CN118416039A - 3-环丙基甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用 - Google Patents
3-环丙基甲氧基-4-（二氟甲氧基）苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了3‑环丙基甲氧基‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酸。所述3‑环丙基甲氧基‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酸能够降低肺部TGF‑β1、HYP和胶原的含量，改善肺组织结构，减轻炎性反应细胞浸润程度、减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积，降低非组织中炎症因子释放，抑制肺上皮细胞增殖、迁移、上皮间充质转分化以及肺组织炎症的产生，进而达到治疗肺炎、肺纤维化和肺损伤的效果，且该化合物安全有效，具有较高的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。
背景技术
肺炎(Pneumonia)是指肺部出现炎症，为呼吸系统的多发病、常见病。长期肺炎会引起肺纤维化，肺纤维化(PF)是成纤维细胞增殖，大量细胞外基质聚集，并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后，经过异常修复导致的结构异常。绝大部分PF病因不明，称为特发性间质性肺炎。而特发性间质性肺炎中最常见的以PF病变为主要表现形式的疾病类型，为特发性PF，是一种能导致肺功能进行性丧失的间质性肺疾病。病人的肺泡区域由于异常增多的间质细胞和细胞外基质、出现增厚的肺泡壁，导致不可逆的肺功能下降甚至呼吸衰竭。特发性肺纤维化虽是一种罕见病，但是由于普遍存在的漏诊和误诊，预计全球真实患者数量可能多达200万以上，且随着环境污染等因素的加剧这个数字还在不断增加。目前针对性的治疗手段非常有限，没有能显著延长病人生存时间的药物，临床需求远未得到满足。
此外，多种内外致病因素会导致呼吸系统的破坏，引起肺部急性或慢性的损伤。急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是临床常见的危重症，我国发病率为79/10万，死亡率高达68.5％。ALI是由各种直接或间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤类疾病，表现为弥漫性肺间质和肺泡水肿，以及急性低氧性呼吸功能不全。ALI的发生与中性粒细胞浸润以及细胞因子和炎症介质释放有关，肺血管通透性过高以及肺泡上皮细胞损伤是该疾病的重要特征。ALI的预后不良或者在其基础上发生的慢性损伤，会导致慢性肺疾病(Chronic lung disease，CLD)的发生，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis，IPF)是多种疾病的常见最终结果。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，除肺移植外，尚无有效治疗措施。
前期研究发现，深海钟螅来源的小分子衍生物4-胍丁基-3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(MBH212)可靶向抑制PDEs，具有较强的慢阻肺和肺纤化、肺损伤治疗效果。与罗氟司特相比，MBH212对慢阻肺小鼠的疗效相当或者更好，兼具更低的细胞毒性和更高的溶解度；与哆嗦茶碱相比，MBH212的对组胺诱导支气管痉挛的解痉作用也很强；兼具心脏保护和提高缺氧耐受的独特优点。但对于MBH212代谢中间产物对肺部的影响尚不明确。
发明内容
本发明提供了3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。所述MBH212代谢中间产物3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸能够有效的改善肺纤维化并降低肺组织炎症。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。
在一种实施方式中，所述3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的结构式为：
在一种实施方式中，所述肺部疾病包括肺炎、肺纤维化和肺损伤。
在一种实施方式中，所述应用包括降低肺部TGF-β1、HYP和胶原的含量，改善肺组织结构，减轻炎性反应细胞浸润程度、减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。
在一种实施方式中，所述应用还包括降低非组织中炎症因子释放，抑制肺上皮细胞增殖、迁移、上皮间充质转分化以及肺组织炎症的产生。
在一种实施方式中，所述药物中含有3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸及其药学上可接受的盐、药物学上可接受的载体。
在一种实施方式中，所述3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的含量为10mg/kg-200mg/kg。
在一种实施方式中，所述药物学上可接受的载体选自明胶、甘油、蓖麻油、聚丙烯酸树脂、聚邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚山梨酯、注射用大豆油、注射用蛋黄卵磷脂、维生素、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、非离子表面活性剂和渗透压调节剂中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、气雾剂、缓释剂、微粒、纳米给药系统。
在一种实施方式中，所述药物的给药途径包括注射、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠。
在一种实施方式中，本发明的化合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。
