CN119059987A - 一种丙炔氟草胺中间体的合成方法 - Google Patents

一种丙炔氟草胺中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN119059987A
CN119059987A CN202310642132.3A CN202310642132A CN119059987A CN 119059987 A CN119059987 A CN 119059987A CN 202310642132 A CN202310642132 A CN 202310642132A CN 119059987 A CN119059987 A CN 119059987A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
acid
chloroacetate
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310642132.3A
Other languages
English (en)
Inventor
曾晓亮
李岳东
李建伟
晏三军
程柯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lier Chemical Co Ltd
Original Assignee
Lier Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lier Chemical Co Ltd filed Critical Lier Chemical Co Ltd
Priority to CN202310642132.3A priority Critical patent/CN119059987A/zh
Publication of CN119059987A publication Critical patent/CN119059987A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/14—Preparation of nitro compounds by formation of nitro groups together with reactions not involving the formation of nitro groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种丙炔氟草胺中间体的合成方法，以2,4‑二氟硝基苯为原料，依次经过通过水解、缩合、硝化、加氢还原反应合成6‑氨基‑7‑氟‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑3(4H)‑酮(丙炔氟草胺中间体)。本发明的合成方法流程畅通简单，成本低廉，工业化容易实现，适合大规模工业化生产。另外，本发明的合成方法可解决双醚化杂质多的问题，减少副产物的产生，提高选择性和收率。进一步地，本发明的合成方法合成得到的丙炔氟草胺中间体的纯度和收率均较高，更有利于制备丙炔氟草胺。

Description

一种丙炔氟草胺中间体的合成方法
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，涉及一种丙炔氟草胺中间体的合成方法，具体涉及一种6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成方法。
背景技术
丙炔氟草胺(flumioxazin)是日本住友工业化学株式会社开发的酞酰亚胺类除草剂，也是典型的触杀型除草剂，主要用于防除一年生阔叶杂草和部分禾本科杂草。
6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮是一种用于制备丙炔氟草胺的关键中间体(其结构式如下所示)，其收率决定了丙炔氟草胺的最终合成效率。
现有技术中，6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成路线主要有以下几种：
路线一：引用文献1
以廉价易得的间二氯苯为原料，经过硝化、氟化、醚化、还原关环等反应，得到目标产物。但是该路线中氟化很难控制，会发生副反应，得到单氟中间体，且条件苛刻，不利于工业化生产。
路线二：引用文献2
以间二氯苯为原料，经过硝化、醚化、氟化、还原关环等反应，得到目标产物。虽然氟化反应采用冠醚作为催化剂，可有效降低反应温度，减少副反应发生，但是最终收率仍然不高，不具有市场竞争力。
路线三：引用文献3
以2,4,5-三氯硝基苯为原料，经过氟化、醚化、胺化、还原关环等反应，得到目标产物。各步反应工艺条件温和，操作简便，安全性高，且反应耗时较短，但是氟化和胺化时基团的定位复杂，选择性低，导致中间产物所含杂质较多，分离困难，不利于工业化生产。
路线四：引用文献4
以2,4-二氟硝基苯为原料，经硝化得到1,5-二氟-2,4-二硝基苯后，先与羟基乙酸丁酯进行醚化反应制得3-氟-4,6-二硝基苯氧乙酸丁酯，再用氢气还原关环制得目标产物。路线流程较短，操作方便，反应条件温和，原材料廉价易得，但是硝化时硝基的定位较复杂，副产物多，未经过纯化，导致醚化后的中间体纯度不高，最终使得加氢反应收率不高。
综上所述，工艺流程流畅简单、成本低廉、产品收率高、副产物少、后处理方便的6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮合成方法目前仍未见报道。
引用文献：
引用文献1：CN110627738A；
引用文献2：CN113912561A；
引用文献3：CN109748882A；
引用文献4：CN105837563A。
发明内容
发明要解决的问题
作为丙炔氟草胺的关键中间体，6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮在工业合成上存在纯化困难、工艺后处理繁琐、选择性不高等问题，因此开发新的中间体的合成路线对于简化工艺流程，降低成本，并提高最终产物的收率具有重要意义。基于以上原因，本发明开发了一种可规模化生产6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的新工艺。
