CN118490685A - 化合物Dovitinib和CTX-0294885在制备治疗MSI-H恶性肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种DNA解旋酶抑制剂，活性成分包括式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX‑0294885、其药学上可接受的盐中的至少一种。本发明还公开了该DNA解旋酶抑制剂在体外非治疗和诊断目的的抑制DNA解旋酶中的应用。本发明还公开了Dovitinib、CTX‑0294885或其药学上可接受的盐在制备治疗MSI‑H恶性肿瘤的药物中的应用。化合物Dovitinib和CTX‑0294885为抗MSI‑H恶性肿瘤药物研发提供了重要的候选药物，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及化合物Dovitinib和CTX-0294885在制备治疗MSI-H恶性肿瘤的药物中的应用。
背景技术
在肿瘤治疗中，绝大部分肿瘤可通过手术治疗、化学治疗、放射治疗等手段进行治疗。但由于以上癌症治疗方法均存在不同程度的缺陷，因此，急需开发新的肿瘤治疗的新方法。
自合成致死效应被发现，越来越多的研究者发现，在癌症细胞中存在多种突变，而这些突变通常与靶向治疗的脆弱点相关联。将合成致死原理与肿瘤治疗理论相结合，可以特异性杀伤癌症细胞，而不损伤健康细胞。这种方法利用合成致死相关基因对A和B，当一个特定基因A失活时，通过抑制或突变另一个合成致死相关基因B，使得细胞无法正常工作，从而导致致死效应，特异性杀死癌细胞。相对于其他治疗方法，合成致死杀伤肿瘤的效果更为好，毒性更低，为个性化癌症治疗开辟了新的途径。2014年，全球第一个根据合成致死机制开发的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕尼的上市，激发了利用合成致死策略研发新药的热潮。
近期研究表明，MSI-H肿瘤是指肿瘤细胞中基因组发生了大量微卫星不稳定现象的一类肿瘤，在该类肿瘤细胞中，敲除WRN基因或消除WRN蛋白会导致基因组不稳定、细胞周期阻滞、DNA双链断裂，最终导致癌细胞凋亡。这表明WRN是MSI-H恶性肿瘤的合成致死蛋白，抑制WRN蛋白有望成为治疗MSI-H恶性肿瘤的新疗法。
解旋酶是一类种类庞大的酶类，最早于1976年在大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli)中被发现，它在基因复制过程中促进双链DNA或RNA的解旋。解旋酶广泛存在于真核生物、原核生物以及病毒中。尽管解旋酶种类繁多，但通过序列比对和结构分析发现，这一类酶的氨基酸序列具有一定的相似性，部分同源序列在进化过程中形成了不同的高度保守结构域以执行不同的功能。
WRN是一种多功能的DNA解旋酶，是RecQ蛋白家族的成员之一。WRN发挥解旋酶活性的关键区域是RecQ蛋白家族中最大、最保守的组成部分之一，包括两个RecA亚结构域，这些结构域对WRN的解旋酶活性至关重要，该部分的ATP依赖性的3'-5'解螺旋酶和ATP水解酶的活性使其具有分解多种DNA底物的特性。
WRN作为MSI-H恶性肿瘤细胞的合成致死靶点，寻找靶向WRN抑制剂对肿瘤疾病的治疗极其重要。目前WRN解旋酶已报道的抑制剂较少，研究进度最领先的化合物HRO-761仅处于临床Ⅰ期阶段，其余都处于临床前研究阶段，因此急需寻找新的靶向WRN小分子抑制剂。
综上所述，本领域迫切需要开发针对WRN解旋酶的抑制剂用于治疗MSI-H恶性肿瘤等相关疾病。
发明内容
本发明提供了可有效抑制WRN解旋酶活性的化合物Dovitinib和CTX-0294885及其在制备治疗MSI-H恶性肿瘤的药物方面的新用途。
本发明的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种DNA解旋酶抑制剂，活性成分包括式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX-0294885、其药学上可接受的盐中的至少一种；
化合物Dovitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。化合物CTX-0294885是一种新型二苯胺嘧啶化合物，体外对广泛激酶有抑制活性。本发明经过广泛而深入的研究，开发了能有效抑制DNA解旋酶的Dovitinib和CTX-0294885两个化合物。实验表明，Dovitinib、CTX-0294885或其药学上可接受的盐可高效地抑制DNA解旋酶的活性。
所述的DNA解旋酶选自SF2解旋酶家族。
进一步的，所述的DNA解旋酶选自RecQ1解旋酶、BLM解旋酶、WRN解旋酶、RecQ5解旋酶；最优选为WRN解旋酶。
所述的WRN解旋酶为人源WRN解旋酶。
在以优选实施例中，所述的WRN解旋酶为重组表达的蛋白。
第二方面，本发明提供了式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX-0294885或其药学上可接受的盐在制备治疗MSI-H恶性肿瘤的药物中的应用。
所述的MSI-H恶性肿瘤为由WRN解旋酶异常表达而引起的疾病。
