CN1183909C - 一种戒毒的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于戒毒的药物及其制备方法，主要解决现有技术中存在的复方制剂质量难以控制，直接影响了临床疗效，制备工艺复杂，药物含量不确定，不适合工业化生产的问题。本发明所述的一种用于戒毒的药物，是从中药青风藤中提取的青风藤水提取物，制备青风藤水提取物的方法，包含如下步骤：1)青风藤用酸水加热提取两次，每次2-3小时；2)弃药渣，合并两次水提液，加碱碱化后，用氯仿萃取，回收溶剂后，减压浓缩、低温干燥，得青风藤水提取物的粗品。本发明所述的一种用于戒毒的药物及其制备方法，能发挥中药治疗整体效应，疗效稳定，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种戒毒的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及运用中药进行戒毒的药物及其制备，特别涉及以水提方式提取青风藤中的生物碱的方法及其在制备戒毒药物中的应用。

技术背景

中医药治疗阿片类药物依赖是我国的特色和优势。中医在这方面的治疗主要使用中药复方。中药扶正驱邪，整体调理，标本兼治，低毒无瘾的特点是西药无法比拟的。中药复方的多靶点作用可能比西药单靶点作用在某些方面更能解决毒品成瘾复杂的神经机制和部位。因此，中药戒毒愈来愈受到国内外的关注。但目前国内使用的戒毒中药多为复方制剂，成分复杂，有效成分与无效成分混杂，既影响了疗效的发挥，也使质量难以控制，同时也难以对药物进行深入的机理研究。一些中药的单体成分也用于戒毒治疗，如人参皂甙、东莨菪碱、青藤碱等，对戒断症状虽然具有一定的针对性，也有一定疗效，但单体成分多已西药化，失去了中药多靶位综合调理的优点，无法体现中药治疗的整体效应，也就失去了中药在戒毒领域的优势，使中药戒毒难以取得重大进展。

中药青风藤是防己科植物青藤或毛青藤的藤茎或根茎，性平味苦、辛，归肝、脾经。具有祛风通络，理气止痛的功效。中医临床常用于治疗风湿痹痛、历节风、脚气肿痛等症。现代药理学研究表明，青风藤及其有效成分具有镇痛、镇静、抗炎、降压、抗心率失常、免疫抑制等作用。主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、心率失常等病症。在防治毒品依赖和戒断方面，国内一些用于戒毒的中药复方也有应用青风藤作为组方成分之一，但由于中药材本身有效成分含量的不稳定性，使复方制剂质量难以控制，直接影响了临床疗效，其处方庞大，制备工艺复杂，药物含量不确定，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供能发挥中药治疗整体效应，疗效稳定，制备工艺简单，适合工业化生产的一种用于戒毒的药物及其制备方法。

