CN118356527A - 透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液及其制备方法 - Google Patents
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了透明质酸钠‑多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液及其制备方法，所述复合溶液由以下重量份原料制成：0.01‑5重量份透明质酸钠、0.01‑5重量份交联透明质酸钠、0.01‑5重量份多聚脱氧核糖核苷酸、0.1‑1重量份氯化钠、0.01‑0.5重量份磷酸二氢钠、0.01‑0.5重量份磷酸氢二钠和100重量份注射用水。本发明采用均匀分散技术，交联透明质酸钠粒径小且分布均匀，避免注射后大小不一溶胀度不同、形成不规则肿块、同时吸收代谢是匀速的，不会因为一段时间的吸收后出现太大偏差，减少临床使用风险，提升产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体为透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液及其制备方法。
背景技术
医疗美容分为手术类和非手术类，均由经注册的专业医师及医疗专家进行。其中，非手术类属于非外科诊疗，也称轻医美，指用无创或微创医学疗法满足求美诉求，主要包括注射疗法和光电疗法。注射疗法指通过注射玻尿酸、肉毒素、胶原蛋白等材料达到消除面部皱纹、塑形的目的；相较于手术类项目，轻医美项目操作简单、创伤小、恢复期短、风险低，很大程度上降低了消费者的决策成本，受广大消费者欢迎。
非手术美容中的软组织填充剂受到人们的广泛青睐，使用量仅次于肉毒毒素，它是采用生物相容性填充材料，注射至皮肤内，以增加软组织体积，达到除皱或塑形的目的。理想的软组织填充剂应具备以下性质：(1)效果持久；(2)容易注射；(3)具有柔韧性/可塑性。医疗用途中最广泛使用的多糖是透明质酸。透明质酸是由葡糖醛酸和乙酰氨基葡糖双糖单位组成的一种直链高分子黏多糖，广泛存在于人、动物和微生物体内，无种属差异性，无毒、无免疫原性、无刺激性，生物相容性好，具有很高的安全性。自2004年以来，HA类填充剂就已成为使用量第一的软组织填充剂。
目前常规的注射用交联透明质酸钠凝胶制备一般需要添加非交联的透明质酸钠作为润滑剂，来满足后续灌装和临床使用的要求，因为非交联的透明质酸钠本身就有一定黏度，所以产品本身会存在双相透明质酸钠混合不均匀的情况，由此可产生质量控制不稳定，造成不良影响。
发明内容
本发明的目的在于提供透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液及其制备方法，以解决上述背景技术提出的目前常规的注射用交联透明质酸钠凝胶制备一般需要添加非交联的透明质酸钠作为润滑剂，来满足后续灌装和临床使用的要求，因为非交联的透明质酸钠本身就有一定黏度，所以产品本身会存在双相透明质酸钠混合不均匀的情况，由此可产生质量控制不稳定，造成不良影响的问题。同时多聚脱氧核糖核苷酸促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成，为组织提供充足的血供和养分，能够改善皮肤状态。在问题性皮肤治疗及抗衰再生为医美提供了新思路新方向
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，所述复合溶液由以下重量份原料制成：0.01-5重量份透明质酸钠、0.01-5重量份交联透明质酸钠、0.01-5重量份多聚脱氧核糖核苷酸、0.1-1重量份氯化钠、0.01-0.5重量份磷酸二氢钠、0.01-0.5重量份磷酸氢二钠和100重量份注射用水。
优选的，所述交联透明质酸钠由透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂制成。
优选的，所述制备交联透明质酸钠的透明质酸钠分子量为500KDa-2000KDa；
所述交联剂选自交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚、二乙烯基砜、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
优选的，所述氢氧化钠溶液的质量分数为0.1％-5％。
优选的，所述透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液透明质酸钠的分子量为10KDa-3000KDa。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，包括以下步骤：
S1、向注射用水中添加氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌均匀，得到混合溶液；
S2、向混合溶液中依次添加透明质酸钠、多聚脱氧核糖核苷酸、交联透明质酸钠，每添加一种原料搅拌均匀后，再添加下一种原料，加入交联透明质酸钠后，分散机分散均匀，得到透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液；
S3、将透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液用灌装机灌装于注射器中，灭菌。
优选的，在所述步骤S2中，分散机分散速度为10-20000rpm。
优选的，在所述步骤S2中，交联透明质酸钠的制备方法为：
S21、将氢氧化钠溶液与透明质酸钠升温混合均匀，然后加入交联剂进行交联反应，得到反应产物；
S22、将反应产物切割成小块，然后置于生理盐水或PBS溶液中透析，胶块重量达到透明质酸干粉重量的50倍时用320目不锈钢筛网过筛，得到交联透明质酸钠。
优选的，在所述步骤S21中，反应温度为10-40℃，反应时间为12-24h。
优选的，在所述步骤S22中，将反应产物切割成1-3㎝3的小块。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明中，利用多聚脱氧核糖核苷酸与腺苷A2A受体结合启动多种信号通路增加抗炎因子，减少炎症因子，抑制炎症反应，促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成，为组织提供充足的血供和养分，能够改善皮肤状态的特性，将多聚脱氧核糖核苷酸与透明质酸钠结合，制成能够改善皮肤弹性、减轻色素沉着、提亮肤色的复合溶液，且使用效果好，同时本方法中，采用均匀分散技术，交联透明质酸钠粒径小且分布均匀，避免注射后大小不一溶胀度不同、形成不规则肿块、同时吸收代谢是匀速的，不会因为一段时间的吸收后出现太大偏差，减少临床使用风险，提升产品质量。
附图说明
图1为本发明透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法的流程图；
图2为本发明过筛后的交联透明质酸钠显微镜图；
图3为本发明透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液显微镜观察图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施条例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
参照图1-图2所示：透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，复合溶液由以下重量份原料制成：5重量份透明质酸钠、5重量份交联透明质酸钠、5重量份多聚脱氧核糖核苷酸、1重量份氯化钠、0.01重量份磷酸二氢钠、0.01重量份磷酸氢二钠和100重量份注射用水。
交联透明质酸钠由透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂制成，透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂的质量比为10：100：1。
制备交联透明质酸钠的透明质酸钠分子量为500KDa-2000KDa；
交联剂选自交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
氢氧化钠溶液的质量分数为0.1％-5％。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液透明质酸钠的分子量为10KDa-3000KDa。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中添加氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌均匀，得到混合溶液；
步骤二、向混合溶液中依次添加透明质酸钠、多聚脱氧核糖核苷酸、交联透明质酸钠，每添加一种原料搅拌均匀后，再添加下一种原料，加入交联透明质酸钠后，分散机分散均匀，分散机分散速度为10-20000rpm，得到透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液；
其中交联透明质酸钠的制备方法为：
Ⅰ、将氢氧化钠溶液与透明质酸钠升温混合均匀，然后加入交联剂进行交联反应，得到反应产物，反应温度为10-40℃，反应时间为12-24h；
Ⅱ、反应产物切割成1-3㎝3的小块，然后置于生理盐水或PBS溶液中透析，胶块重量达到透明质酸干粉重量的50倍时用320目不锈钢筛网过筛，得到交联透明质酸钠。
步骤三、将透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液用灌装机灌装于注射器中，灭菌。
实施例二
图1-图2所示，透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，复合溶液由以下重量份原料制成：0.01重量份透明质酸钠、0.01重量份交联透明质酸钠、0.01重量份多聚脱氧核糖核苷酸、0.1重量份氯化钠、0.5重量份磷酸二氢钠、0.5重量份磷酸氢二钠和100重量份注射用水。
交联透明质酸钠由透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂制成，透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂的质量比为10：100：1。
制备交联透明质酸钠的透明质酸钠分子量为500KDa-2000KDa；
交联剂选自交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
氢氧化钠溶液的质量分数为0.1％-5％。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液透明质酸钠的分子量为10KDa-3000KDa。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中添加氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌均匀，得到混合溶液；
步骤二、向混合溶液中依次添加透明质酸钠、多聚脱氧核糖核苷酸、交联透明质酸钠，每添加一种原料搅拌均匀后，再添加下一种原料，加入交联透明质酸钠后，分散机分散均匀，分散机分散速度为10-20000rpm，得到透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液；
其中交联透明质酸钠的制备方法为：
Ⅰ、将氢氧化钠溶液与透明质酸钠升温混合均匀，然后加入交联剂进行交联反应，得到反应产物，反应温度为10-40℃，反应时间为12-24h；
Ⅱ、反应产物切割成1-3㎝3的小块，然后置于生理盐水或PBS溶液中透析，胶块重量达到透明质酸干粉重量的50倍时用320目不锈钢筛网过筛，得到交联透明质酸钠。
步骤三、将透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液用灌装机灌装于注射器中，灭菌。
实施例三
根据图1-图2所示，透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，复合溶液由以下重量份原料制成：2重量份透明质酸钠、2重量份交联透明质酸钠、2重量份多聚脱氧核糖核苷酸、0.5重量份氯化钠、0.25重量份磷酸二氢钠、0.25重量份磷酸氢二钠和100重量份注射用水。
交联透明质酸钠由透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂制成，透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂的质量比为10：100：1。
制备交联透明质酸钠的透明质酸钠分子量为500KDa-2000KDa；
交联剂选自交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
氢氧化钠溶液的质量分数为0.1％-5％。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液透明质酸钠的分子量为10KDa-3000KDa。
透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中添加氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌均匀，得到混合溶液；
步骤二、向混合溶液中依次添加透明质酸钠、多聚脱氧核糖核苷酸、交联透明质酸钠，每添加一种原料搅拌均匀后，再添加下一种原料，加入交联透明质酸钠后，分散机分散均匀，分散机分散速度为10-20000rpm，得到透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液；
其中交联透明质酸钠的制备方法为：
Ⅰ、将氢氧化钠溶液与透明质酸钠升温混合均匀，然后加入交联剂进行交联反应，得到反应产物，反应温度为10-40℃，反应时间为12-24h；
