CN1191829C - 稳定的庚铂溶液制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的庚铂溶液制剂，特别是一种抗肿瘤的药学上稳定的庚铂溶液制剂及其制备方法，该制剂含有药物活性成分庚铂和适合配制注射液的药物可接受的载体，载体可以起到助溶、稳定、防腐、增溶、缓冲等作用。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别是一种抗肿瘤的药学上稳定的庚铂溶液制剂及其制备方法。
背景技术：
庚铂(SKI-2053R)为韩国鲜京制药工业株式会社(SunkyongIndustries)开发的新一代铂类抗癌药。1999年在韩国上市，商品名Sunpla，剂型为冻干粉针。庚铂为临床治疗指数较高的铂类抗肿瘤药物，与顺铂及卡铂相比，具有较强的体内和体外抗肿瘤活性，抗肿瘤谱广，不易产生耐受性，对顺铂、卡铂疗效差的结肠直肠癌有较好的疗效，对顺铂治疗后耐受的肿瘤细胞也有效，肾毒性小。
韩国鲜京制药工业株式会社(Sunkyong Industries)开发上市的庚铂制剂为冻干粉针(商品名Sunpla)，在病人给药前要先用合适的溶液溶解，然后用稀释剂(如用500ml5％的葡萄糖溶液)进一步稀释。冻干产品存在一些不可避免的缺陷。首先，冻干粉针的制备过程相对复杂且操作成本昂贵。此外，冻干产品使用时需要用前将产品溶解，然后进行稀释，这就增加了微生物污染的风险，与经过滤灭菌或加热(最后的)灭菌的溶液产品比较，冻干产品具有更大的灭菌失败的风险；同时冻干产品在重配时具有不完全溶解的潜在性，存在产生不符合注射产品要求的颗粒的风险。
庚铂的含水溶液通常不稳定，特别是对光照和热的环境下更加不稳定。庚铂的含水溶液随时间的推移会降解产生一定的杂质。由于药物制剂中存在的杂质量在许多情况下会影响制剂的毒理学特性，所以，期望开发稳定的庚铂溶液制剂，使其产生的杂质量明显降低，有利于提高产品质量。
本发明的目的在于提供一种稳定的非冻干型的庚铂注射液。
本发明的目的在于提供一种稳定的含有庚铂、稳定剂和可药用载体的庚铂溶液制剂，及其制备方法。
发明内容：
本发明提供一种稳定的庚铂溶液制剂，
本发明的庚铂溶液制剂，含有药物活性成分和适合配制注射液的药物可接受的载体，载体可以起到助溶、稳定、防腐、增溶、缓冲等作用。
本发明的庚铂溶液制剂，含有活性成分庚铂的量为0.1～10mg/ml，优选量为1～5mg/ml，更优选为2～3mg/ml，最优选的为2.5mg/ml。
本发明的稳定的庚铂溶液制剂，其中含有稳定量的丙二酸或其碱金属盐，其存在的适宜摩尔浓度为5×10-5M～1×10-1M，优选为5×10-5M～1×10-2M，更优选为1×10-4M～2×10-3M。
本发明的庚铂溶液制剂中，丙二酸或其碱金属盐具有稳定庚铂溶液的作用。
本发明的庚铂溶液制剂含有pH值调节剂，所述pH值调节剂选自丙二酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠，钠、钾、钙的氧化物及氢氧化物、氨液。本发明的庚铂溶液制剂的pH值通常在3.5～8的范围内，优选为4～7，更优选为5～7。
本发明的可药用载体包括用于配制本发明庚铂溶液制剂的各种溶剂。可以是一种或多种适宜溶剂，或水与一种或多种其它适宜溶剂的混合物。如：水、含有C1～C6烷基的聚亚烷基二醇、葡萄糖水溶液、及它们的混合物。优选的溶剂是水或者水与一种或多种其它适宜溶剂的混合物，更优选的，溶剂是水，所用的水优选是纯水，即无菌注射用水。
制备本发明庚铂溶液制剂的一个优选方法包括下列步骤：
(a)混合可药用载体与稳定化量的丙二酸或其碱金属盐，优选在50℃～60℃进行；
(b)将庚铂溶解在所述混合物中，优选在50℃～60℃进行；
(c)冷却步骤(b)得到的混合物，优选冷却至约室温，调节pH值并将其维持在约4～约7，且用可药用载体补足至终体积；
(d)过滤步骤(c)得到的溶液；以及
(e)任选的，灭菌处理步骤(d)得到的产品。
(f)上述步骤(b)～(e)优选在黑暗或极弱光条件下进行。
