS(m/e)：482(M+).
实施例56
(2S，3S)-2-[[N-(L-缬氨酰基)-L-酪氨酰基]氨基]-3-甲基戊醇-O-十一烷基肟盐酸盐的制备
(1)与实施例55(1)同样，从(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇和-O-十一烷基羟胺制得(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇-O-十一烷基肟。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.87(d，J＝8.9Hz，3H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17-1.90(m，21H)，1.43(s，9H)，4.02(t，J＝6.7Hz，2H)，4.23(m，1H)，5.07(m，1H)，7.33(d，J＝4.3Hz，1H).
(2)与实施例55(3)、(4)和(5)同样，从(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇-O-十一烷基肟和N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.68-1.30(m，25H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(d
，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.37(m，1H)，1.62(m，1H)，2.11(m，1H)，2.73(dd
，J＝8.6，13.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.5，13.8Hz，1H)，3.54-3.70(m，3H)，3.99(m，1H)，4.
43(m，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(m，1H)，7.94-8.22(m，4H
)，8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，9.23(s，1H).
MASS(m/e)：547(M++1).
实施例57
(2S，3S)-2-[[N-(L-缬氨酰基)-L-酪氨酰基]氨基]-3-甲基戊醇-O-2-丙基肟盐酸盐的制备
(1)与实施例55(1)同样，从(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇和-O-2-丙基羟胺制得(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇-O-2-丙基肟。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(t，J＝7.9Hz，3H)，1.03-1
.90(m，3H)，1.20(d，J＝6.2Hz，6H)，1.44(s，9H)，4.25(m，1H)，4.33(m，1H)，5.06(m，1H)
，7.31(d，J＝4.3Hz，1H).
(2)与实施例55(3)、(4)和(5)同样，从(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇-O-2-丙基肟和N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.79(d，J＝6.7Hz，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88
(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.15(d，J＝6.2Hz，3H)，1.16(d，J
＝6.2Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.60(m，1H)，2.09(m，1H)，2.71(dd，J＝8.2，13.9Hz，1H)，2.8
5(dd，J＝6.1，13.9Hz，1H)，3.61(m，1H)，4.16-4.27(m，2H)，4.48(m，1H)，6.65(d，J＝8.5
Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz.1H)，8.09(br，3H)，8.28(d，J＝8.7Hz，
1H)，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，9.24(s，1H).
MASS(m/e)：434(M+).
实施例58
(3S，4S)-N′-(L-缬氨酰基)-N-[(E)-4-甲基-1-苯基-1-己烯-3-基]-L-酪氨酰胺的制备
(1)在氩气流下，在溴化苄基三苯基磷鎓盐(2.6g，6.0mmol)的醚(30ml)混浊液中，在室温下滴加正丁基锂(己烷溶液，17M，3.5ml)，搅拌3小时。在该溶液中加入(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇(0.65g，3.0mmol)的醚(6.0ml)溶液，搅拌19小时。将反应液倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，用水和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液，并用柱色谱法精制得到(3S，4S)-(E)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-苯基-乙烯(0.68g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)；0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(t，J＝7.9Hz，3H)，1.15(m
，1H)，1.45(s，9H)，1.51(m，1H)，1.62(m，1H)，4.24(m，1H)，4.63(m，1H)，6.07(dd，J＝6.
7，15.7Hz，1H)，6.50(d，J＝15.7Hz，1H)，7.19-7.40(m，5H).
(2)与实施例55(3)和实施例51(1)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-L-酪氨酸和(3S，4S)-(E)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-苯基-1-己烯制得(3S，4S)-N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[(E)-4-甲基-1-苯基-1-己烯-3-基]-L-酪氨酰胺。
1H-NMR(CDCl3，CD3OD，400MHz)δ(ppm)；0.84(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，
0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-2.12(m，4H)，1.44(s，9H)，2.94(d，
J＝7.1Hz，2H)，3.91(m，1H)，4.40(m，1H)，4.53(t，J＝7.1Hz，1H)，5.91(dd，J＝7.0，15.9H
z，1H)，6.28(dd，J＝1.0，15.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.1
9-7.34(m，5H).
(3)与实施例55(3)同样，从(3S，4S)-N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[(E)-4-甲基-1-苯基-1-己烯-3-基]-L-酪氨酰胺，制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H
)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，1.17(m，1H)，1.51(m，1H)，1.66(m，1H)
，2.31(m，1H)，2.95(dd，J＝8.5，13.7Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.8，13.7Hz，1H)，3.68(m，1H)
，4.42(m，1H)，4.64(m，1H)，6.09(dd，J＝7.2，15.9Hz，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70
(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.38(m，5H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，8.2
5(bs，3H)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H)，8.87(bs，1H).
MASS(m/e)：451(M+).