青风藤水提取物在制备用于戒毒的药物中的用途。

制备青风藤水提取物的方法，包含如下步骤：

1、青风藤用酸水加热提取两次，每次2-3小时；

2、药渣，合并两次水提液，加碱碱化后，用氯仿萃取，回收溶剂后，减压浓缩、低温干燥，得青风藤水提取物的粗品；

3、青风藤水提取物的粗品经活性炭脱色、纯化，得青风藤水提取物的精品；

4、据需要将所述的青风藤水提取物的粗品或所述的青风藤水提取物的精品做成各种口服制剂。

青风藤水提取物是青风藤中多种有活性的生物碱的集合体，它集复方与单体成分的优势于一身，既能保存中药多靶点作用的优势，又能针对体内阿片受体起作用；既能有效控制阿片类药物的戒断症状，本身又无瘾性。虽然青风藤的单体成分青藤碱也具有拮抗戒断症状的作用，但与青风藤水提取物相比，水提取物的作用明显优于单体，且水提取物的毒性也比较单体的青藤碱低。其原因是青风藤水提取物中除青藤碱外，其它生物碱也在发挥作用。青风藤水提取物代表了中药青风藤的有效部位，各种生物碱在其中具有相对稳定的数量，共同组成这一有效部位的结构，以达到协调一致的效应，其互相间的协同作用能使药物功效得到最大限度的发挥，其相互的制约又使药物的毒性减弱。所以，青风藤水提取物比单体成分具有明显的优势，它基本体现了中药的整体效应，接近于中医药理论指导下的中药作用。青风藤水提取物用于戒毒，它是不同于罂粟壳和洋金花的新一类戒毒中药。它毒性低，无成瘾，长期使用安全可靠。它对中枢神经系统无明显毒害，增加剂量不会产生明显中枢毒性。青风藤水提取物是单味中药的有效部位，它克服了复方制剂质量难以控制的不足，同时它又比单体成分作用更强，疗效更好，毒性更小。其制备工艺简单，药物含量稳定，质量易于控制，适合工业化生产，也利于中药产品进入国际市场。

下面是青风藤水提取物的药效学实验结果、毒理学实验结果及临床试验结果：

一、药效学实验结果

1.青风藤水提取物对豚鼠离体回肠戒断性收缩的影响

离体豚鼠回肠在含吗啡的Krebs液中温孵4小时，即形成吗啡依赖离体回肠模型，加入纳络酮催促后，20秒内，即可引起收缩，肠管张力明显增加，该戒断性收缩可维持5分钟以上。正常豚鼠回肠加入络纳酮后，不引起收缩，表明模型制作成功。预先给青风藤水提取物或青藤碱处理1分钟后再用纳络酮催促，吗啡依赖的豚鼠回肠的戒断性收缩明显减弱，与对照组相比较，肠管收缩张力峰值下降，张力降低，吗啡依赖豚鼠离体回肠的戒断性收缩受到明显的抑制，药物的作用呈剂量依赖趋势。在相同剂量夏，青风藤水提取物的抑制作用明显大于青藤碱，P＜0.01。阳性对照药尼莫地平在0.3μmol/L浓度亦显著抑制吗啡依赖豚鼠回肠的戒断性收缩，见表1。

表1 药物对吗啡依赖豚鼠回肠催促戒断反应的影响(x±s，n＝10)

组别                               收缩张力/g(峰值)

正常回肠(纳络酮催促)               0.76±0.09

吗啡依赖回肠(纳络酮催促)           2.49±0.45

青风藤水提取物0.1mg/ml             1.04±0.15^*##

青风藤水提取物0.2mg/ml             0.56±0.14^**##

青风藤水提取物0.4mg/ml             0.17±0.09^**##

青藤碱0.1mg/ml                     1.73±0.21^*

青藤碱0.2mg/ml                     1.19±0.93^*

青藤碱0.4mg/ml                     0.95±0.11^**

尼莫地平0.1μmol·L^-1             0.99±0.16^**

注：^**p＜0.01，^*p＜0.05，与对照组相比；##p＜0.01，与同剂量青藤碱相比。

2.青风藤水提取物对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的影响

采用皮下注射吗啡、剂量递增法制作小鼠吗啡依赖模型。在使用纳络酮催瘾后，吗啡模型组小鼠出现明显的跳跃反应，并伴有体重下降，生理盐水对照组小鼠在ip纳络酮后，无跳跃反应，体重下降不明显。模型组与生理盐水对照组比，P＜0.01，有非常显著性差异，表明本实验的动物模型制作方法可靠。各药物组小鼠分别在给纳络酮前30分钟腹腔注射青风藤水提取物或青藤碱，成瘾小鼠的戒断症状明显减轻，表现在纳络酮催促后，成瘾小鼠的跳跃个数及跳跃次数均较模型组明显减少，表明药物能在一定程度上缓解吗啡依赖小鼠的戒断症状。青风藤水提取物组小鼠的跳跃个数及跳跃次数均较青藤碱组少，表明在同等的用药剂量下，青风藤水提取物对吗啡戒断症状在停吗啡后的第3天(在表中简述为d3)逐渐减少。阳性药物丁丙诺啡对戒断症状有显著的治疗作用，在用药后的第2天，第3天，小鼠经纳络酮催促，未见跳跃反应。但在停用了丁丙诺啡后第4天(表中简述为d4)，ip纳络酮可引发小鼠出现轻度的跳跃反应，而青风藤水提取物及青藤碱停药后均无反跳现象。各组小鼠的跳跃个数及小鼠的跳跃次数，见表2，表3。