进一步的，所述的MSI-H恶性肿瘤选自结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、尿道癌、脑癌、皮肤癌。
第三方面，本发明提供了一种治疗MSI-H恶性肿瘤的药物，活性成分包括式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX-0294885、其药学上可接受的盐中的至少一种，以及药学上可接受的载体。
所述的药物为口服制剂或非口服制剂。进一步的，所述的药物的剂型为粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂、含片或滴丸。
优选的，所述的药物还包括抑制DNA复制的药物和/或增强免疫力的药物。
优选的，所述的药物还包括第二活性成分；所述的第二活性成分为二氢叶酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂、铂类化合物、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中的至少一种。
二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或培美曲塞；DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷或吉西他滨；铂类化合物如顺铂、卡铂或草酸铂；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂如伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱。
第四方面，本发明还提供了一种体外非治疗和诊断目的的抑制DNA解旋酶的方法，包括：将所述的DNA解旋酶抑制剂与DNA解旋酶接触，从而抑制所述DNA解旋酶的活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明经过广泛而深入的研究，开发了能有效抑制DNA解旋酶的Dovitinib和CTX-0294885两个化合物。实验表明，Dovitinib、CTX-0294885或其药学上可接受的盐可高效地抑制DNA解旋酶的活性，从而抑制MSI-H肿瘤细胞的增殖和活力。化合物Dovitinib和CTX-0294885为抗MSI-H恶性肿瘤药物研发提供了重要的候选药物，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1显示了利用荧光共振能量转移(FRET)实验原理，Dovitinib浓度依赖的抑制WRN解旋酶抑制率的曲线。
图2显示了利用FRET实验原理，CTX-0294885浓度依赖的抑制WRN解旋酶抑制率的曲线。
图3为不同浓度的Dovitinib和CTX-0294885对RecQ1((a)、(b))、BLM((c)、(d))、RecQ5解旋酶的抑制率曲线及IC50((e)、(f))。
具体实施方式
术语
如本文所用，“本发明的活性化合物”、“本发明的抑制WRN解旋酶的活性化合物”可互换使用，指具有优异的WRN解旋酶抑制活性的化合物，即两个化合物Dovitinib和CTX-0294885。
如本文所用，“本发明的制剂”指含有本发明活性化合物的制剂，包括中药制剂和非中药制剂。
如本文所用，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
WRN解旋酶
解旋酶是一类种类庞大的酶类，最早于1976年在大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli)中被发现，它在基因复制过程中促进双链DNA或RNA的解旋。解旋酶广泛存在于真核生物、原核生物以及病毒中。尽管解旋酶种类繁多，但通过序列比对和结构分析发现，这一类酶的氨基酸序列具有一定的相似性，部分同源序列在进化过程中形成了不同的高度保守结构域以执行不同的功能。根据解旋酶的保守基序，可以将其分为六个超家族(即SF1、SF2、SF3、SF4、SF5、SF6)。WRN解旋酶属于SF2超家族，SF2超家族的解旋酶在核酸代谢过程中起着关键作用，几乎参与了核酸代谢的各个方面，并具有相似的活性中心结构。SF2解旋酶家族都包含一个保守的解旋酶核心，即两个类似于RecA的蛋白结构域，具有相对保守的特征基序，而保守的特征也为后续开发特定解旋酶的特异性抑制剂带来挑战。在属于SF2解旋酶超家族的成员中，RecQ解旋酶家族是最为典型的例子，它们在各种生物体中都表现出进化上的保守性，并在保护基因稳定性和维护端粒的完整方面扮演着至关重要的角色。而简单的微生物，例如大肠杆菌和酿酒酵母，它们只有一个RecQ解旋酶。相比之下，复杂的真核生物则拥有多种RecQ解旋酶。在人体细胞内，RecQ解旋酶族群由五种DNA解旋酶构成，它们是：RecQL1(亦称RecQL或RecQ1)、RecQL2(即Bloom，BLM)、RecQL3(Werner，WRN)、RecQL4和RecQL5。鉴于这些RecQ解旋酶蛋白对于维护基因组的稳定性具有关键作用，因此它们发生变异或缺失时可能会引起多种疾病。最近的研究发现，在MSI-H的细胞中，WRN解旋酶活性的缺失会产生合成致死现象，为相关癌症治疗带来了新的希望。
本发明的活性化合物和活性成分