上述方法可以很方便的于存在或不存在惰性气氛的条件下进行，但是，优选在惰性气氛如氮气下进行。
本发明制剂可以通过过滤或加热(终灭菌)进行灭菌，而不会负面影响制剂的质量。
与冻干粉末形式的庚铂不同，本发明的制剂制造成本低廉且生产过程简单。
本发明的制剂较不含丙二酸或其碱金属盐的制剂稳定性更优，产生的杂质更少。
本发明的药物制剂，适用于庚铂冻干粉针剂适用的各种肿瘤疾病，庚铂的一般给药量，按体表面积计算，每平方米静脉注射360mg，视血液学和肝脏毒性酌情调整剂量，具体病例应遵医嘱。
具体实施方式
下面的实施例进一步阐述本发明，但是不限制本发明。所有温度用摄氏度(℃)表示。
实施例1
庚铂溶液制剂的制备
取新鲜注射用水18,000ml置于配料罐中，加入0.8g的丙二酸钠，搅拌溶解；在黑暗或极弱光条件下，精密称取50g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃左右)，搅拌至庚铂完全溶解，再继续搅拌10分钟；在上述溶液中加入针用活性炭(0.01％)，搅拌15分钟，过滤脱炭，适量注射用水洗涤滤器，合并滤液与洗涤液；冷却至室温，加注射用水至全量20000ml，继续搅拌15分钟，然后在避光条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌装入20ml的安瓿中，熔封；在115℃热压灭菌30分钟即可。
稳定性实验
按实施例1的类似方法配制含2.5mg/ml庚铂的溶液，其中不含丙二酸，也不含丙二酸钠，余制备工艺同实施例1，暂称该法制得产品为“不含稳定剂的处方”，见表1。将实施例1和“不含稳定剂的处方”的制剂在光照(4000lx)、高温(60℃)条件下进行稳定性比较试验，分别于5、10天取样，用HPLC法检查降解产物，表明本发明产品的稳定性加强。参见表2、表3。
表1 实施例1与“不含稳定剂的处方”的组成
组成 实施例1 不含稳定剂的处方
庚铂(mg) 50.0 50.0
丙二酸纳(mg) 0.8 0
注射水加至(ml) 20 20
表2实施例1和不含稳定剂的处方在60℃条件下实验结果
天 外观色泽 降解产物(％)
0 无色澄清 0.23
实施例1 5 无色澄清 0.25
10 无色澄清 0.28
0 无色澄清 0.31
不含稳定剂
5 无色澄清 0.47
的处方
10 无色澄清 0.78
表3 实施例1和不含稳定剂的处方在光照试验(4000Lx)条件下实验结果
天 外观色泽 降解产物(％)
实施例1 0 无色澄清 0.23
5 无色澄清 0.28
10 无色澄清 0.35
0 无色澄清 0.31
不含稳定剂
5 无色澄清 0.70
的处方
10 无色澄清 0.90
对实施例1的制剂，我们进行了刺激、过敏和溶血试验：结果该制剂对家兔的血管、皮下组织无明显刺激反应，也不产生溶血和过敏现象，临床应用比较安全。
将本发明按实施例1制备产品，产品置于40℃、相对湿度为75％的条件下6个月，结果产品比较稳定。参见表4。
表4实施例1产品的稳定性结果
产品 时间 性状 pH值 含量(％) 降解产物(％)
0月 无色澄明液体 6.08 101.13 0.21
1月 无色澄明液体 6.07 101.23 0.22
1 2月 无色澄明液体 6.04 101.89 0.22
3月 无色澄明液体 6.05 101.18 0.23
6月 无色澄明液体 6.08 100.73 0.26
0月 无色澄明液体 6.05 101.45 0.20
1月 无色澄明液体 6.06 101.16 0.23
2 2月 无色澄明液体 6.03 101.62 0.24
3月 无色澄明液体 6.04 100.28 0.26
6月 无色澄明液体 6.05 100.49 0.26
0月 无色澄明液体 6.07 100.23 0.21
1月 无色澄明液体 6.10 100.60 0.20
3 2月 无色澄明液体 6.07 100.52 0.21
3月 无色澄明液体 6.09 99.98 0.24