表2 各组成瘾小鼠跳跃个数

组别(n＝20)	小鼠跳跃个数
		d1    d2    d3    d4
	生理对照组吗啡模型组青风藤水提取物(80mg/kg，ip)青藤碱(80mg/kg，ip)丁丙诺啡(0.4mg/kg，ip)		0     0     0     018    15    10    310*  8*  4     213*  9*  5     38**  0     0     4

^*P＜0.05，^*P＜0.01与吗啡模型组比较。

^*表中d1、d2、d3、d4分别表示停用吗啡后第一天、第二天、第三天、第四天。

表3 各组小鼠跳跃次数

组别	小鼠跳跃个数
		d1                         d2
	吗啡模型组青风藤水提取物(80mg/kg，ip)青藤碱(80mg/kg，ip)丁丙诺啡(0.4mg/kg，ip)		31.87±10.39(n＝18)        20.76±6.86(n＝15)17.36±6.78**#(n＝10)     10.28±4.46**#(n＝8)25.55±9.43*(n＝13)       16.27±6.21*(n＝9)17.85±5.94**(n＝8)       0

^*P＜0.05，^**P＜0.01与吗啡模型组比较。

#P＜0.05，与青藤碱组相比。

^*表中d1、d2分别表示停用吗啡后的第一天、第二天。

3.青风藤水提取物对吗啡依赖大鼠戒断症状的治疗作用

本实验采用腹腔注射吗啡，剂量递增法制作吗啡依赖大鼠模型。

经纳络酮催促，观察成瘾大鼠出现的戒断反应以及青风藤水提取物和青藤碱的作用，并进行比较。结果表明：青风藤水提取物、青藤碱分别以20mg/kg剂量连续治疗7天(ip给药)，大鼠的戒断症状分数值明显低于给整理盐水的模型组，表明青风藤水提取物及青藤碱对吗啡依赖大鼠的催促戒断症状均有显著的抑制作用。而在相同剂量的条件下，青风藤水提取物的作用明显优于青藤碱。实验表明青风藤水提取物对吗啡依赖大鼠躯体戒断症状有肯定的脱毒治疗效果。见表4。

表4 吗啡依赖大鼠催促戒断反应的评分值(n＝10，x±s)

组别	治疗3天              治疗5天            治疗7天
		1.正常对照组2.吗啡模型组3.丁丙诺啡组4.青风藤水提取物5.青藤碱	1.32±0.53##        0.98±0.89##      1.58±0.82##39.88±15.81         20.33±9.52        9.07±6.0334.13±11.28#       23.45±10.02#    21.11±11.54##14.49±3.20##**      4.61±1.75##**    0.89±0.26##*△25.06±9.57##       11.29±4.26##     2.22±1.93##△

^#表示与2组比较，^#p＜0.05，^##p＜0.01；

^*表示与5组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01；

^△表示与1组比较，^△p＞0.05

二、毒理学实验结果

1.青风藤水提取物的药物的半数致死量LD50测定

1.1方法：取清洁级ICR小鼠100只，体重18-22g，雌雄各半。将小鼠随机分成青风藤水提取物和青藤碱各5个剂量组，每组20只动物。禁食12小时(饮水不限)后，各组按设定的剂量灌胃(ig)给予青风藤水提取物。剂量分别为2.40g/kg，1.92g/kg，1.54g/kg，1.23g/kg，0.9g/kg。所有动物给药体积相同，均为50ml/kg体重。给药后小鼠自由进食饮水。药后24小时内严密观察受试动物的情况，以后每天观察3次，连续7天，记录各组动物的一般生理指标、行为活动、精神状态及动物存活情况。于第八天将小鼠处死，解剖后肉眼观察其心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等主要脏器的病理学改变。