实施例59
(3S，4S)-N′-(L-缬氨酰基)-N-(4-甲基-1-苯基己烷-3-基)-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
(1)与实施例51(2)同样，进行加氢反应，从(3S，4S)-N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-[(E)-4-甲基-1-苯基-1-己烯-3-基]-L-酪氨酰胺制得(3S，4S)-N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基)-N-(4-甲基-1-苯基己烷-3-基)-L-酪氨酰胺。
1H-NMR(CDCl3，CD3OD，200MHz)δ(ppm)；0.72(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(t，J＝6.9Hz，3H)，
0.79(d，J＝7.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，1H)，1.13-1.52(m，3H)，1.38(s，
9H)，1.64(m，1H)，2.05(m，1H)，2.20-2.43(m，2H)，2.93(d，J＝7.0Hz，2H)，3.74(m，1H)，
3.85(m，1H)，4.53(m，1H)，5.13(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝9.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3
Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00-7.27(m，5H).
(2)与实施例55(3)同样，从(3S，4S)-N′-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-N-(4-甲基-1-苯基己烷-3-基)-L-酪氨酰胺，制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(t，J＝6.6Hz，3H
)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)，1.09(m，1H)，1.39(m，1H)，1.50(m，1H)
，1.59(m，1H)，1.69(m，1H)，2.25-2.42(m，2H)，2.48(m，1H)，2.94(dd，J＝8.2，13.8Hz，1
H)，3.04(m，1H)，3.70(d，J＝5.3Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.64(m，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H
)，7.09-7.29(m，8H)，8.20(br，3H)，8.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H).
MASS(m/e)：453(M+).
实施例60
(3S，4S)-N′-[L-正亮氨酰酰基]-N-[(E)-4-甲基-1-(4-甲基苯基)-1-己烯-3-基]-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
(1)在氩气流下，将N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酸(1.7g，7.4mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.2g、8.1mmol)溶解于四氢呋喃(60ml)中，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(1.8g，8.1mmol)。室温下搅拌1小时后，加入酪氨酸甲基酯盐酸盐(1.7g，7.4mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)的四氢呋喃(10ml)混浊液，搅拌15小时。反应后，过滤不溶物，减压下蒸馏掉溶剂。以乙酸乙酯萃取残留物，将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在碱压下蒸馏掉溶剂，得到N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-L-酪氨酸甲基酯(2.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.84(t，J＝6.5Hz，3H)，1.00-1.90(m，6H)，1.37(s，
9H)，2.80(dd，J＝8.2，14.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.1，14.0Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.89(m，
1H)，4.39(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，
8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，9.21(s，1H).
(2)将N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-L-酪氨酸甲基酯(2.7g，6.9mmol)溶于甲醇(69ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(35ml)，室温下搅拌6小时。反应后，加入1N盐酸，过滤干燥所生固体，得到N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-L-酪氨酸(1.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.83(t，J＝6.3Hz，3H)，1.00-1.70(m，6H)，1.36(s，
9H)，2.79(dd，J＝6.4，13.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝5.2，13.4Hz，1H)，3.77(m，1H)，4.07(m，
1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝6.
9Hz，1H).
(3)与实施例58(1)和实施例55(3)同样，从4-甲基苄基三苯基氯化磷鎓盐和(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊醇制得(3S，4S)-(E)-3-氨基-4-甲基-1-(4-甲基苯基)-1-己烯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)；0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15
(m，1H)，1.42(m，1H)，1.85(m，1H)，2.29(s，3H)，3.75(dd，J＝5.2，8.2Hz，1H)，6.13(dd，
J＝8.2，16.0Hz，1H)，6.68(d，J＝16.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2
H)，8.35(br，3H).
(4)与实施例60(1)和53(3)同样，从N-[N-(叔丁氧羰基)-L-正亮氨酰基]-L-酪氨酸和(3S，4S)-(E)-3-氨基-4-甲基-1-(4-甲基苯基)-1-己烯盐酸盐制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)；0.78-0.94(m，9H)，1.09(m，1H)，1.16-1.33(m，4H)
，1.42(m，1H)，1.56(m，1H)，1.60-1.76(m，2H)，2.28(s，3H)，2.72(dd，J＝8.1，13.7Hz，1
H)，2.87(dd，J＝6.4，13.7Hz，1H)，3.73(t，J＝6.2Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.59(m，1H)，6.0
6(dd，J＝6.5，15.9Hz，1H)，6.24(d，J＝15.9Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.
5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04(br，3H)，8.12(d，J＝8.8Hz
，1H)，8.68(d，J＝8.3Hz，1H)，9.21(s，1H).
MASS(m/e)：479(M+).
实施例61
(3S，4S)-N′-(L-正亮氨酰基)-N-[4-甲基-1-(4-甲基苯基)己烷-3-基]-L-酪氨酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例51(2)同样的加氢反应，从(3S，4S)-N′-(L-正亮氨酰基)-N-[(E)-4-甲基-1-(4-甲基苯基)-1-己烯-3-基]-L-酪氨酰胺盐酸盐制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO·d6，400MHz)δ(ppm)；0.75(d，J＝7.8Hz，3H)，0.76(t，J＝7.6Hz，3H)，0.84
(t，J＝6.6Hz，3H)，1.02(m，1H)，1.13-1.75(m，10H)，2.10-2.37(m，2H)，2.24(s，3H)，2.