Ⅱ、反应产物切割成1-3㎝3的小块，然后置于生理盐水或PBS溶液中透析，胶块重量达到透明质酸干粉重量的50倍时用320目不锈钢筛网过筛，得到交联透明质酸钠。
步骤三、将透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液用灌装机灌装于注射器中，灭菌。
取实施例一制作的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，使用显微镜对透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的粒径分布情况进行检测，如图3所示，本发明所制备的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液中，交联透明质酸钠粒径均匀、分散均匀。
本发明中，利用多聚脱氧核糖核苷酸与腺苷A2A受体结合启动多种信号通路增加抗炎因子，减少炎症因子，抑制炎症反应，促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成，为组织提供充足的血供和养分，能够改善皮肤状态的特性，将多聚脱氧核糖核苷酸与透明质酸钠结合，制成能够改善皮肤弹性、减轻色素沉着、提亮肤色的复合溶液，且使用效果好，同时本方法中，采用均匀分散技术，交联透明质酸钠粒径小且分布均匀(均匀分散在透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸溶液中)，避免注射后大小不一溶胀度不同、形成不规则肿块、同时吸收代谢是匀速的，不会因为一段时间的吸收后出现太大偏差，减少临床使用风险，提升产品质量。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，其特征在于，所述复合溶液由以下重量份原料制成：0.01-5重量份透明质酸钠、0.01-5重量份交联透明质酸钠、0.01-5重量份多聚脱氧核糖核苷酸、0.1-1重量份氯化钠、0.01-0.5重量份磷酸二氢钠、0.01-0.5重量份磷酸氢二钠和100重量份注射用水。
2.根据权利要求1所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，其特征在于：所述交联透明质酸钠由透明质酸钠、氢氧化钠溶液和交联剂制成。
3.根据权利要求2所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，其特征在于：所述制备交联透明质酸钠的透明质酸钠分子量为500KDa-2000KDa；
所述交联剂选自交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚、二乙烯基砜、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
4.根据权利要求3所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，其特征在于：所述氢氧化钠溶液的质量分数为0.1％-5％。
5.根据权利要求1所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液，其特征在于：所述透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液透明质酸钠的分子量为10KDa-3000KDa。
6.透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、向注射用水中添加氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌均匀，得到混合溶液；
S2、向混合溶液中依次添加透明质酸钠、多聚脱氧核糖核苷酸、交联透明质酸钠，每添加一种原料搅拌均匀后，再添加下一种原料，加入交联透明质酸钠后，分散机分散均匀，得到透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液；
S3、将透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液用灌装机灌装于注射器中，灭菌。
7.根据权利要求6所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，其特征在于：在所述步骤S2中，分散机分散速度为10-20000rpm。
8.根据权利要求6所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，其特征在于：在所述步骤S2中，交联透明质酸钠的制备方法为：
S21、将氢氧化钠溶液与透明质酸钠升温混合均匀，然后加入交联剂进行交联反应，得到反应产物；
S22、将反应产物切割成小块，然后置于生理盐水或PBS溶液中透析，胶块重量达到透明质酸干粉重量的50倍时用320目不锈钢筛网过筛，得到交联透明质酸钠。
9.根据权利要求8所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，其特征在于：在所述步骤S21中，反应温度为10-40℃，反应时间为12-24h。
10.根据权利要求8所述的透明质酸钠-多聚脱氧核糖核苷酸复合溶液的制备方法，其特征在于：在所述步骤S22中，将反应产物切割成1-3㎝3的小块。
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| WO1994025078A1 (fr) * | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Laboratoires Sebbin | Utilisation d'hydrogels a base d'acide hyaluronique et/ou de polydesoxyribonucleotides comme materiaux de remplissage de protheses et protheses en resultant |
| CN108774329A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-11-09 | 浙江景嘉医疗科技有限公司 | 一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CH718108A2 (fr) * | 2020-11-30 | 2022-05-31 | Hyamed Biotechnology Zhuhai Co Ltd | Méthode de préparation d'un gel de hyaluronate de sodium réticulé à phase monophasique. |
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