在一种实施方式中，本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
在一种实施方式中，本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
在一种实施方式中，给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
在一种实施方式中，本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将药物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将药物制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂如琼脂粉、干燥粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将药物制成胶囊，将有效成份3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将药物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将药物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂、渗透压调节剂、增溶剂和pH调节剂。如稀释可选用水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、脂肪酸酯等。渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、甘油、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等；增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等。如制备冻干粉针剂，还可以加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或香料等，这些辅料是本领域常用的。
为了达到用药目的，增加治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。当然用于实施本发明化合物的给药途径取决于疾病和需要治疗的部位。因为本发明化合物的药动学和药效学特征会有某种程度的不同，因此在组织中获得治疗浓度的最优选方法是逐渐增加剂量并监测临床效果。对于这样的逐渐增加治疗剂量，初始剂量将取决于给药途径。
对于任何特定患者，本发明化合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有较大范围的变化。根据所治疗患者的病症，可能必须对剂量作出某些改变，并且在任何情况下，都由医师决定个体患者的合适剂量。
给药剂量是指不包括载体重量在内(当使用载体时)的化合物的重量。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。可以是单一剂量形式给药或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药；这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：
本发明首次证明DGM对肺纤维化和肺损伤具有治疗作用。具体而言，通过气管滴注博来霉素(5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型，在博来霉素诱导一周后，分别给予DGM(10mg/kg)、DGM(100mg/kg)和吡非尼酮(60mg/kg)，腹腔注射给药两周后表明，相同剂量的DGM相比于吡菲尼酮，能够更为显著的降低肺系数以及改善大鼠肺部结构损伤和胶原沉积，说明DGM具有更好的治疗效果；且相比于低剂量，高剂量的DGM治疗效果更好。此外，正常大鼠给药两周，大鼠外观、活动、饮食和精神状态等均未改变，心、肝、脾、肾脏器系数也未见任何改变，说明DGM安全有效，具有较高的生物利用度。
附图说明
图1是DGM降低BLM诱导的肺纤维化大鼠肺组织中HYP和胶原含量；
图2是DGM改善BLM诱导的肺纤维化大鼠的肺组织结构、减轻炎性反应细胞浸润程度；
图3是DGM减少BLM诱导的肺纤维化大鼠的成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积；
图4是DGM改善BLM诱导的肺纤维化；
图5是DGM降低BLM诱导的肺组织肺泡灌洗液中炎症因子的释放；
图6是DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞增殖；
图7是DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞迁移；
图8是DGM抑制BLM诱导的肺上皮细胞形态改变；
图9是DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞vimentin表达；
图10是DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞E-cadherin表达；
图11是DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞α-SMA表达；
图12是DGM抑制BLM诱导的大鼠肺组织上皮间充质转分化；
图13是DGM减少LPS诱导的大鼠肺部炎症细胞。
具体实施方式
结合以下具体实例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。下述实施例中，如无特殊说明，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可从生物或化学试剂公司购买。
前期通过实验得到了MBH212代谢中间产物3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(DGM)，其结构如下所示：
实施例1.DGM降低BLM诱导的肺纤维化大鼠肺组织中HYP和胶原含量
方法：将80只SD雄性大鼠(购自济南朋悦实验动物繁育有限公司)按体重随机分为5组(正常组、博来霉素诱导组以及给药三组)，每组16只，通过博来霉素(BLM，5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型。在博来霉素诱导一周后，肺纤维化开始形成，给药组大鼠开始腹腔注射给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、60mg/kg吡非尼酮PFD)，给药两周，在第28天处死老鼠，取正常组、博来霉素诱导组以及博来霉素后分别给药的三组的大鼠肺组织用ELISA测羟脯氨酸(HYP)含量和胶原。检测步骤如下：
结果：如图1所示，博来霉素诱导后大鼠肺组织HYP和胶原均升高，给药10mg/kgDGM、100mg/kg DGM和60mg/kg PFD后，能不同程度的降低HYP和胶原含量。
实施例2.DGM改善BLM诱导的肺纤维化大鼠的肺组织结构、减轻炎性反应细胞浸润程度
方法：将80只SD雄性大鼠(购自济南朋悦实验动物繁育有限公司)按体重随机分为5组(正常组、博来霉素诱导组以及给药三组)，每组16只，通过博来霉素(BLM，5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型。在博来霉素诱导一周后，肺纤维化开始形成，给药组大鼠开始腹腔注射给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、60mg/kg吡非尼酮PFD)，给药两周，取正常组、博来霉素诱导组以及博来霉素后分别给药的三组的大鼠肺组织用4％多聚甲醛固定，通过HE染色检测大鼠肺组织病理学变化。
结果：如图2所示，大鼠肺组织病理切片表明，博来霉素诱导后肺组织肺泡结构破坏，炎症细胞浸润；给药10mg/kg DGM、100mg/kg DGM和60mg/kg PFD后，大鼠肺组织均出现不同程度改善。
实施例3.DGM减少BLM诱导的肺纤维化大鼠的成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积
方法：将80只SD雄性大鼠(购自济南朋悦实验动物繁育有限公司)按体重随机分为5组(正常组、博来霉素诱导组以及给药三组)，每组16只，通过博来霉素(BLM，5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型。在博来霉素诱导一周后，肺纤维化开始形成，给药组大鼠开始腹腔注射给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、60mg/kg吡非尼酮PFD)，给药两周，取正常组、博来霉素诱导组以及博来霉素后分别给药的三组的大鼠肺组织用4％多聚甲醛固定，通过Masson染色染色检测大鼠肺组织病理学变化。
结果：如图3所示，大鼠肺组织病理切片表明，博来霉素诱导后肺部胶原纤维沉积，成纤维细胞大量增殖；给药10mg/kg DGM、100mg/kg DGM和60mg/kg PFD后，大鼠的肺组织均出现不同程度改善。
实施例4.DGM改善BLM诱导的肺纤维化，有效增强肺功能、抑制肺损伤
方法：将80只SD雄性大鼠(购自济南朋悦实验动物繁育有限公司)按体重随机分为5组(正常组、博来霉素诱导组以及给药三组)，每组16只，通过博来霉素(BLM，5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型。在博来霉素诱导一周后，肺纤维化开始形成，给药组大鼠开始腹腔注射给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、60mg/kg吡非尼酮PFD)，给药两周，取正常组、博来霉素诱导组以及博来霉素后分别给药的三组的大鼠暴露其气管，进行插管，连接肺功能检测仪检测。
结果：如图4所示，大鼠肺组织肺功能指标表明，博来霉素诱导后，指标IC、MME、ERV、FEV 100、FEV300均降低，说明大鼠的肺组织功能破坏；给药10mg/kg DGM、100mg/kgDGM和60mg/kg PFD后，上述指标均得到提升，说明大鼠的肺功能均出现不同程度改善，且100mg/kg DGM效果最为显著，高于PFD。
实施例5.DGM降低BLM诱导的肺组织肺泡灌洗液中炎症因子的释放
方法：将80只SD雄性大鼠(购自济南朋悦实验动物繁育有限公司)按体重随机分为5组(正常组、博来霉素诱导组以及给药三组)，每组16只，通过博来霉素(BLM，5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型。在博来霉素诱导一周后，肺纤维化开始形成，给药组大鼠开始腹腔注射给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、60mg/kg吡非尼酮PFD)，给药两周，取正常组、博来霉素诱导组以及博来霉素后分别给药的三组的大鼠暴露其气管，进行插管，用预冷PBS灌洗，取肺泡灌洗液，3000rpm离心10min，取上清，用ELISA检测炎症因子。
结果：如图5所示，博来霉素诱导后大鼠肺组织TNF-α、IL-6、MCP-1、TGF-β1、MMP-7均升高；给药10mg/kg DGM、100mg/kg DGM和60mg/kg PFD g后，TNF-α、IL-6、MCP-1、TGF-β1、MMP-7的释放均减少。
实施例6.DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞的增殖
方法：培养人肺上皮细胞A549，铺入96孔板中，8×103个/孔，分别加入5ng/mLTGF-β1以及不同浓度的DGM(50μM、100μM和200μM)，培养48h，用MTT法检测细胞活力。
结果：如图6所示，TGF-β1能够诱导A549细胞增多，200uM DGM能够显著抑制A549细胞的增殖。
实施例7.DGM抑制TGF-beta诱导的肺上皮细胞发生迁移
方法：培养人肺上皮细胞A549，铺入6孔板中，50×104个/孔，待细胞生长至贴壁时，用200ul的枪头进行划痕，然后分别加入5ng/mL TGF-β1以及不同浓度的DGM(50μM和200μM)，培养48h，在显微镜下观察拍照。
结果：如图7所示，TGF-β1能够诱导A549细胞迁移，200uM DGM能够显著抑制A549细胞的迁移。
实施例8.DGM抑制BLM诱导的肺上皮细胞形态改变
方法：培养人肺上皮细胞A549，铺入6孔板中，10×104个/孔，待细胞生长至贴壁时，分别加入10ug/mL BLM以及100μM的DGM，培养24h，在显微镜下观察拍照。
结果：如图8所示，BLM能够诱导A549细胞形态发生改变，细胞不再呈上皮样外形，而是出现拉长改变，100uM DGM能够改变A549细胞的形状，减少细胞间黏附。
实施例9.DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞vimentin的表达
方法：培养人肺泡上皮细胞A549，铺入6孔板中，分别加入5ng/mL TGF-β1以及加不同浓度的DGM(50μM、100μM和200μM)，培养48h，吸去培养基，加入裂解液，提取细胞蛋白，Western blot检测vimentin的表达。
结果：如图9所示，TGF-β1诱导A549细胞vimentin表达上调，转化为肌成纤维细胞，各个浓度的DGM均能降低vimentin表达。
实施例10.DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞E-cadherin的表达
方法：培养人肺泡上皮细胞A549，铺入6孔板中，分别加入5ng/mL TGF-β1以及加不同浓度的DGM(50μM、100μM和200μM)，培养48h，吸去培养基，加入裂解液，提取细胞蛋白，Western blot检测E-cadherin的表达。
结果：如图10所示，TGF-β1诱导A549细胞E-cadherin表达下调，转化为肌成纤维细胞，各个浓度的DGM均能升高E-cadherin表达。
实施例11.DGM抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞α-SMA表达
方法：培养人肺泡上皮细胞A549，铺入6孔板中，分别加入5ng/mL TGF-β1以及加不同浓度的DGM(50μM、100μM和200μM)，培养48h，吸去培养基，加入裂解液，提取细胞蛋白，Western blot检测α-SMA的表达。
结果：如图11所示，TGF-β1诱导A549细胞α-SMA表达上调，转化为肌成纤维细胞，各个浓度的DGM均能降低α-SMA表达。
实施例12.DGM抑制BLM诱导的大鼠肺组织上皮间充质转分化
方法：通过博来霉素(BLM，5U/kg)诱导SD大鼠建立肺纤维化模型，在博来霉素诱导一周后，肺纤维化开始形成，开始给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、60mg/kg PFD)，给药两周，取正常组、博来霉素诱导组以及博来霉素后分别给药的三组的大鼠肺组织，匀浆，加入裂解液，提取组织蛋白，Western blot检测vimentin,E-cadherin,α-SMA的表达。
结果：如图12所示，BLM诱导大鼠肺组织发生上皮间充质转化，转化为肌成纤维细胞，各个浓度的DGM均能降低vimentin,E-cadherin,α-SMA的表达。
实施例13.DGM减少LPS诱导的大鼠肺组织炎症细胞
方法：通过脂多糖(LPS，5U/kg)诱导SD大鼠建立急性肺损伤模型，在LPS诱导24h以内，损伤形成，气管滴注前3h给药(分别为10mg/kg DGM、100mg/kg DGM、2mg/kg地塞米松DEX)一次，滴注后3h给药一次，取正常组、脂多糖诱导组以及脂多糖后分别给药的三组的大鼠暴露其气管，进行插管，用预冷PBS灌洗，取肺泡灌洗液，3000rpm，10min离心，取上清，沉淀用PBS混悬，血象分析仪检测细胞分型。
结果：如图13所示，脂多糖诱导后大鼠BALF中白细胞等炎症细胞数量升高；给药后，白细胞总数等数量均减少。
综上说明，MBH212代谢中间产物DGM能够降低肺部TGF-β1、HYP和胶原的含量，改善肺组织结构，减轻炎性反应细胞浸润程度、减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积，降低非组织中炎症因子释放，抑制肺上皮细胞增殖、迁移、上皮间充质转分化以及肺组织炎症的产生，进而达到治疗肺炎、肺纤维化和肺损伤的效果，且该化合物安全有效，具有较高的生物利用度。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的结构式为：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺部疾病包括肺炎、肺纤维化和肺损伤。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用包括降低肺部TGF-β1、HYP和胶原的含量，改善肺组织结构，减轻炎性反应细胞浸润程度、减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用还包括降低非组织中炎症因子释放，抑制肺上皮细胞增殖、迁移、上皮间充质转分化以及肺组织炎症的产生。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物中含有3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸及其药学上可接受的盐、药物学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述3-环丙基甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的含量为10mg/kg-200mg/kg。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物学上可接受的载体选自明胶、甘油、蓖麻油、聚丙烯酸树脂、聚邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚山梨酯、注射用大豆油、注射用蛋黄卵磷脂、维生素、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、非离子表面活性剂和渗透压调节剂中的一种或多种。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、气雾剂、缓释剂、微粒、纳米给药系统。
10.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径包括注射、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠。
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