用于解决问题的方案
[1].本发明提供一种6-氨基-7-氟-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成方法，包括以下步骤：
其反应式如下：
其中，R1为氢或碱金属，R2为C1-4烷基，R3为R2或氢；
A)水解反应：以水为溶剂，以2,4-二氟硝基苯为原料，在碱金属氢氧化物或碱金属氢氧化物水溶液的存在下发生水解反应制备得到化合物1；
B)缩合反应：在溶剂、缚酸剂和催化剂的存在下，使步骤A所得化合物1与氯乙酸酯发生缩合反应制备得到化合物2；
C)硝化反应：在溶剂浓硫酸的存在下，使步骤B所得化合物2与硝化试剂发生硝化反应制备得到含化合物3的反应液；
D)加氢还原关环反应：在溶剂和催化剂的存在下，使步骤C所得化合物3与氢气发生加氢还原关环反应，即得。
[2].根据[1]所述的合成方法，其中，在所述水解反应中，
所述水解反应的温度为50～80℃；
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；
所述2,4-二氟硝基苯与水的质量比为1:0.5-2；
所述2,4-二氟硝基苯与所述碱金属氢氧化物的摩尔比为1:2-2.5。
[3].根据[1]或[2]所述的合成方法，其中，在所述缩合反应中，
所述缩合反应的温度为40～80℃；
所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯中的一种；
所述化合物1与所述氯乙酸酯的摩尔比为1:1-1.2；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
所述催化剂为KI、TBAB、DMAP或DCC中的一种；
所述催化剂的用量为所述化合物1的0.5wt％-2wt％；
所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1:0.1-1.5。
[4].根据[1]～[3]任一项所述的合成方法，其中，在所述硝化反应中，
所述硝化反应的温度为0-10℃；
所述硝化试剂为浓硫酸和硝酸的混合酸；
优选地，在所述混合酸中，所述浓硫酸与所述硝酸的质量比为1-1.5:1；
优选地，在所述混合酸中，所述硝酸的质量浓度为65％～98％；
所述化合物2与所述硝化试剂中硝酸的摩尔比为1:1-1.2；
所述化合物2与溶剂浓硫酸的质量比为1:1-3。
[5].根据[1]～[4]任一项所述的合成方法，其中，在所述加氢还原关环反应中，
所述加氢还原关环反应的温度为40-100℃；
所述催化剂为钯碳或雷尼镍；
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种；
所述催化剂的用量为所述化合物3的0.5wt％-3wt％。
[6].根据[1]或[2]所述的合成方法，其中，所述水解反应还包括加酸调节pH和静置分相的后处理步骤。
[7].根据[6]所述的合成方法，其中，所述酸为盐酸、甲酸或乙酸中的一种；所述pH为1～2。
[8].根据[1]或[2]所述的合成方法，其中，所述水解反应还包括蒸馏除水的后处理步骤。
[9].根据[6]所述的合成方法，其中，所述缩合反应还包括降温、加水析出固体、过滤、打浆和烘干的后处理步骤。
[10].根据[8]所述的合成方法，其中，所述缩合反应还包括加水和热分相的后处理步骤。
[11].根据[1]或[4]所述的合成方法，其中，所述硝化反应还包括后处理的步骤，所述后处理包括将反应液加入水中析出固体、过滤、打浆和烘干的步骤。
[12].根据[1]～[5]任一项所述的合成方法，其中，所述合成方法如下所示：
其中，R1为碱金属，R2为C1-4烷基，R3为R2或氢；
所述水解反应如下：室温下，将水、2,4-二氟硝基苯混合，升温至50～80℃，向混合物中分批加入碱金属氢氧化物或者滴加碱金属氢氧化物的水溶液，加毕，保温反应，直至2,4-二氟硝基苯含量小于0.5％；减压蒸馏出水，直至残留物呈粘稠状，即为化合物1；
所述缩合反应如下：50-80℃及搅拌条件下，将溶剂、缚酸剂、催化剂与所述化合物1混合，缓慢滴加氯乙酸酯，保温反应，直至所述化合物1含量小于1％；反应完后加水，20-80℃静置分相，有机相即为化合物2；
所述硝化反应如下：室温下，向浓硫酸中分批加入所述化合物2，搅拌至完全溶解，降温至0-10℃，滴加硝化试剂，加毕，保温反应，直至化合物2含量小于0.5％；在25℃以下，将反应液滴加至水中，析出固体，即为化合物3；进一步地，所述化合物3为酸、酯或二者的混合物；
所述加氢还原关环反应如下：将所述化合物3加入到溶剂中，在催化剂催化下用氢气还原，直至所述化合物3的量小于0.5％；反应完毕，将反应液蒸干，得到化合物4，即为6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
[13].根据[12]所述的合成方法，其中，在所述缩合反应中，
所述氯乙酸酯为氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯中的一种；
所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
发明的效果
本发明提出的合成方案采用常见的有机合成方法，流程畅通简单，工业化容易实现，可解决双醚化杂质多的问题，提高选择性和收率。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
另外，为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在另外一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