1.2结果：给小鼠ig青风藤水提取物后，各剂量组后1小时内，动物活动减少，表现较安静，但呼吸加深，部分动物继之发生抽搐、痉挛，高剂量组发生较多，3小时后恢复安静状态，少数动物死亡，死亡小鼠解剖后肉眼检查发现，小鼠心脏未见有出血电；肝脏局部淤血，大小形态正常，质软。其余脏器未见异常。病理学检查发现，心肌纤维结构正常，未发现变性坏死及断裂。局部肝细胞浊肿，但肝小叶结构正常，未发现明显变性坏死。其它存活动物无其它异常现象。给药第二天起，所有受试动物活动正常，偶有嗜睡现象，皮毛光滑，饮食正常，大小便正常，眼、鼻无分泌物，粘膜无充血。呼吸、心跳正常。给药前后体重增长在正常范围。第八天处死动物后解剖检查结果显示小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、肠未见明显病理学改变，胃部粘膜完好。统计死亡小鼠，用改进寇氏法计算该药的LD50为(3.26±0.33)g/kg。

2.青藤碱的药物的半数致死量LD50测定

测定方法同上，测得小鼠灌胃给药青藤碱的LD50为(0.85±0.24)g/kg。

三、临床实验结果

据94例海洛因依赖者脱毒治疗结果表明，青风藤水提取物对戒断综合症有较好的治疗作用，能有效控制急性戒断症状，如哈欠、流泪、出汗、流涎、呕吐、腹痛腹泻、肌肉疼痛、焦虑烦躁、狂躁谵妄等，本药单独使用，疗效肯定，无需加服戒毒西药。对戒断后期的烦躁失眠、周身疼痛、焦虑渴求等症状，青风藤水提取物也有一定的缓解作用。

实施方式

青风藤水提取物在制备用于戒毒的药物中的用途，青风藤水提取物制备用于戒毒的药物，可取得较好的效果；所述的青风藤水提取物中含有青风藤碱、青藤碱、木兰碱、尖防己碱、双青藤碱、四氢表小檗碱、光千金藤碱和其它活性成分。

制备青风藤水提取物的方法，包含如下步骤：

1.将青风藤用酸水加热提取两次，每次2-3小时；

2.弃药渣，合并两次水提液，加碱碱化后，用氯仿萃取，回收溶剂后，减压浓缩、低温干燥，得青风藤水提取物的粗品；

3.将青风藤水提取物的粗品经活性炭脱色、纯化，得青风藤水提取物的精品；

4.根据需要将所述的青风藤水提取物的粗品或所述的青风藤水提取物的精品做成各种口服制剂。

Claims (4)

1、青风藤水提取物在制备用于戒毒的药物中的用途。

2、制备权利要求1所述青风藤水提取物的方法，其特征在于：包含如下步骤：

1)将青风藤用酸水加热提取两次，每次2-3小时；

2)弃药渣，合并两次水提液，加碱碱化后，用氯仿萃取，回收溶剂后，减压浓缩、低温干燥，得青风藤水提取物的粗品。

3、根据权利要求2所述的制备青风藤水提取物的方法，其特征在于：还包含如下步骤：

将青风藤水提取物的粗品经活性炭脱色、纯化，得青风藤水提取物的精品。

4、根据权利要求2或3所述的制备青风藤水提取物的方法，其特征在于：还包含如下步骤：

根据需要将所述的青风藤水提取物的粗品或所述的青风藤水提取物的精品做成各种口服制剂。