6月 无色澄明液体 6.08 99.87 0.25
实施例2
庚铂溶液制剂的制备：
取新鲜注射用水18,000ml置于配料罐中，加入0.5g的丙二酸，在黑暗或极弱光条件下，精密称取50g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃左右)，搅拌至庚铂完全溶解，再继续搅拌10分钟；在上述溶液中加入针用活性炭(0.01％)，搅拌15分钟，过滤脱炭，适量注射用水洗涤滤器，合并滤液与洗涤液；冷却至室温，用适量氢氧化钠溶液调pH值至5～7，加注射用水至全量20000ml，继续搅拌15分钟，然后在避光条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌装入20ml的安瓿中，熔封；在115℃热压灭菌30分钟即可。
实施例3
庚铂溶液制剂的制备：
取新鲜注射用水18,000ml置于配料罐中，加入1g的丙二酸，在黑暗或极弱光条件下，精密称取100g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃左右)，搅拌至庚铂完全溶解，再继续搅拌10分钟；在上述溶液中加入针用活性炭(0.01％)，搅拌15分钟，过滤脱炭，适量注射用水洗涤滤器，合并滤液与洗涤液；冷却至室温，用适量丙二酸钠溶液调pH值至5～7，加注射用水至全量20000ml，继续搅拌15分钟，然后在避光条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌装入20ml的安瓿中，熔封；在115℃热压灭菌30分钟即可。
实施例4按下述步骤制备：
取新鲜注射用水20,000ml置于配料罐中，加入1250g葡萄糖，加热搅拌使溶解，加入0.1％的针用活性炭，60℃～70℃搅拌15分钟过滤脱炭，然后加入240g的丙二酸钠，搅拌溶解；在黑暗或极弱光条件下，精密称取15000g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃左右)，搅拌至庚铂完全溶解，再继续搅拌10分钟；在上述溶液中加入针用活性炭(0.01％)，搅拌15分钟，过滤脱炭，适量注射用水洗涤滤器，合并滤液与洗涤液；冷却至室温，加注射用水至25,000ml，继续搅拌15分钟，然后在避光条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌装入250ml的输液瓶中，在115℃热压灭菌30分钟即可。
Claims (9)
1、一种溶液制剂，其特征在于，含有
a.药物有效量的活性成分庚铂；
b.稳定化量的丙二酸或丙二酸的碱金属盐；
c.pH值调节剂；
d.生理上可接受的溶剂。
2、按权利要求1的溶液制剂，其中丙二酸的碱金属盐是丙二酸钠。
3、按权利要求1的溶液制剂，其中所述pH值调节剂选自丙二酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠，钠、钾、钙的氧化物及氢氧化物、氨液。
4、按权利要求1的溶液制剂，其中丙二酸或丙二酸的碱金属盐的量为5×10-5M～1×10-1M。
5、按权利要求1的溶液制剂，其中生理上可接受的溶剂是水、含有葡萄糖的水溶液。
6、按权利要求1-5任何一项的溶液制剂，其中活性成分庚铂的量为0.1～10mg/ml。
7、权利要求1-6中任何一项溶液制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)混合生理上可接受的溶剂和稳定化量的丙二酸或其碱金属盐；
(2)将庚铂溶解于步骤(1)得到的混合物中；
(3)调节步骤(2)得到的混合物的pH值，并将其维持在4～7；
(4)过滤步骤(3)得到的溶液；
(5)任选的将步骤(4)得到的溶液灭菌。
8、按权利要求7的方法，其中步骤(2)在加热的情况下进行。
9、权利要求8的方法，其中加热的温度在50℃～60℃。
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