在本发明中，提供了两个可有效抑制WRN解旋酶活性的化合物。该活性成分选自Dovitinib和CTX-0294885中任一活性成分、或其药学上可接受的盐。
试验表明，本发明的活性化合物可有效地抑制WRN解旋酶，从而抑制恶性肿瘤细胞中基因的修复和完整性，导致肿瘤细胞的基因复制停滞和细胞死亡，进而治疗和/或缓解MSI-H恶性肿瘤等相关疾病。
所述“药学上可接受的盐”为本发明的活性化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过本发明的活性化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者本发明的活性化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者本发明的活性化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者本发明的活性化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
此外，本发明的活性成分还特别适合与其他抗肿瘤的药物联用。代表性的其他的抗肿瘤药物包括(但并不限于)：DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、核苷酸合成酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂、抗体、或其组合。
本发明的活性成分可抑制WRN解旋酶的活性进而抑制恶性肿瘤细胞基因的完整性。因此，当在治疗上施用或给予本发明的活性成分时，可抑制WRN解旋酶活性，从而抑制恶性肿瘤细胞基因组的复制，进而达到抗MSI-H恶性肿瘤作用。
药物组合物和应用
本发明还提供了以本发明的抑制WRN解旋酶的活性化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药中的一种或多种的混合物为有效成分在制备治疗和缓解在MSI-H恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.001-99wt％的活性成份，优选的比例是本发明的活性化合物作为活性成分占总重量的0.1wt％～90wt％或1wt％～50wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
需要的时候，在本发明药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中通常包含0.05-400mg本发明的活性化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含1mg-500mg本发明的活性化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-400mg/kg体重，一次性服用，或0.01-200mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的药物或抑制剂可通过各种不同方式施用，例如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明活性化合物可高效地抑制WRN解旋酶，部分活性化合物的IC50值达低于10μM或更低。
(b)由于解旋酶家族蛋白RecQ1、BLM、WRN、RecQ5中D1和D2结构域及其底物结合口袋的高度保守性，本发明活性化合物有望选择性抑制WRN解旋酶。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：WRN解旋酶蛋白表达纯化方法的建立
构建得到含有人重组WRN基因的质粒pFastbac1-WRN(517-1093)-TE V-10His，用于在昆虫细胞表达系统中表达。利用DH10Bac感受态细胞进行转化，涂蓝白斑，挑白色斑点的单克隆扩增，提取重组Bacmid。重组b acmid转染昆虫细胞，培养96h后，离心取上清即为P1代杆状病毒；P1代病毒再次感染昆虫细胞可获得P2代病毒；P2代病毒感染昆虫细胞后获得滴度更高的P3代病毒。使用P3代病毒感染昆虫细胞进行重组蛋白的大规模表达。
利用镍柱初步纯化重组蛋白，用缓冲液(50mM HEPES，500mM NaCl，PH 7.5，10％甘油，5mM咪唑，2mM TCEP)溶解细胞沉淀，高压破碎仪破开细胞后，离心取上清，将上清与镍柱结合，含有50mM咪唑的除杂缓冲液除杂后，使用含300mM咪唑的缓冲液洗脱重组蛋白。利用聚丙烯酰胺凝胶电泳检测重组蛋白初步纯化结果；后续利用离子柱进一步除去其余杂质，最后经过分子排阻色谱纯化，获得具有高纯度和高均一性的WRN重组蛋白，浓缩至5mg/mL液氮速冻，保存于-80℃。
实施例2：WRN解旋酶抑制剂发现方法的建立和化合物对酶活性的抑制作用测定