如无特殊声明，本说明书中所使用的单位均为国际标准单位，并且本发明中出现的数值，数值范围，均应当理解为包含了工业生产中所不可避免的系统性误差。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中，使用“常温”、“室温”时，其温度可以是10-40℃。
本发明提供一种6-氨基-7-氟-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成方法，包括以下步骤：
其反应式如下：
其中，R1为氢或碱金属，R2为C1-4烷基，R3为R2或氢；
A)水解反应：以水为溶剂，以2,4-二氟硝基苯为原料，在碱金属氢氧化物或碱金属氢氧化物水溶液的存在下发生水解反应制备得到化合物1；
B)缩合反应：在溶剂、缚酸剂和催化剂的存在下，使步骤A所得化合物1与氯乙酸酯发生缩合反应制备得到化合物2；
C)硝化反应：在溶剂浓硫酸的存在下，使步骤B所得化合物2与硝化试剂发生硝化反应制备得到含化合物3的反应液；
D)加氢还原关环反应：在溶剂和催化剂的存在下，使步骤C所得化合物3与氢气发生加氢还原关环反应，即得。
在一些实施方案中，在所述水解反应中，
所述水解反应的温度为50～80℃，例如55℃、60℃、65℃、70℃等；
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；
所述2,4-二氟硝基苯与水的质量比为1:0.5-2；
所述2,4-二氟硝基苯与所述碱金属氢氧化物的摩尔比为1:2-2.5，优选为1：2.1～2.2。
在一些实施方案中，在所述缩合反应中，
所述缩合反应的温度为40～80℃，例如50℃、60℃、70℃；
所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯中的一种；
所述化合物1与所述氯乙酸酯的摩尔比为1:1-1.2；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
所述催化剂为KI、TBAB、DMAP或DCC中的一种；
所述催化剂的用量为所述化合物1的0.5wt％-2wt％，例如1％、1.5％等；
所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1:0.1-1.5。
在一些实施方案中，在所述硝化反应中，
所述硝化反应的温度为0-10℃；
所述硝化试剂为浓硫酸和硝酸的混合酸；
优选地，在所述混合酸中，所述浓硫酸与所述硝酸的质量比为1-1.5:1；
优选地，在所述混合酸中，所述硝酸的质量浓度为65％～98％，优选为65％～68％；
所述化合物2与所述硝化试剂中硝酸的摩尔比为1:1-1.2；
所述化合物2与溶剂浓硫酸的质量比为1:1-3，优选为1:1.5～2.5。
在一些实施方案中，在所述加氢还原关环反应中，
所述加氢还原关环反应的温度为40-100℃，优选40～80℃，例如60℃、70℃等；
所述催化剂为钯碳或雷尼镍；
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种；
所述催化剂的用量为所述化合物3的0.5wt％-3wt％。
在一些实施方案中，所述水解反应还包括加酸调节pH和静置分相的后处理步骤。
在一些实施方案中，所述酸为盐酸、甲酸或乙酸中的一种；所述pH为1～2。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述水解反应还包括蒸馏除水的后处理步骤。
在一些实施方案中，所述缩合反应还包括降温、加水析出固体、过滤、打浆和烘干的后处理步骤。
在一些实施方案中，所述缩合反应还包括加水和热分相的后处理步骤。
在一些实施方案中，所述硝化反应还包括后处理的步骤，所述后处理包括将反应液加入水中析出固体、过滤、打浆和烘干的步骤。
在一些具体的实施方案中，当R1为氢时，所述缚酸剂的摩尔比为1:0.5～1.5，例如1:1、1:1.5等。
在一些实施方案中，所述合成方法如下所示：
其中，R1为碱金属，R2为C1-4烷基，R3为R2或氢；
所述水解反应如下：室温下，将水、2,4-二氟硝基苯混合，升温至50～80℃，向混合物中分批加入碱金属氢氧化物或者滴加碱金属氢氧化物的水溶液，加毕，保温反应，直至2,4-二氟硝基苯含量小于0.5％；减压蒸馏出水，直至残留物呈粘稠状，即为化合物1；
所述缩合反应如下：50-80℃及搅拌条件下，将溶剂、缚酸剂、催化剂与所述化合物1混合，缓慢滴加氯乙酸酯，保温反应，直至所述化合物1含量小于1％；反应完后加水，20-80℃静置分相，有机相即为化合物2；
所述硝化反应如下：室温下，向浓硫酸中分批加入所述化合物2，搅拌至完全溶解，降温至0-10℃，滴加硝化试剂，加毕，保温反应，直至化合物2含量小于0.5％；在25℃以下，将反应液滴加至水中，析出固体，即为化合物3；进一步地，所述化合物3为酸、酯或二者的混合物；
所述加氢还原关环反应如下：将所述化合物3加入到溶剂中，在催化剂催化下用氢气还原，直至所述化合物3的量小于0.5％；反应完毕，将反应液蒸干，得到化合物4，即为6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一些实施方案中，在所述缩合反应中，
所述氯乙酸酯为氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯中的一种；
在一些具体的实施方案中，当R1为碱金属时，所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯的合成
水解反应：室温下，依次将180g水、178g 2,4-二氟硝基苯(1.12mol,1eq)加至反应瓶中，升温至60℃，开始滴加313g质量浓度为30％的NaOH(2.35mol，2.1eq)溶液，滴加结束后，60℃保温反应2h，中控2,4-二氟硝基苯(DFN)含量小于0.5％；若不合格，则继续保温反应1h。反应完成后，60℃下滴加30％盐酸酸化，pH调至1-2，静置分相，水相作废水处理，下层有机相为5-氟-2-硝基苯酚，收率92％，纯度97.9％。
