CN118993991A - 一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，包括将副产物、消旋化溶剂和弱酸性的催化剂混合并在70～100℃下反应，然后将反应产物进行重结晶、转晶制成盐酸贝尼地平，所述副产物为盐酸贝尼地平对映异构体。本发明通过将无药理活性的盐酸贝尼地平副产物进行消旋化，然后通过重结晶、转晶制成具有药理活性的盐酸贝尼地平，实现了副产物的重新利用，该方法操作简单，反应条件温和，产品纯度高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法。
背景技术
盐酸贝尼地平化学名为3-[(3RS)-1-苄基哌啶-3-基]5-甲基(4RS)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单盐酸盐。盐酸贝尼地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，其具有平稳降压、疗效持久及安全性和依从性良好等优点，适应症为原发性高血压和心绞痛。EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2等分别公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线，其中EP0106275A2还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结，在上述文献中，均提示需通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平，进行α异构体与β异构体的拆分，从而获得具有药理作用的(±)-α-异构体，结构式如下：
然而，在制备可药用的(±)-α-异构体的反应中，不可避免地会产生约1:1无药理活性的(±)-β-异构体，结构式如下：
(±)-β-异构体无药理活性，大量产生后造成巨大的浪费，而现有技术中尚无(±)-β-盐酸贝尼地平副产物回收利用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法。
本发明的另一目的是提供一种盐酸贝尼地平单晶的培养方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，包括将副产物、消旋化溶剂和弱酸性的催化剂混合并在70～100℃下反应，然后将反应产物进行重结晶、转晶制成盐酸贝尼地平，所述副产物为盐酸贝尼地平对映异构体。
若有特别说明，本申请中所述的盐酸贝尼地平为具有药理作用的(±)-α-盐酸贝尼地平，具体结构可参照上述背景技术。
优选地，所述催化剂为弱酸性阳离子交换树脂。
进一步优选地，所述弱酸性阳离子交换树脂为弱酸甲基丙烯酸系树脂。
一些实施方式中，所述弱酸性阳离子交换树脂为Purolite C115E。
优选地，所述副产物与所述催化剂的投料质量比为1：(0.2～0.8)，进一步优选为1：(0.4～0.6)，例如1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55或1:0.6。
优选地，所述消旋化溶剂为碳酸二甲酯。
优选地，所述副产物与所述消旋化溶剂的投料质量体积比为1g：(5～20)mL，进一步优选为1g：(5～15)mL，更进一步优选为1g：(8～12)mL。
优选地，控制所述反应温度为80～90℃，进一步优选为83～88℃。
优选地，控制所述反应时间为18～30h，进一步优选为20～26h，更进一步优选为22～25h。
优选地，所述重结晶包括将所述反应产物与重结晶溶剂混合，升温溶解，然后进行热过滤，滤液降温析晶。
进一步优选地，所述重结晶溶剂为甲醇。
一些实施方式中，所述反应产物与所述重结晶溶剂的投料质量体积比为1g：(5～15)mL，优选为1g：(8～12)mL。
优选地，将所述反应产物与重结晶溶剂升至50～65℃进行溶解。
优选地，所述转晶包括将所述重结晶得到的产物与转晶溶剂混合。
进一步优选地，所述转晶溶剂为乙酸乙酯。
一些实施方式中，所述反应产物与所述转晶溶剂的投料质量体积比为1g：(15～25)mL，优选为1g：(18～22)mL。
优选地，控制所述转晶的温度为20～30℃、时间为18～30h。
优选地，所述方法还包括在所述转晶结束后，过滤收集固体，将所述固体洗涤、干燥，即得所述盐酸贝尼地平。
优选地，所述反应结束后，将反应体系降至20～30℃，过滤，选择性的使用丙酮对滤液进行一次或多次的减压浓缩，向浓缩产物中加入丙酮，最后经降温结晶，过滤，打浆，抽干，真空干燥得到所述反应产物。
优选地，所述盐酸贝尼地平对映异构体为无药理活性的(±)-β-盐酸贝尼地平，具体结构可参照上述背景技术。
一些实施方式中，将(Z)-甲基2-(3-硝基苄基亚基)-3-氧代丁酸酯与乙酰乙酸(1-苄基-3-哌啶基)酯、乙酸铵进行环合反应，反应产物经后处理得到所述副产物。所述环合反应具体可参照CN 114907256 B。
优选地，使用丙酮和正庚烷对所述副产物进行重结晶后，再将得到的结晶产物与所述消旋化溶剂和催化剂进行反应。
进一步优选地，所述重结晶用的丙酮和正庚烷的体积比为1：(3～8)，更进一步优选为1：(4～6)。
