CN118344523A - 一种光固化树脂材料、微针贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及经皮微针贴片技术领域,具体涉及一种光固化树脂材料、微针贴片。本申请基于乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯——这一双官能团的光固化单体材料,复配了一种打印性能极好的光固化树脂材料,特别适合用于打印微针贴片。具体的,该种光固化树脂材料具有较高的流动性,因此在打印的过程中不会堵塞打印针头,且经固化后的微针贴片具有较低的收缩率,打印产品的制备精准度较高。本申请的微针贴片不仅表面光滑、形态均匀,提高了贴片的穿刺效率,同时在力学强度上亦可以满足皮肤穿透所需的硬度与韧性。经测试,微针贴片的穿刺成功率高达96%,穿刺效率高,符合给药要求。
Description
技术领域
本发明涉及经皮微针贴片技术领域,具体涉及一种光固化树脂材料、微针贴片。
背景技术
微针(Microneedles,MNs)给药系统作为一种新型的经皮给药系统,通过微细针簇刺破角质层而不刺激血管和神经,在真皮内实现给药以达到局部或全身治疗目的,有着无痛、微创伤以及患者依从性好等特点,且有效地避免了口服给药途径可能发生的肝脏首过效应,对口服生物利用度低的小分子类型药物以及以疫苗为代表的生物大分子类型药物的递送有着独特的优势,近些年来引起了广泛的关注。
3D打印技术有着设计灵活性好、成型精度较高、制造工艺较为稳定以及一体化成型的技术特点等众多优势,已广泛应用于药物制剂领域,在制备微针给药系统中的研究也在日益增。针对3D打印技术用于制备微针给药系统,就基于挤出类型的打印技术(如:FDM、SSE及Inkjetprinting)而言,其打印材料有限,打印精度较低、打印后材料的机械性能较差,在制备微针上具有一定的限制。就化学结合类型的打印技术而言,TPP技术有着打印体积受限、打印速度慢等劣势,CLIP和DLP技术打印设备成本较高等不足。以立体光刻(Stereolithography,SLA)型为代表的光固化3D打印技术有着高制造效率、高制备精度、低制备成本和设计多样性等优势,为微纳米器件提供了更为便捷的制造技术,成为用于制备微针的光固化3D打印技术中较为理想的选择。尤其是近五年来3D打印技术在生物医药领域的应用逐渐增加。因此,基于3D打印技术用于制备微针给药系统具有良好的应用前景。然而,SLA打印技术用于制备微针给药系统,打印树脂材料仅仅局限于少数商业化的树脂材料,其具有成分复杂,成本高,打印参数不可调节等特点,严重限制了其用于制备性能更为优异、功能更为全面、应用范围更加广泛的微针。
发明内容
为解决上述技术问题,本申请提供了一种光固化树脂材料、微针贴片,具体通过以下技术方案得以实现:
一种光固化树脂材料,所述光固化树脂材料的制备原料按照质量百分比计算,包括99~99.9wt%光固化预聚物原料和0.1~1wt%光引发原料;所述光固化预聚物原料包括乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯和三乙二醇二甲基丙烯酸酯。
作为优选,所述光固化预聚物原料中,乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯和三乙二醇二甲基丙烯酸酯质量比为(9~6):(4~1)。
作为优选,所述光引发原料包括2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦。
作为优选,所述2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦的质量百分比为0.5~1wt%。
作为优选,所述光引发原料还包括光吸收剂;所述光吸收剂包括柠檬黄、苏丹Ⅰ、胭脂红、亚甲基蓝中的一种或几种;作为进一步优选,所述光吸收剂为柠檬黄。
作为优选,所述光吸收剂的质量百分比为0.01~0.10wt%
作为优选,所述光固化树脂材料在室温下粘度小于2Pa·s。
上述任一项所述的光固化树脂材料在3D打印中的应用。
一种微针贴片,所述微针贴片经3D打印制备得到,所述3D打印的原料包括上述任一项所述的光固化树脂材料。
作为优选,所述微针贴片上还设有药物活性成分。
与现有技术相比,本申请具有以下有益效果:
本申请基于乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯——这一双官能团的光固化单体材料,复配了一种打印性能极好的光固化树脂材料,特别适合用于打印微针贴片。具体的,该种光固化树脂材料具有较高的流动性,因此在打印的过程中不会堵塞打印针头,且经固化后的微针贴片具有较低的收缩率,打印产品的制备精准度较高。
此外,使用本申请光固化树脂材料打印制备的微针贴片从形态上来看不仅表面光滑、形态均匀,提高了贴片的穿刺效率,同时在力学强度上亦可以满足皮肤穿透所需的硬度与韧性。经测试,微针贴片的穿刺成功率高达96%,穿刺效率高,符合给药要求,可以为个性化药物传输系统和无痛给药方案的实现提供了强有力的技术支持,具有重要的科学价值与广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中微针贴片的三维数字模型图。
图2为本发明实施例2中不同处方树脂的粘度变化曲线(A.不同处方树脂的粘度随温度的变化曲线;B.不同处方树脂在25℃时的粘度)。
图3为本发明实施例3中不同体系树脂的固化收缩率(A.不同单体稀释剂比例树脂的固化收缩率,B.不同浓度光引发剂的树脂固化收缩率)。
图4为本发明实施例4中不同浓度TPO在200nm-450nm波段的吸收强度。
图5为本发明实施例5中不同处方材料的机械性能(A.拉伸样条实物图;B.不同处方材料的拉伸强度)。
图6为本发明实施例6中3D打印制备的微针贴片形貌图。
图7为本发明实施例7中离体皮肤微针穿刺图(A.穿刺前皮肤;B.穿刺后经台盼蓝染色后皮肤)。
具体实施方式
下面将以及具体实施例的方式对本申请做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本申请。此外,下述说明中涉及到的本申请的实施例通常仅是本申请一部分的实施例,而不是全部的实施例。因此,基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本申请保护的范围。
实施例1:微针贴片的制备
(1)微针贴片的设计制备与形态学表征
本发明采用三维建模软件SolidWorks 2018构建微针贴片的数字模型,具体步骤为:①基底的绘制:以上视基准面为基准,在其中通过草图绘制,通过对边长进行定义,绘制出基底相应大小的矩形,在z轴方向上对其进行拉伸操作,使其成为长方体,从而完成基底部分的构建。②针体的绘制:以上视基准面为基准,在其中通过绘制草图-中心圆,通过其半径进行定义,绘制出针体底部直径大小相对的圆形,再绘制通过圆心的直线,定义点与该直线重合,且点到圆心的距离为针体长度,再通过选定点和底部圆进行放样操作,即可得到圆锥形针体。③微针贴片的构建:在装配体构建模式中,对所绘制的基底和针体进行组合,设定针体底面与基底相应面重合,在通过定于针体距离基底两边的位置从而确定针体的定位,再通过线性阵列操作,对针体进行阵列,阵列操作中设置每根针体的横向和纵向间距以及阵列的个数,最后确认生成阵列。在生成新的装配体后,将其保存为新的零件,保存的格式符合打印切片软件要求即可。将设计好的微针贴片模型文件进行切片分析和打印前相关处理,最终完成了微针贴片模型的设计和制备,如附图1所示,为微针贴片的三维数字模型图。微针贴片的具体参数如下,针体高度:1200μm,针体底部直径:400μm,针尖直径:0μm,基底厚度:1000μm,阵列数:55。
(2)光固化树脂材料的配置
本实施例采用自调制光固化树脂材料作为打印材料,选取乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯(EBPDMA)作为光固化单体,三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)作为活性稀释剂,光照裂解产生自由基的2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(TPO)作为光引发剂(Photoinitiator,PI)。光吸收剂(Photoabsorber,PA)根据其光吸收效率选定相应种类。其具体配制过程如下:在无紫外光环境条件下,按所需量分别称取EBPDMA、TEGDMA、TPO及PA依次放置于避光的广口瓶内,在60℃条件下,以200rpm充分搅拌2h,待TPO及PA完全溶解,整个体系混合均匀后,密封保存,备用。根据测定不同参数及性能,配置不同成分比例的树脂。
表1、含不同成分比例的自调制树脂配方(%,w/w)
(3)光固化打印微针的制备
利用计算机软件对微针进行3D建模后导入SLA型3D打印机(型号为Form 2)中,设置一次性打印8片微针贴片,向3D打印树脂槽中倒入复合树脂,打印参数为30s每层,每层厚度为0.5mm,得到未完全固化微针,之后小心取下打印微针贴片,超声1min后放入烘箱中干燥5min,之后使用外光波长为405nm、功率为10-100mW·cm-2的紫外灯进行二次固化,固化时间为5min,最终得到自调配光固化树脂的3D打印微针贴片。
实施例2:光固化树脂材料粘度的测定
采用旋转流变仪(Rotational Rheometer,AR2000,TA)测定不同处方(F1-F6)的液态光固化树脂的粘度,其中流变仪的参数设置为:使用25mm的测试平板,测试间隙设置为200μm,剪切速率设置为1S-1,温度控制设置为2℃/min,完成40℃-15℃的匀速变温控制和25℃的恒温控制,记录不同处方材料的粘度随温度变化的曲线。如附图2所示,所有处方的树脂在25℃时其粘度均小于2Pa·s,并随着稀释剂TEGDMA比例的增加,粘度下降趋势明显,且在稀释剂TEGDMA比例达到30%时,整个体系粘度的变化趋势减小,且均处于较低粘度。在考察温度对树脂粘度的影响时发现,在稀释剂含量低于20%时,树脂的粘度随温度的下降而增大,趋势较为明显,这可能与单体的性质有着直接的关系。当稀释剂比例高于20%时,树脂的在测试温度范围内变化趋势不显著,表明在给定温度范围内,粘度受温度变化影响较小,打印过程中树脂的固化速率和重涂过程均较为稳定,因此更适用于打印。
实施例3:光固化树脂材料收缩率的测定
分别测量光固化单体(EBPDMA)和稀释剂(TEGDMA)不同比例的处方(F1、F2、F3、F4、F7)树脂和含不同量光引发剂(TPO)的树脂(F4、F8-F11)的固化收缩率。收缩率的测量采用测量树脂材料的总体积收缩率,其计算公式如下:
式中:Vs为树脂体积收缩率,ρ0为固化前树脂系统密度。ρc为固化后树脂的密度。
采用浮力法测量固化前后树脂的密度,其具体使用比重瓶进行测量,其计算公式如下。
式中:ρ为测量的树脂的密度,m为测量的树脂的质量,ρw为25℃下蒸馏水的密度,m1为盛满蒸馏水的比重瓶质量,m2为加入树脂后的比重瓶质量。
不同比例的单体和稀释剂对整个体系收缩率的影响如附图3A所示,由图可知,在单体:稀释剂=7:3及以上的情况下,其收缩率均低于5%,因此对于后期打印成型性的影响不为明显,符合打印制备的要求。不同光引发剂TPO的含量对树脂体系收缩率的影响如附图3B所示,随着光引发剂TPO浓度的增加,整个体系的收缩率变化不大,可能是由于在充分曝光固化的情况下,树脂交联程度较为完全,低浓度TPO就能实现较为完全的固化,体积收缩变化较为固定。表明在一定浓度的范围内,光引发剂的浓度对整个体系并无显著的影响,其具体用量的选择主要参考光引发剂浓度对固化速率的影响。
实施例4:光固化树脂材料光固化效率的测定
选定处方F4、F8-F11,利用紫外可见分光光度计(UV-vis Spectroscopy,UV)检测不同浓度光引发剂的紫外可见吸收光谱。配制不同浓度的TPO乙醇溶液,在200-450nm波长范围内对不同浓度的光引发剂溶液进行光谱测定,并记录其在405nm波长处的吸光度值,以其在405nm波长处的吸光度大小来评定其光吸收效率。不同浓度光引发剂TPO的波段扫描如附图4所示,在405nm处,随着浓度的增加,光引发剂在405nm处的吸光度也随之增大,间接反映出光固化速率也随之增大。但当TPO浓度超高0.5%(w/w)时,其吸光度的增加量不为明显,尤其是1%的和2%的浓度相差更是较小。因此,当光引发剂浓度为0.5%(w/w)以上时,即可达到较为理想的光固化效率,出于光引发剂潜在的毒性考虑,选择0.5%-1%(w/w)含量的光引发剂即可满足该体系树脂的理想固化要求。
实施例5:光固化树脂材料机械强度的测定
选用处方F1-F6,参照GB/T 1040的标准,制备尺寸为115mm×25mm×4mm的哑铃型样条,在万能试验机上进行测试,每次样条上机前测定每个试样的标距的长度、宽度及厚度。
拉伸速度设置为5mm/min,采用下列公式计算出拉伸强度和断裂伸长率。
式中,Ts-拉伸强度(MPa),W-试样宽度(mm),D-试样厚度(mm)
式中,E-断裂伸长率(%),L-为断裂时标距长度(mm),L0-为初始标距长度(mm)。
由附图5A可知,所得样条尺寸较为均一,符合要求。其中两侧方型区域为夹具所夹区域,中间规则矩形区为标距区。由附图5B所示,自调配树脂材料在单体EBPDMA比例较高的情况下,适量稀释剂的加入会提高机械性能,这可能是由于纯单体EBPDMA太高时,在固化过程中高聚物链段移动困难,导致力学性能略有减小。随着少量稀释剂TEGDMA的加入,整个体系的黏度会降低,会增加整个体系的流动性,从而使机械强度略有增加。但是在但随着TEGDMA的比例不断提高,材料的断裂强度呈下降趋势,因为随着稀释剂TEGDMA的比例提高,整体的材料性能受TEGDMA的影响逐渐变大,最终会导致整个材料机械性能的下降。因此选择适宜的稀释剂比例,既有利于整个体系流动性的改善,又能使整个材料的机械性能得到最优化。具体的机械性能如表2所示:
表2、不同处方试样的机械强度及断裂伸长率:
由表可知,在TEGDMA较少比例时,材料的断裂强度和牙科树脂相近,但材料的断裂伸长率较低,表明材料的韧性较低。随着TEGDMA的加入,材料的断裂伸长率有一定的增加,表明材料韧性有一定的提高,但随着TEGDMA比例的升高,材料整体的断裂强度和断裂伸长率均下降,这是由TEGDMA本身的机械性能决定。因此,对比Formlabs的牙科Dental SG树脂的性能,最终选择7:3的处方材料作为优选处方。
性能测试
(1)微针贴片的形态学表征
按照实施例1中所述方法制备3D打印微针贴片,并选用F14处方浓度的PA作为光固化树脂进行打印。通过普通光学成像仪、光学显微镜和扫描电子显微镜分别对打印制备好的微针进行表征,观察其形貌特征和微观形貌特征,并拍照记录。如附图6所示,制备出的微针贴片整体形态较好,阵列分布整齐,针体呈圆锥形,各针体之间形状均一,差异较小,且所有针体结构打印完成度较高。
(2)微针皮肤穿刺性能的考察
按照实施例1中所述方法制备3D打印微针贴片,并选用F14处方浓度的PA作为光固化树脂进行打印。选取8-12周龄的ICR小鼠,适应性喂养1周后,脱颈处死,用剃毛机将小鼠背部毛发剃除,并用手术刮刀进行精细剃除,完成脱毛后,用手术剪刀剥离背部皮肤,离体皮肤放置于生理盐水中冲洗2min,取出用吸水纸擦干后,平铺于较硬的PVC薄板上,将皮肤四周固定,将打印制备好的5×5微针阵列装载在自制的给药装置上,对皮肤进行垂直穿刺,使微针贴片在皮肤上滞留1min后拔出。立即对无染色的微针穿刺针孔进行拍照,然后用0.1%(w/v)的台盼蓝溶液对其进行染色2min,染色完成后,用75%乙醇棉签擦拭皮肤表面多余染料后再次拍照,并将其之前的空白针孔进行比较,观察并统计染色针孔,计算微针的穿刺成功率。经微针贴片穿刺染色后的小鼠皮肤如附图7所示,可观察到在针尖刺破处的角质层细胞有被染料浸染,表明微针贴片较为成功地刺破皮肤角质层,再结合染色点进行计算,得出微针贴片的穿刺成功率高达96%,穿刺效率高,符合给药要求。
Claims (10)
1.一种光固化树脂材料,其特征在于,所述光固化树脂材料的制备原料按照质量百分比计算,包括99~99.9wt%光固化预聚物原料和0.1~1wt%光引发原料;所述光固化预聚物原料包括乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯和三乙二醇二甲基丙烯酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种光固化树脂材料,其特征在于,所述光固化预聚物原料中,乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯和三乙二醇二甲基丙烯酸酯质量比为(9~6):(4~1)。
3.根据权利要求1所述的一种光固化树脂材料,其特征在于,所述光引发原料包括2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦。
4.根据权利要求3所述的一种光固化树脂材料,其特征在于,所述2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦的质量百分比为0.5~1wt%。
5.根据权利要求1所述的一种光固化树脂材料,其特征在于,所述光引发原料还包括光吸收剂。
6.根据权利要求5所述的一种光固化树脂材料,其特征在于,所述光吸收剂的质量百分比为0.01~0.10wt%。
7.根据权利要求1~6任一项所述的一种光固化树脂材料,其特征在于,所述光固化树脂材料在室温下粘度小于2Pa·s。
8.权利要求1~7任一项所述的光固化树脂材料在3D打印中的应用。
9.一种微针贴片,其特征在于,所述微针贴片经3D打印制备得到,所述3D打印的原料包括权利要求1~7任一项所述的光固化树脂材料。
10.根据权利要求9所述的一种微针贴片,其特征在于,所述微针贴片上还设有药物活性成分。
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