73(dd，J＝7.8，13.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝7.1，13.6Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.73(t，J＝6.1H
z，1H)，4.58(m，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H
)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(br，3H)，8.72(d，J＝8.5Hz，1H)，9
.12(s，1H).
MASS(m/e)：481(M+).
试验例
按照Miller-Wing等人.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.266，pp1718(1993年)所记载的方法，使用哈特雷系豚鼠海马测定血管紧张素IV受体的结合能。
将哈特雷系豚鼠海马用含有1mM的乙二胺N，N，N′，N′-四乙酸(EDTA)和100μM的苯基甲磺酰氟化物(PMSF)的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)均化，以900×g进行离心分离，将所得上清物以48000×g进行离心分离。将沉淀物用相同缓冲液洗涤后，将沉淀物在含150mM氯化钠、1mMEDTA、100μMPMSF、0.1牛血清清蛋白(BSA)的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中，悬浮成其蛋白质浓度为50μg/ml的悬浮液，制成粗膜标样。
将所得膜标样和溶解于0.2nM125I血管紧张素IV和二甲亚砜的被测化合物在37℃反应90分钟。使用结合实验所用细胞采集器将与膜结合的125I-血管紧张素IV吸引并过滤于GF/B滤纸上，用γ-计数器测定滤纸上的放射活性。在1μM血管紧张素IV存在下计算非特异的结合，通过从总结合量减去非特异结合量而计算出特异的结合量。通过由使0.2nM 125I-血管紧张素IV和改变浓度的被测化合物反应所得抑制曲线，作为抑制50％结合的被测化合物的浓度而求得被测化合物的受体结合量(IC50值)。其结果示于表1和表2。
表1
 被测化合物(实施例号) IC50(nM)  被测化合物(实施例号) IC50(nM)
    123456789101112131415161718192021    38.3010.000.931.233.762.605.991.795.9929.1529.1512.6212.6212.6226.564.1331.990.400.28129.1573.91      2223242526272829303132333435363738394041    97.7042.290.490.281.231.960.641.2397.7026.5811.5012.62911.167.921.354.53327.54.53327.5271.9
表2
 被测化合物(实施例号) IC50(nM)  被测化合物(实施例号) IC50(nM)
    42434445464748495051    29.15359.3824.20830.2229.1538.54205.6581.119.55242.00      52535455565758596061    138.49155.5767.3417.5311.5415.0810.4826.530.7724.20
工业上的使用可能性
本发明新型肽衍生物由于对血管紧张素IV受体所起的作用，可作为与血管紧张素IV有关的各种病态例如肾血流增加作用、脑血管扩张作用、细胞增殖抑制作用、记忆增强作用的治疗剂是有用的。

Claims (10)

1.以通式(1)表示的肽衍生物或其药物上可用的盐，
Figure A9619613100021
式中，R1表示氢原子或低级烷基；R2表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、芳烷基或芳基，或者，R1和R2一起形成取代的或未取代的碳原子数2-4的亚烷基；R3表示取代的或未取代的低级烷基或芳烷基；R4表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基或芳烷基；R5表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基、链烯基或芳烷基；R6表示氢原子或取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、N-烷氧基亚氨基甲基、N-芳烷氧基亚氨基甲基、芳烷氧基羰基或者CONR7R8，其中，R7表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基，R8表示取代的或未取代的烷基、环烷基、芳烷基或芳基，n表示0-3的整数。
2.按照权利要求1所述的肽衍生物或其药物上可用盐，其特征在于：R1是氢原子。
3.按照权利要求2所述的肽衍生物或其药物上可用盐，其特征在于：n是0。
4.按照权利要求3所述的肽衍生物或其药物上可用盐，其特征在于：R3是4-羟基苄基。
5.按照权利要求4所述的肽衍生物或其药物上可用盐，其特征在于：R2是取代的或未取代的低级烷基或芳烷基。
6.血管紧张肽IV受体激动剂，其特征在于：含有权利要求1所述的肽衍生物或其药物上可用盐作为有效成分。
7.血管紧张肽IV受体激动剂，其特征在于：含有权利要求2所述的肽衍生物或其药物上可用盐作为有效成分。
8.血管紧张肽IV受体激动剂，其特征在于：含有权利要求3所述的肽衍生物或其药物上可用盐作为有效成分。
9.血管紧张肽IV受体激动剂，其特征在于：含有权利要求4所述的肽衍生物或其药物上可用盐作为有效成分。
10.血管紧张肽IV受体激动剂，其特征在于：含有权利要求5所述的肽衍生物或其药物上可用盐作为有效成分。
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