优选地，所述方法还包括对所述转晶制成的盐酸贝尼地平进行单晶培养，然后确证其结构，所述单晶培养所用溶剂为异丙醇和丙酮的混合溶剂。
进一步优选地，所述混合溶剂中，异丙醇和丙酮的体积比为1：(1～10)，更进一步优选为1：(3～8)，例如1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
优选地，所述盐酸贝尼地与所述单晶培养所用溶剂的投料质量体积比为1g：(20～40)mL，进一步优选为1g：(25～35)mL，更进一步优选为1g：(28～32)mL。
优选地，在避光条件下进行所述单晶培养。
优选地，所述单晶培养的温度为0～30℃、时间为20～40天。
本发明还提供一种盐酸贝尼地平单晶的培养方法，所述培养方法参照上述的单晶培养，此处不再赘述。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明通过将无药理活性的盐酸贝尼地平副产物进行消旋化，然后通过重结晶、转晶制成具有药理活性的盐酸贝尼地平，实现了副产物的重新利用，该方法操作简单，反应条件温和，产品纯度高，适用于工业化生产。
附图说明
图1是实施例4的晶体分子结构的椭球图；
图2是实施例4的晶胞堆积图。
具体实施方式
在制备可药用的盐酸贝尼地平(即α异构体)时，不可避免地会产生约1:1无药理活性的盐酸贝尼地平副产物(即β异构体)，造成巨大的浪费，对于盐酸贝尼地平副产物的回收利用，现有技术尚未有相关研究报道。申请人经过大量的研究和实验验证，摸索了一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，通过收集盐酸贝尼地平副产物，然后将盐酸贝尼地平副产物进行消旋化、重结晶、转晶即可制成盐酸贝尼地平。该方法实现了盐酸贝尼地平副产物的重新利用，并且制得的产品纯度高，对于提高盐酸贝尼地平收率及降低成本具有重要意义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
以下实施例和对比例中，所使用的原料或仪器均通过市售获得。其中，反应瓶可选地含有回流冷凝管。
实施例1副产物(±)-β-异构体的回收
参考CN 114907256 B实施例3盐酸贝尼地平粗品的制备方法得到含(±)-β-异构体副产物的丙酮母液，具体包括：向反应瓶中投入80.0g甲醇，开启搅拌，然后分别加入41.6g中间体P1(2当量)、12.9g乙酸铵(2当量)和23.0g中间体P2(1当量)；50～60℃搅拌反应6小时，降温至25℃，过滤，滤饼用24.0g甲醇洗涤，滤液取样；减压浓缩除去甲醇(T≤70℃，真空压力为-0.09～-0.07MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入90.0g二氯甲烷和45.0g纯化水，搅拌5分钟，静置30分钟，分层，收集下层有机相；向水相中加入45.0g二氯甲烷，搅拌5分钟，静置30分钟，分层，收集下层有机相；下层有机相与上一步骤的有机相进行合并；向合并的有机相中慢慢加入12.0g碳酸氢钠和45.0g纯化水的混合溶液，开启搅拌5分钟，静置30分钟，分层，收集下层有机相；向下层有机相中加入30.0g纯化水和15.0g浓盐酸，在20～30℃下搅拌30分钟，静置30分钟，分层，收集下层有机相；向下层有机相中，加入5.0g氯化铵和45.0g的纯化水溶液，搅拌5分钟，静置30分钟；分层，收集下层有机相；开启搅拌，向有机相中加入8.0g无水硫酸钠，搅拌30分钟；过滤，除去无水硫酸钠，滤饼用23.0g二氯甲烷洗涤一次；将所得滤液进行减压浓缩(T＝≤45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出，向反应瓶中加入23.0g丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；再向反应瓶中加入23.0g丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入230.0g丙酮，在30～50℃下搅拌30分钟，使物料充分溶解；将物料降温至20～30℃，搅拌直至有少量固体析出；当出现少量固体时，在25℃下继续搅拌24h；过滤，滤饼用23.0g丙酮打浆，抽干，得到含副产物(±)-β-异构体的丙酮母液。
将含副产物(±)-β-异构体的丙酮母液于20～30℃减压浓缩至75mL，缓慢滴加375mL正庚烷，继续搅拌24小时，过滤收集固体，固体用40mL正庚烷洗涤，抽干，将湿品装入真空干燥箱干燥(T＝55～60℃)，干燥至恒重，得到12.8g副产物(±)-β-异构体，HPLC纯度98.2％。
实施例2副产物(±)-β-异构体的消旋化
向反应瓶中加入100mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入副产物10.0g(±)-β-异构体(来自实施例1)，5.0g弱酸性阳离子交换树脂ProLite C115E，将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24小时，将结晶瓶内的料液的温度降至20～30℃，过滤收集固体(弱酸性阳离子交换树脂)，固体用10mL碳酸二甲酯洗涤，抽干，将所得滤液进行减压浓缩(T≤45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无明显馏分流出，向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；再向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入100mL丙酮，在30～50℃下搅拌30分钟，使物料充分溶解；将物料降温至20～30℃，搅拌直至有少量固体析出；当出现少量固体时，在25℃下继续搅拌24h；过滤，滤饼用10mL丙酮打浆，抽干，出料；真空干燥(T＝55～65℃，真空压力≤0.05Mpa)至恒重，出料，得到盐酸贝尼地平粗品4.5g，HPLC纯度99.85％。
实施例3盐酸贝尼地平的制备
向反应瓶中加入40mL甲醇，开启搅拌，加入4.0g盐酸贝尼地平粗品(来自实施例2)；将反应液加热至55～60℃，使固体全部溶解；然后通过滤膜进行热过滤，用4mL甲醇洗涤反应瓶和滤膜，并将滤液转移至结晶瓶；将结晶瓶内的料液的温度降至20～30℃；将结晶瓶内的料液的温度控制在20～30℃，并在该温度下搅拌3小时；过滤收集固体，出料，得甲醇湿品；将甲醇湿品投入结晶瓶中，加入80mL乙酸乙酯，在20～30℃下搅拌至体系变成亮黄色，用时约24h；过滤收集固体，固体用8mL乙酸乙酯洗涤，出料，得乙酸乙酯湿品；将湿品装入真空干燥箱干燥(T＝55～60℃)，干燥至干燥失重≤0.5％，得到盐酸贝尼地平成品3.7g，HPLC纯度99.96％。
实施例4盐酸贝尼地平的单晶培养
向反应瓶中加入1mL异丙醇和5mL丙酮，0.2g盐酸贝尼地平(来自实施例3)，于45℃搅拌1小时，过滤至西林瓶中，西林瓶放入平稳避光的实验柜，于0～30℃放置31天长成单晶，送检单晶X-射线衍射。
单晶结构分析结果与盐酸贝尼地平绝对构型一致。
晶体分子式为C28H32CLN3O6·H2O，属单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数 α＝γ＝90°，β＝111.717°，Z＝4，μ(Cu Kα)＝1.615mm-1，ρcaLc＝1.314g/cm3。计算中使用了25445个测量的衍射点(7.134°≤2θ≤
130.152°)，4823个独立衍射点(Rint＝0.0998,Rsigma＝0.0654)。对于可观测衍射点R1＝0.0666，wR2＝0.1708,GOF＝1.118,完整度：99.94％。
晶体分子结构的椭球图见附图1，晶胞堆积图见附图2。
对比例1副产物(±)-β-异构体的消旋化
向反应瓶中加入100mL甲醇，开启搅拌，加入10.0g(±)-β-异构体副产物，5.0g弱酸性阳离子交换树脂ProLite C115E，将反应液加热至60℃，继续搅拌反应24小时，过滤收集固体，固体用10mL碳酸二甲酯洗涤，抽干。将滤液进行减压浓缩(T≤45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出，向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；再向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入100mL丙酮，在30～50℃下搅拌30分钟，使物料充分溶解；将物料降温至20～30℃，继续搅拌24h过滤，滤饼用10mL丙酮打浆，抽干，出料；真空干燥(T＝55～65℃，真空压力≤0.05Mpa)至恒重，出料，得到盐酸贝尼地平粗品1.5g。
该对比例制得的盐酸贝尼地平粗品质量下降，申请人猜测由于甲醇沸点较低，导致消旋化反应不完全。
对比例2副产物(±)-β-异构体的消旋化
向反应瓶中加入100mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入10.0g副产物(±)-β-异构体，0.5g甲酸，将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24小时。将反应化合物进行减压浓缩(T≤45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出，向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；再向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入100mL丙酮，在30～50℃下搅拌30分钟，使物料充分溶解；将物料降温至20～30℃，继续搅拌24h，无固体析出。申请人猜测由于甲酸酸性较强，导致(±)-β-异构体酯键分解，因此没有产品析出。
对比例3副产物(±)-β-异构体的消旋化