缩合反应：室温下，依次将1200g DMF、612g碳酸钾(4.44mol，1.2eq)、5.8g KI(1％.wt)加至反应瓶中，20-25℃滴加580g 5-氟-2-硝基苯酚(3.67mol,1eq)后，搅拌0.5h，升温至60℃，缓慢滴加431g氯乙酸甲酯(3.99mol，1.08eq)，保温反应4h，取样中控。反应完成后，降温至20℃以下，加3倍水析出固体，过滤，用2倍水打浆一次，过滤，烘干，得到2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯，收率96％，纯度97.5％。
实施例2：2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯的合成
水解反应：室温下，依次将180g水、178g 2,4-二氟硝基苯(1.12mol,1eq)加至反应瓶中，升温至60℃，开始滴加330g 40％KOH(2.35mol，2.1eq)溶液，滴加结束后，60℃保温反应2h，中控DFN含量小于0.5％；若不合格，则继续保温反应1h。反应完成后，60℃下滴加30％盐酸酸化，pH调至1-2，静置分相，水相作废水处理，下层有机相为5-氟-2-硝基苯酚，收率为96％，纯度为98.8％。
缩合反应：室温下，依次将1200g DMF、612g碳酸钾(4.44mol，1.2eq)、5.8g KI(1％.wt)加至反应瓶中，20-25℃滴加580g 5-氟-2-硝基苯酚(3.67mol,1eq)后，搅拌0.5h，升温至60℃，缓慢滴加431g氯乙酸甲酯(3.99mol，1.08eq)，保温反应4h，取样中控。反应完成后，降温至20℃以下，加3倍水析出固体，过滤，用2倍水打浆一次，过滤，烘干，得到2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯，收率96％，纯度为98.5％。
实施例3：2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸乙酯的合成
水解反应：室温下，依次将180g水、178g 2,4-二氟硝基苯(1.12mol,1eq)加至反应瓶中，升温至60℃，开始滴加330g 40％KOH(2.35mol，2.1eq)溶液，滴加结束后，60℃保温反应2h，中控DFN含量小于0.5％；若不合格，则继续保温反应1h。反应完成后，减压蒸馏出水，直至残留物呈粘稠状，得到5-氟-2-硝基苯酚钾。
缩合反应：50-80℃下，依次将61.2g碳酸钾(0.44mol，0.12eq)、5.8gKI(1％.wt)加至反应瓶中，缓慢滴加489g氯乙酸乙酯(3.99mol，1.08eq)，保温反应4h，取样中控。反应完毕后，加入180g水，20-60℃分相，得到2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸乙酯，收率96％，纯度为98.2％。
实施例4：2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸丁酯的合成
水解反应：室温下，依次将180g水、178g 2,4-二氟硝基苯(1.12mol,1eq)加至反应瓶中，升温至60℃，开始滴加330g 40％KOH(2.35mol，2.1eq)溶液，滴加结束后，60℃保温反应2h，中控DFN含量小于0.5％；若不合格，则继续保温反应1h。反应完成后，减压蒸馏出水，直至残留物呈粘稠状，得到5-氟-2-硝基苯酚钾。
缩合反应：50-80℃下，依次将61.2g碳酸钾(0.44mol，0.12eq)、5.8gKI(1％.wt)加至反应瓶中，缓慢滴加601g氯乙酸丁酯(3.99mol，1.08eq)，保温反应4h，取样中控。反应完毕后，加入180g水，50-80℃分相，得到2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸丁酯，收率94％，纯度为96.8％。
实施例5：6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成。
2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯的合成见实施例1或2。
硝化反应：首先，将300g浓硫酸缓慢加至268g硝酸(65-68％,2.82mol,1.05eq)中，配制成混酸。室温下，将1235g浓硫酸加入反应瓶中，再分批加入617.5g 2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯(2.7mol，1eq)，搅拌至完全溶解；降温至0-10℃，滴加配制好的混酸，滴加完成后，保温反应1h；反应完成后，在25℃以下，将反应液滴加至3倍量的水中，析出产品，过滤，滤饼加水打浆，过滤，烘干，得到2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸甲酯和2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸的混合物，收率96％左右，纯度为98.3％。
加氢还原关环反应：将2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸甲酯和2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸的混合物加入到甲醇中，在雷尼镍(用量0.5％.wt)催化剂的催化作用下，在60℃下，采用氢气(0-3MPa)进行还原，反应4h，反应完毕，过滤出催化剂后，再蒸干溶剂，得到6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，收率为92％，纯度为97％。
实施例6：6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成。
2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯的合成见实施例1或2。