利用FRET实验原理评价测定单个化合物对WRN解旋酶酶活的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为40μL，蛋白酶的终浓度为20nM，底物终浓度为100nM，ATP终浓度为2mM。反应体系的缓冲液包括25mM Tris pH 8.0、2mM MgCl2、50mM NaCl、1mM DTT、2.5μg/mL BSA、0.01％Tween-20。在384孔板中加入WRN解旋酶蛋白和不同浓度的化合物样品，孵育10min，加入DNA和ATP混合物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为525nm和598nm。测试时间为10min，每隔30s读一次荧光值。最终结果取前5min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。利用软件GraphPad Prism 10拟合得到IC50值。
该方法简便、灵敏，可高通量筛选WRN解旋酶的抑制剂。
本实施例中所测试4000个化合物通过购买获得，确证其结构和纯度(>90％)。化合物先溶于DMSO配成母液，采用酶活测试缓冲液稀释DMSO母液配置各浓度化合物样品。
采用本实施例中建立的WRN解旋酶抑制剂发现方法，测定4000个化合物对WRN解旋酶的抑制作用，得到Dovitinib和CTX-0294885两个化合物对WRN解旋酶的抑制情况，两个化合物不同浓度对WRN解旋酶的抑制率及IC50如图1和图2所示；
结果表明，化合物Dovitinib和CTX-0294885具有极其显著的抑制作用(图1和图2)。以上两个化合物均为新发现的WRN解旋酶抑制剂，IC50值分别为7.737μM和8.576μM，IC50达到个位数微摩尔级别。
实施例3：化合物对RecQ1、BLM、WRN、RecQ5的选择性作用的测定
采用实施例2中建立的WRN解旋酶抑制剂发现方法，测定化合物对DNA解旋酶家族其他解旋酶(RecQ1、BLM、RecQ5)的抑制情况，得到Dovitinib和CTX-0294885两个化合物对RecQ1、BLM、RecQ5解旋酶的抑制情况，两个化合物不同浓度对RecQ1、BLM、RecQ5解旋酶的抑制率及IC50如图3所示；化合物Dovitinib对RecQ1、BLM、RecQ5的IC50为14.94μM，23.06μM，17.82μM；化合物CTX-0294885对RecQ1、BLM、RecQ5的IC50为80.31μM，23.95μM，93.61μM。
结果表明，Dovitinib是DNA解旋酶家族RecQ1、BLM、WRN、RecQ5的泛抑制剂，而CTX-0294885是WRN和BLM的特异性抑制剂(图3)。
讨论
从已经批准上市、临床阶段和临床前研究阶段的化合物中寻找具有抗MSI-H恶性肿瘤的化合物是当前快速找到用于临床治疗肿瘤的最佳策略。
在本发明之前，化合物Dovitinib和CTX-0294885对WRN解旋酶的抑制作用尚未见报道。
在本发明中，本发明人首次公开了化合物Dovitinib和CTX-0294885对WRN解旋酶具有显著的抑制作用(图1和图2)，IC50达到个位数微摩尔级别。
因此，化合物Dovitinib和CTX-0294885为抗MSI-H恶性肿瘤药物研发提供了重要的候选药物，具有良好的临床应用前景。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种DNA解旋酶抑制剂，其特征在于，活性成分包括式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX-0294885、其药学上可接受的盐中的至少一种；
2.根据权利要求1所述的DNA解旋酶抑制剂，其特征在于，所述的DNA解旋酶选自SF2解旋酶家族。
3.根据权利要求2所述的DNA解旋酶抑制剂，其特征在于，所述的DNA解旋酶选自RecQ1解旋酶、BLM解旋酶、WRN解旋酶、RecQ5解旋酶。
4.根据权利要求3所述的DNA解旋酶抑制剂，其特征在于，所述的DNA解旋酶为WRN解旋酶。
5.一种式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX-0294885或其药学上可接受的盐在制备治疗MSI-H恶性肿瘤的药物中的应用；
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的MSI-H恶性肿瘤为由WRN解旋酶异常表达而引起的疾病。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的MSI-H恶性肿瘤选自结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、尿道癌、脑癌、皮肤癌。
8.一种治疗MSI-H恶性肿瘤的药物，其特征在于，活性成分包括式(I)所示的Dovitinib、式(II)所示的CTX-0294885、其药学上可接受的盐中的至少一种，以及药学上可接受的载体；
9.根据权利要求8所述的治疗MSI-H恶性肿瘤的药物，其特征在于，还包括第二活性成分；所述的第二活性成分为二氢叶酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂、铂类化合物、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中的至少一种。
10.一种体外非治疗和诊断目的的抑制DNA解旋酶的方法，其特征在于，包括：将如权利要求1-4任一项所述的DNA解旋酶抑制剂与DNA解旋酶接触，从而抑制所述DNA解旋酶的活性。
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