向反应瓶中加入200mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入10.0g(±)-β-异构体副产物，0.5g甲醇钠，将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24小时。将反应化合物在旋转蒸发仪上减压浓缩(T≤60℃，真空压力为≤-0.09MPa)直至无馏分流出，向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；再向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入100mL丙酮，在30～50℃下搅拌30分钟，使物料充分溶解；将物料降温至20～30℃，继续搅拌24h，无固体析出。申请人猜测甲醇钠碱性较强，导致(±)-β-异构体酯键分解，因此没有产品析出。
对比例4副产物(±)-β-异构体的消旋化
向反应瓶中加入100mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入副产物10.0g(±)-β-异构体，将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24小时。将反应化合物进行减压浓缩(T≤45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出，向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；再向反应瓶中加入10mL丙酮，搅拌均匀后，继续减压浓缩(T＝15～45℃，真空压力为≤-0.05MPa)直至无馏分流出；向反应瓶中加入100mL丙酮，在30～50℃下搅拌30分钟，使物料充分溶解；将物料降温至20～30℃，继续搅拌24h，无固体析出。申请人猜测(±)-β-异构体在不加弱酸性阳离子交换树脂催化剂的条件下无法消旋化因此没有产品析出。
对比例5盐酸贝尼地平的单晶培养
向反应瓶中加入10mL水，0.2g盐酸贝尼地平，于45℃搅拌1小时，过滤至西林瓶中，西林瓶放入平稳避光的实验柜，于0～30℃放置，析出细小结晶，无单晶长成。
使用无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或乙腈均无单晶长成。
使用水与无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的任一种的混合溶剂均无单晶长成。
使用无水乙醇、甲醇、乙腈中的任一种与丙酮的混合溶剂均无单晶长成。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：包括将副产物、消旋化溶剂和弱酸性的催化剂混合并在70～100℃下反应，然后将反应产物进行重结晶、转晶制成盐酸贝尼地平，所述副产物为盐酸贝尼地平对映异构体。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述催化剂为弱酸性阳离子交换树脂；和/或，
所述副产物与所述催化剂的投料质量比为1：(0.2～0.8)。
3.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述消旋化溶剂为碳酸二甲酯；和/或，
所述副产物与所述消旋化溶剂的投料质量体积比为1g：(5～20)mL。
4.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述重结晶包括将所述反应产物与重结晶溶剂混合，升温溶解，然后进行热过滤，滤液降温析晶。
5.根据权利要求4所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为甲醇；和/或，
所述反应产物与所述重结晶溶剂的投料质量体积比为1g：(5～15)mL；和/或，
将所述反应产物与重结晶溶剂升至50～65℃进行溶解。
6.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述转晶包括将所述重结晶得到的产物与转晶溶剂混合。
7.根据权利要求6所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述转晶溶剂为乙酸乙酯；和/或，
所述反应产物与所述转晶溶剂的投料质量体积比为1g：(15～25)mL；和/或，
控制所述转晶的温度为20～30℃、时间为18～30h。
8.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述反应结束后，将反应体系降至20～30℃，过滤，选择性的使用丙酮对滤液进行一次或多次的减压浓缩，向浓缩产物中加入丙酮，最后经降温结晶，过滤，打浆，抽干，真空干燥得到所述反应产物；和/或，
所述方法还包括对所述转晶制成的盐酸贝尼地平进行单晶培养，然后确证其结构，所述单晶培养所用溶剂为异丙醇和丙酮的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：将(Z)-甲基2-(3-硝基苄基亚基)-3-氧代丁酸酯与乙酰乙酸(1-苄基-3-哌啶基)酯、乙酸铵进行环合反应，环合反应产物经后处理得到所述副产物。
10.一种盐酸贝尼地平单晶的培养方法，其特征在于：将盐酸贝尼地平置于培养溶剂中避光生长，所述培养溶剂为异丙醇和丙酮的混合溶剂，所述混合溶剂中，异丙醇和丙酮的体积比为1：(1～10)。
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