硝化反应：首先，将300g浓硫酸缓慢加至268g硝酸(65-68％,2.82mol,1.05eq)中，配制成混酸。室温下，将1235g浓硫酸加入反应瓶中，再分批加入617.5g 2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯(2.7mol，1eq)，搅拌至完全溶解；降温至0-10℃，滴加配制好的混酸，滴加完成后，保温反应1h；反应完成后，在25℃以下，将反应液滴加至3倍量的水中，析出产品，过滤，滤饼加水打浆，过滤，烘干，得到2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸甲酯和2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸的混合物，收率96％左右，纯度为98.3％。
加氢还原关环反应：将2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸甲酯和2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧基)乙酸的混合物加入到甲醇中，在5％钯碳(用量0.5％.wt)催化剂的催化作用下，在70℃下，采用氢气(0-3MPa)进行还原，反应2h，反应完毕，过滤出催化剂后，再蒸干溶剂，得到6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，收率为90％，纯度为96.3％。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (13)

1.一种6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成方法，其包括以下步骤：
A)水解反应：在水、2,4-二氟硝基苯、碱金属氢氧化物的存在下发生水解反应，任选经后处理制备得到化合物1；
B)缩合反应：在溶剂、缚酸剂和催化剂的存在下，使步骤A所得化合物1与氯乙酸酯发生缩合反应制备得到化合物2；
C)硝化反应：在溶剂浓硫酸的存在下，使步骤B所得化合物2与硝化试剂发生硝化反应制备得到含化合物3的反应液；
D)加氢还原关环反应：在溶剂和催化剂的存在下，使步骤C所得化合物3与氢气发生加氢还原关环反应，即得；
其中，R1为氢或碱金属，R2为C1-4烷基，R3为R2或氢。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述水解反应中，
所述水解反应的温度为50～80℃；
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；
所述2,4-二氟硝基苯与水的质量比为1:0.5-2；
所述2,4-二氟硝基苯与所述碱金属氢氧化物的摩尔比为1:2-2.5。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，在所述缩合反应中，
所述缩合反应的温度为40～80℃；
所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯中的一种；
所述化合物1与所述氯乙酸酯的摩尔比为1:1-1.2；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
所述催化剂为KI、TBAB、DMAP或DCC中的一种；
所述催化剂的用量为所述化合物1的0.5wt％-2wt％；
所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1:0.1-1.5。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，在所述硝化反应中，
所述硝化反应的温度为0-10℃；
所述硝化试剂为浓硫酸和硝酸的混合酸；
优选地，在所述混合酸中，所述浓硫酸与所述硝酸的质量比为1-1.5:1；
优选地，在所述混合酸中，所述硝酸的质量浓度为65％～98％；
所述化合物2与所述硝化试剂中硝酸的摩尔比为1:1-1.2；
所述化合物2与溶剂浓硫酸的质量比为1:1-3。
5.根据权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于，在所述加氢还原关环反应中，
所述加氢还原关环反应的温度为40-100℃；
所述催化剂为钯碳或雷尼镍；
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种；
所述催化剂的用量为所述化合物3的0.5wt％-3wt％。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述水解反应的后处理包括加酸调节pH和静置分相步骤。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述酸为盐酸、甲酸或乙酸中的一种；所述pH为1～2。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述水解反应的后处理包括蒸馏除水的步骤。
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应还包括降温、加水析出固体、过滤、打浆和烘干的后处理步骤。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应还包括加水和热分相的后处理步骤。
11.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述硝化反应还包括后处理的步骤，所述后处理包括将反应液加入水中析出固体、过滤、打浆和烘干的步骤。
12.根据权利要求1～5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法如下所示：
其中，R1为碱金属，R2为C1-4烷基，R3为R2或氢；
所述水解反应如下：室温下，将水、2,4-二氟硝基苯混合，升温至50～80℃，向混合物中分批加入碱金属氢氧化物或者滴加碱金属氢氧化物的水溶液，加毕，保温反应完全，得到化合物1；
所述缩合反应如下：50-80℃及搅拌条件下，将溶剂、缚酸剂、催化剂与所述化合物1混合，缓慢滴加氯乙酸酯，保温反应完全，得到化合物2；
所述硝化反应如下：室温下，向浓硫酸中分批加入所述化合物2，搅拌至完全溶解，降温至0-10℃，滴加硝化试剂，加毕，保温反应完全，得到化合物3；
所述加氢还原关环反应如下：将所述化合物3加入到溶剂中，在催化剂催化下用氢气还原完全。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，在所述缩合反应中，
所述氯乙酸酯为氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯中的一种；
所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
CN202310642132.3A 2023-06-01 2023-06-01 一种丙炔氟草胺中间体的合成方法 Pending CN119059987A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310642132.3A CN119059987A (zh) 2023-06-01 2023-06-01 一种丙炔氟草胺中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310642132.3A CN119059987A (zh) 2023-06-01 2023-06-01 一种丙炔氟草胺中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119059987A true CN119059987A (zh) 2024-12-03

Family

ID=93634116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310642132.3A Pending CN119059987A (zh) 2023-06-01 2023-06-01 一种丙炔氟草胺中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN119059987A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103435564B (zh) 一种戊唑醇的制备方法
CN108047055B (zh) 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
JP2007505821A (ja) ４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法
CN117417333A (zh) 一种砜吡草唑的合成工艺
CN109369545B (zh) 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
CN112321496B (zh) 一种合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法
MX2007015420A (es) Proceso para la sintesis de 5-(metil-ih-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina.
CN111533677A (zh) 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法
CN119059987A (zh) 一种丙炔氟草胺中间体的合成方法
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN111747926B (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN110218189B (zh) 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法
CN114751836B (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
CN109651286B (zh) 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法
CN113620867A (zh) 一种氟吡菌酰胺的合成方法
CN101323578A (zh) 对氨基苯甲胺的合成方法
CN103073520A (zh) 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法
CN115850178B (zh) 一种1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的制备方法
CN120230045A (zh) 一种阿贝西利中间体的合成方法、阿贝西利的合成方法
CN109810076A (zh) 一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN110452139B (zh) 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法
CN114380771B (zh) 氟噻草胺的制备方法
KR102632488B1 (ko) 연속 흐름 화학에 의한 bbmo의 합성 방법
CN115872887B (zh) 一种阿戈美拉汀的制备方法
CN116063192B (zh) 盐酸多巴胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination