CN118344402A - 一种含有膦酸或膦酸酯基团的嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有膦酸或膦酸酯基团的嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明方法提供了一种式I所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中，所述的Linker、R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求所述。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体地，涉及一种含有膦酸或膦酸酯基团的嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
免疫检查点(如PD-1)抑制剂已经成功应用于终晚期肿瘤患者的治疗，但是该类免疫治疗只能用于“热肿瘤”，即周围已经聚集了一定数量免疫细胞的肿瘤细胞(《细胞化学生物学(Cell Chem.Biol.)》,2020,1347)。研究表明，通过细胞因子、DNA损伤、肿瘤病毒、Toll样受体(TLR)激活剂、双特异性抗体等不同途径可以达到肿瘤的免疫炎症活化效果，使“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”(《柳叶刀肿瘤学(Lancet Oncol.)》,2020,e419)。
cGAS-STING是一条重要的先天免疫应答信号通路。环膦酸鸟苷-腺苷合成酶(Cyclic Guanosine Monophosphate-adenosine Monophosphate Synthase,cGAS)可以识别细胞质中的外源DNA，如入侵的细菌、病毒DNA以及癌细胞中从细胞核中泄露的DNA，并催化生成环鸟腺苷酸(cyclin GMP-AMP,cGAMP)。cGAMP合成之后可以转移进入邻近细胞，并与位于内质网膜的二聚化的干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of Interferon Genes,STING)结合，激活下游的免疫应答反应(《免疫(Immunity)》,2020,767)。活化的cGAS-STING通路可以招募丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK1)，膦酸化干扰素调节转录因子(IRF3)和核因子κB(NF-κB)，诱发产生I型干扰素和促炎性细胞因子，如白介素6(IL-6)，肿瘤坏死因子α(TNFα)等，从而招募和活化T细胞攻击癌细胞，使“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”。
外核苷酸焦膦酸酶/膦酸二酯酶1(Ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterases 1，ENPP1)是一种跨膜蛋白，它是STING底物2′,3′-cGAMP唯一的水解酶。ENPP1可以通过水解肿瘤细胞分泌的信号分子cGAMP负调控cGAS-STING免疫通路，减少免疫细胞的招募促进肿瘤的发生发展。研究表明ENPP1在多种肿瘤中高表达，如乳腺癌细胞(《细胞死亡与分化(Cell death differ.)》,2014,929)、胶质母细胞瘤(《美国科学公共图书馆(PloS One)》,2013,e66752)、黑素瘤细胞、腺癌细胞、结肠癌细胞(《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》,2022,114934)等。因此，ENPP1是一个有潜力的特异性靶点，抑制ENPP1的水解酶催化作用，有利于“热肿瘤”的形成，增强肿瘤免疫治疗的效果(《药理学前言(Front.Pharmacol.)》,2021,11)。ENPP1除了可以通过水解cGAMP负调控cGAS-STING通路，还可以水解肿瘤微环境中的ATP生成腺苷。腺苷可以与细胞膜上的腺苷受体结合引起免疫抑制，因此抑制ENPP1的催化作用还可以下调腺苷受体信号通路的免疫抑制功能，起到协同作用(《分子(Molecules)》,2019,22)。
目前，ENPP1抑制剂已经有一些报道，例如由Riboscience LLC研发的RBS-2418在美国开展临床一期试验，用于治疗不可切除或转移性肿瘤；由杭州征祥医药有限公司研发的ZXP-8202在临床前研究中可以有效抑制肿瘤生长，在免疫肿瘤CT26小鼠模型中，化合物ZXP-8202对肿瘤生长抑制率(TGI)达到70％；由Mavupharma Inc研发的MV-626可以有效抑制MC38小鼠模型的肿瘤生长并且与PD-L1抗体联用有更好的治疗效果。此外还有多篇专利披露了一系列的ENPP1抑制剂，例如RU2020112299A、EA202090595A1、WO2021225969A1、WO2022056068A1、WO2019046778、WO2019177971、WO2020140001、WO2020190912、WO2021053507、WO2020210649、WO2021061803、WO2021158829、WO2021203772、WO2021225407等。
因此，本领域迫切需要开发新的与ENPP1结合能力更强，抑制效果更好的ENPP1抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种与ENPP1结合能力更强，抑制效果更好的ENPP1抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，
其中，
所述的Linker选自下组：其中，Z1与膦酸或膦酸脂基团相连，Z2与嘧啶并吡啶基团相连；
为双键或单键；
Z1选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、一个或多个(例如2个、3个或4个)主链上的碳原子被O或N替换的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C8烯基，或不存在(即，环Y与膦酸或膦酸脂基团直接相连)；
Z2选自下组：NH、O，或不存在(即，环Y与嘧啶并吡啶基团直接相连)；
环Y选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的苄基(即，取代或未取代的)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基螺C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基并C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的3-10元杂环基螺C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的3-10元杂环基并C3-C8环烷基，或所述的Y不存在(即，Z1与Z2直接相连)；
较佳地，所述的Z1、Z2、Y不同时为不存在；
R1选自下组：氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-8环烷基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、酰胺、醛基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R4和R5各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、苄基、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6；其中，R6是C1-C6烷基；或者，R4和R5彼此相连，与它们连接的杂原子一起形成4-10元杂环；
除非特别说明，所述的“取代”是指被一个或多个(例如2个、3个或4个)Ra取代基所取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基；且所述的Ra取代基还可以任选地具有选自下组的取代基：氘、羟基、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，Z1选自下组：取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基、一个或多个(例如2个、3个或4个)主链上的碳原子被氮原子替换的C3-C6烷基，或所述的Z1不存在(即，环Y与膦酸或膦酸脂基团直接相连)。
在另一优选例中，Z1选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C3烯基，或不存在(即，环Y与膦酸或膦酸脂基团直接相连)。
在另一优选例中，环Y选自下组：苯基、苄基、取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的4-7元杂环基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的4-7元杂环基螺C4-C5环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的4-7元杂环基并C4-C5环烷基，或所述的Y不存在(即，Z1与Z2直接相连)。
在另一优选例中，环Y选自下组：苯、苄基、取代或未取代的C5-C7环烷基、取代或未取代的氮杂4-7元杂环基螺C4-C5环烷基、取代或未取代的氮杂4-7元杂环基并C4-C5环烷基、含有1个或多个(例如2个、3个或4个)氮原子的4-7元杂环基，或所述的Y不存在(即，Z1与Z2直接相连)。
在另一优选例中，Z2选自下组：NH，或不存在(即，环Y与嘧啶并吡啶基团直接相连)。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、C1-C5烷基、C3-8环烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、C1-C5烷基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、
在另一优选例中，R2和R3各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、氨基、醛基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，R2选自下组：氢、氯、溴、氨基、
在另一优选例中，R2选自下组：氢、
在另一优选例中，R3选自下组：氢、
在另一优选例中，R3选自下组：氢。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6；其中，R6是C1-C6烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地选自下组：氢、
在另一优选例中，所述的Linker选自下组：
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了一种制备如本发明第二方面所述的药物组合物的方法，包括步骤：将如本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的第四方面，提供了一种药物制剂，所述的药物制剂包括如本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者如本发明第二发明所述的药物组合物。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物，稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，如本发明第二方面所述的药物组合物或如本发明第四方面所述的药物制剂在制备用于预防或治疗与ENPP1活性相关的疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述的与ENPP1活性相关的疾病选自下组：良性肿瘤、恶性肿瘤。
在另一优选例中，所述的恶性肿瘤选自下组：黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌。
本发明的第六方面，提供了一种制备如本发明第一方面所述的化合物的方法，包括步骤：
(A-1)化合物I-1与烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-2；
(A-2)化合物I-2通过witting反应得到化合物I-3；
(A-3)化合物I-3与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-4；
(A-4)化合物I-4与TMSBr反应脱去一个或者二个烷基得到式I化合物；
或，
(B-1)化合物I-1通过witting反应得到化合物I-5；
(B-2)化合物I-5与烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-6；
(B-3)化合物I-6与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-7；
(B-4)化合物I-7发生关环反应，得到化合物I-8；
(B-5)化合物I-8与TMSBr反应脱去一个或者两个烷基得到化合物I；
或，
(C-1)化合物I-2与膦酸酯类化合物I-10发生偶联反应，得到化合物I-11；
(C-2)化合物I-11通过witting反应得到化合物I-12；
(C-3)化合物I-12发生关环反应，得到化合物I-13；
(C-4)化合物I-13与TMSBr反应脱去一个或者两个烷基得到化合物I；
R1、R2、R3、R4、R5、Z1、Linker的定义如本发明第一方面所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次开发了一种新颖的ENPP1抑制剂，即本发明式I化合物，并以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，制得本发明式I化合物。在此基础上完成了本发明。
术语
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基”中“C1-C5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“C1-C5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C8烯基指具有2-8个碳原子的直链或支链的烯基，例如C2-C6烯基或C2-C4烯基,具体地，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如C4-C7环烷基或C5-C6环烷基,具体地，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、喹噁啉基、恶唑基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，例如C4-C7杂环基或C5-C6杂环基。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式，包含上面提及的杂芳基的二氢化及四氢化类似物。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1，4－二噁烷基、噻二唑基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡啶基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢噻吩基、N-氧化物和吡咯烷基等。除非特别说明，此处的杂环基可以是饱和或部分不饱和形式(例如存在环内双键)，但不具有芳香性，优选地，所述的杂环基为全部饱和结构，在此情况下，“杂环基”与“杂环烷基”可以互换使用。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)意指包括氟、氯、溴和碘。
本发明包括式Ⅰ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、膦酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。Berg等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.1977：66：1－19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
本发明某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且旨在包括在发明的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开所考虑的用途是等同的，并且旨在落入本公开的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。无论是否具有放射性，本公开化合物的所有同位素变体都包括在本公开的范围内。例如，可以制备化合物，使得任何数量的氢原子被氘(2H)同位素取代。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为从自然界中发现的量到由所讨论的原子的100％组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”包括疾病调节治疗和对症治疗，其中任一种都可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性))或治疗性的(即，在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。
药物代谢物及前药
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，优选地，膦酸酯前药，也包含在本申请的权利要求中。
在本发明中，“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂等。
另外，本发明的小分子化合物可以通过多种途径施用于患者，这些途径诸如口服、透皮、皮下、鼻内、静脉内、肌内、鞘内、区域或局部(例如粘膜)。在任何给定情况下最适合的施用途径将取决于受试者和疾病的性质和严重程度、以及受试者的身体状况等。在一个实施方式中，本发明的小分子化合物可以经静脉内施用。在另一个实施方式中，本发明的小分子化合物可以口服施用。相应地，根据不同的施用方式，本发明的药物可以制备为不同的剂型。例如，在一个实施方式中，所述药物可以制备为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、雾化剂、喷雾剂或注射剂。
在本发明中，式I化合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天或约10-100mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明活性成分的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述活性成分将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
式I化合物的制备方法
本发明中提供了三种方案用于合成式I化合物，其中，方案三用于合成一种特定类型的式I化合物，即在该类化合物中，环Y为苯环。
方案一
(A-1)化合物I-1与烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-2；
(A-2)化合物I-2通过witting反应得到化合物I-3；
(A-3)化合物I-3与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-4；
(A-4)化合物I-4与TMSBr反应脱去一个或者二个烷基得到式I化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Linker如权利要求所定义。
在方案一中，所述的方法包括以下步骤：
步骤A-1：化合物I-1与相应的烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-2。
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、乙腈、二甲基亚砜，或其组合；优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
所述反应优选在适合的碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或碳酸铯，优选地，所述的碱选自氢氧化钠、钠氢、三乙胺；最优地，所述的碱为三乙胺。
所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。
步骤A-2：化合物I-2通过witting反应得到化合物I-3。
式I-2化合物与Wittig试剂发生亲核加成反应，再通过分子内关环得到式I-3化合物。Wittig试剂可以为甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦及其类似物。所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。
步骤A-3：化合物I-3与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应生成I-4。
所述取代反应优选在碱的存在下进行。优选地，所述碱是N，N-二异丙基乙胺。任选地，所述取代反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇，优选异丙醇。优选地，所述取代反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选90℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。
所述偶联反应在钯催化剂、碱的存在下进行。优选地，所述的钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱是碳酸钠。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，优选二氧六环。优选地，所述取代反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选90℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。
步骤A-4：化合物I-4与三甲基溴硅烷反应得到化合物I。
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，优选二氯甲烷、乙腈。所述反应优选在适合的温度下进行，优选25-60℃。优选地，所述反应进行合适的时间，例如1-24h，优选12h。
方案二
(B-1)化合物I-1通过witting反应得到化合物I-5；
(B-2)化合物I-5与烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-6；
(B-3)化合物I-6与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-7；
(B-4)化合物I-7发生关环反应，得到化合物I-8；
(B-5)化合物I-8与TMSBr反应脱去一个或者两个烷基得到化合物I；
步骤B-1：化合物I-1通过witting反应得到化合物I-5。
式I-1化合物与Wittig试剂发生亲核加成反应。Wittig试剂可以为甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦及其类似物。所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。反应在惰性气体保护下进行。
步骤B-2：化合物I-5与烷基取代或未取代的胺反应得到化合物I-6。
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、乙腈、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷、二噁烷。所述反应优选在适合的碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、TEA、DIPEA、氨气的水溶液或有机溶液、碳酸铯，优选的，所述的碱选自氢氧化钠以及钠氢、氨气的水溶液或有机溶液。烷基取代或未取代的胺可以同时用作胺化试剂和碱。
所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。
步骤B-3：化合物I-6与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-7。
所述取代反应优选在碱的存在下进行。优选地，所述碱是N，N-二异丙基乙胺。任选地，所述取代反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇，优选异丙醇。优选地，所述取代反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如70-100℃，优选90℃。
所述偶联反应在钯催化剂、碱的存在下进行。优选地，所述钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱是碳酸钠。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，优选二氧六环。优选地，所述取代反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选90℃。
步骤B-4：化合物I-7关环得到化合物I-8。
所述还原反应优选在碱的存在下进行。优选地，所述碱是甲醇钠、DBU、N，N-二异丙基乙胺。任选地，所述还原反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。优选地，所述还原反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。
步骤B-5：化合物I-8与三甲基溴硅烷反应得到化合物I。
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，优选二氯甲烷、乙腈。所述反应优选在适合的温度下进行，优选25-60℃。优选地，所述反应进行合适的时间，例如1-24h，优选12h。
方案三
(C-1)化合物I-2与膦酸酯类化合物I-10发生偶联反应，得到化合物I-11；
(C-2)化合物I-11通过witting反应得到化合物I-12；
(C-3)化合物I-12发生关环反应，得到化合物I-13；
(C-4)化合物I-13与TMSBr反应脱去一个或者两个烷基得到化合物I。
方案三的方法包括以下步骤：
步骤C-1：化合物I-9与膦酸酯类化合物I-10发生偶联反应得到化合物I-11。
所述偶联反应在钯催化剂、碱的存在下进行。优选地，所述钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱是碳酸钠。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，优选二氧六环。优选地，所述取代反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80-90℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h，优选12h。
步骤C-2：化合物I-11通过witting反应得到化合物I-12。
式I-11化合物与Wittig试剂发生亲核加成反应。Wittig试剂可以为甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦及其类似物。所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。
步骤C-3：化合物I-12关环得到化合物I-13。
所述关环反应优选在碱的存在下进行。优选地，所述碱是甲醇钠、DBU、N，N-二异丙基乙胺。任选地，所述关环反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。优选地，所述还原反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选60-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24h。该步骤反应效率高，可以在5小时以内反应完全，优选的反应时间为2小时。
步骤C-4：化合物I-13与TMSBr反应脱去乙基得到I。
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，优选二氯甲烷、乙腈。所述反应优选在适合的温度下进行，优选25-80℃，更优的为50-70℃。优选地，所述反应进行合适的时间，例如1-24h，优选12h。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技术人员的能力范围内。
实施例提供制备式I的化合物的示例性方法。本领域技术人员会理解，其他合成路线可用来合成式I的化合物。虽然在实施例中描述和讨论了具体的原料和试剂，但是可替换成其他原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，还可参考本公开，利用本领域技术人员公知的常规化学对通过所述方法制得的许多实施例化合物进一步进行修饰。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明提供了一种新颖的ENPP1抑制剂。
(2)本发明化合物对ENPP1有更好的抑制效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S001)的合成：
步骤a.(E)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(I-1-2)的制备：
在室温下，将4，6-二氯嘧啶-5-甲醛I-1-1(2.5g，14.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.66g，16.92mmol)，在氦气保护下室温搅拌22小时。之后将反应液减压浓缩，得到化合物I-1-2为白色固体(2.52g，76.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.72(s,1H)，7.70(d,J＝16.4Hz，1H),6.74(d,J＝16.4Hz，1H)，3.86(s,3H).
步骤b.(E)-3-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(I-1-3)的制备：
在室温下，将(E)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯I-1-2(100mg，0.43mmol)溶于氨的1，4-二氧六环溶液(26mL,0.4mol/L)中，在60℃下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后得到化合物I-1-3为淡黄色固体(172mg,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.30(s,1H),7.69(d,J＝16.4Hz,1H),6.48(d,J＝16.8Hz,1H),5.44(s,2H),3.84(s,3H).
步骤c.(E)-3-(4-氨基-6-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(I-1-4)的制备：
在室温下，将(E)-3-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯I-1-3(500mg,2.34mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加入(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(600mg,2.41mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(1.2mL)。反应液在90℃下回流搅拌5h。之后将反应液减压浓缩，所得粗产品用柱层析纯化，得到化合物I-1-4为白色液体(185mg,18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.14(s,1H),7.53(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝16.4Hz,1H),4.13-4.06(m,4H),3.98(d,14.8Hz,2H),3.82(s,3H),2.98-2.85(m,2H),1.75-1.50(m,9H),1.33(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤d.(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(I-1-5)的制备：
在室温下，将(E)-3-(4-氨基-6-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丙烯酸I-1-4(185mg,0.43mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入甲醇钠(46.45mg,0.86mmol)。反应液在80℃下回流搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得粗品用柱层析纯化，得到化合物I-1-5为白色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.46(s,1H),7.69(d,J＝10.0Hz,1H),6.22(d,J＝10.0Hz,1H),4.26(d,J＝13.6Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,4H),3.17-3.07(m,2H),1.90-1.66(m,9H),1.33(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤e.(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S001)的制备：
在室温下，将(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯I-1-5溶于二氯甲烷(2mL)中，加入0.2mL三甲基溴硅烷。反应液在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得粗品用反相制备HPLC纯化，得到化合物S001为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.27(s,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),4.08(d,J＝13.6Hz,2H),3.01(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.56-1.31(m,5H),1.22-1.07(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:339.1.
实施例2
(2-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S002)的合成：
步骤a.4-氯-6-(甲氨基)嘧啶-5-甲醛(I-2-2)的制备：
在室温下，将4,6-二氯嘧啶-5-甲醛I-2-1(5g,28.2mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，加入盐酸甲胺(2.3g,33.84mmol)以及三乙胺(7.86mL,56.4mmol)，在氦气保护下室温搅拌3.5小时。反应液用水和饱和食盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并旋干浓缩，并用柱层析纯化，得到化合物I-2-2为黄色固体(4.02g,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.35(s,1H),9.15(s,1H),8.43(s,1H),3.13(s,3H).
步骤b.4-氯-8-甲基吡啶酮[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-2-3)的制备：
在室温下，将4-氯-6-(甲氨基)嘧啶-5-甲醛I-2-2(4g,23.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(9.4g,28.1mmol)，在氦气保护下室温搅拌22小时。反应液减压浓缩，得到化合物I-2-3为白色固体(500mg,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,3H).
步骤c.(2-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(I-2-4)的制备：
在室温下，将(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(186mg,0.75mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4-氯-8-甲基吡啶酮[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-2-3)(98mg,0.5mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.25mL)。反应液在90℃下回流搅拌5小时之后减压浓缩，所得粗品用柱层析纯化，得到化合物I-2-4为白色液体(170mg,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.62(d,J＝10.0Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.18-4.04(m,4H),3.72(s,3H),3.09(t,J＝12.8Hz,2H),2.05–2.02(m,1H),1.87–1.80(m,2H),1.79–1.72(m,2H),1.65–1.58(m,4H),1.36–1.29(m,8H).
步骤d.(2-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S002)的制备：
在室温下，将(2-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(I-2-4)(106mg,0.269mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三甲基溴硅烷(0.2mL)。反应液在室温下搅拌过夜后减压浓缩，所得固体用反相HPLC纯化，得到化合物S002为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ8.50(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.26(t,J＝12.4Hz,2H),1.93(d,J＝12.8Hz,2H),1.81-1.60(m,5H),1.45-1.34(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:353.2.
实施例3
(2-(1-(8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸S003的合成步骤：
步骤a.4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛(I-3-1)
在室温下，将4,6-二氯嘧啶-5-甲醛I-2-1(4g,22.56mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入乙胺(2.21g,27.07mmol)以及三乙胺(8mL,45.12mmol)，在氦气保护下室温搅拌8小时。反应液用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥并旋干浓缩，并用柱层析纯化，得到化合物I-3-1为黄色固体(3.07g,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.36(s,1H),9.18(s,1H),8.41(s,1H),3.69–3.54(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤b.4-氯-8-乙基吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-3-2)
在室温下，将4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛I-3-1(1g,5.4mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.17g,6.48mmol)，在氦气保护下室温搅拌过夜。反应液减压浓缩,得到化合物I-3-2为白色固体(116mg,10.24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.81(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤c.(2-(1-(8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(I-3-3)
在室温下，将(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(50mg,0.238mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4-氯-8-乙基吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮I-3-2(50mg,0.2556mmol)以及0.178mL N,N-二异丙基乙胺。反应液在90℃下回流搅拌5小时，之后减压浓缩，所得固体用柱层析纯化，得到化合物I-3-3为白色液体(106mg,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.19–4.14(m,2H),4.14-4.08(m,4H),3.09(t,J＝12.8Hz,2H),1.89-1.67(m,9H),1.35-1.31(m,9H).
步骤d.(2-(1-(8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸
在室温下，将(2-(1-(8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯I-3-3(80mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入0.2mL三甲基溴硅烷。在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，用反相HPLC纯化，得到化合物S003为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ8.44(s,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(m,2H),4.20(d,J＝13.2Hz,2H),3.18(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.77-1.63(m,3H),1.62-1.52(m,2H),1.40-1.27(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:367.1.
实施例4
(2-(1-(8-环丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸S004的合成参考实施例1：
所得化合物S004为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.28(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),6.34(d,J＝9.6Hz,1H),4.18(d,J＝12.8Hz,2H),3.09-3.03(m,2H),2.79-2.72(m,1H),1.72(d,J＝12.8Hz,2H),1.61-1.49(m,3H),1.47-1.35(m,2H),1.22-1.09(m,4H),0.72-0.64(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:379.1.
实施例5
((1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)膦酸S005的合成参考实施例2：
得到化合物S005为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(s,1H),7.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.6Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.82-3.73(m,1H),3.57(s,3H),3.35-3.27(m,2H),1.92-1.71(m,2H),1.59-1.40(m,2H),1.29-1.01(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:339.1.
实施例6
((1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-亚基)甲基)膦酸S006的合成步骤参考实施例5：
所得S006为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(d,J＝18.0Hz,1H),3.87(s,2H),2.96(s,2H),2.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.10(d,J＝12.0Hz,3H),1.81(m,1H),1.55(d,J＝12.0Hz,1H),1.37(d,J＝16.0Hz,1H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:337.1.
实施例7
(3-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙基)膦酸S007的合成步骤参考实施例2：
所得化合物S007为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ8.44(s,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.18(t,J＝12.8Hz,2H),1.84(d,J＝15.6Hz,2H),1.73-1.58(m,5H),1.45-1.25(m,4H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:367.1.
实施例8
(2-(4-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸S008的合成步骤参考实施例2：
所得化合物S008为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.65(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.01-3.88(m,2H),3.75(s,3H),3.59-3.39(m,6H),2.20(m,2H),1.31(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:354.2.
实施例9
(4-((8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯乙基)膦酸S009的合成步骤参考实施例2：
所得化合物S009为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ8.51(s,1H),8.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.12-3.04(m,2H),2.20-2.09(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:361.1.
实施例10
(4-(((8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)膦酸S010的合成步骤参考实施例2：
所得S010为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(m,1H),8.40(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.69(d,J＝6.4Hz,2H),3.56(s,3H),2.93(s,1H),2.88(s,1H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:361.1.
实施例11
(4-(((8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)膦酸S011的合成步骤参考实施例2：
所得S011为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ8.40(s,1H),8.13(d,J＝10.0Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),3.72(s,3H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:347.1.
实施例12
(2-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)膦酸S012的合成步骤参考实施例2：
所得S012为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.53(d,J＝10.0Hz,1H),4.71-4.50(m,2H),4.21-4.10(m,2H),3.66(s,3H),2.99-2.86(m,1H),2.06-1.87(m,2H),1.75-1.58(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:325.1.
实施例13
(3-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙基)膦酸S013的合成参考实施例1：
所得S013为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.36(s,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),6.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,3H),3.12(d,J＝12Hz,2H),1.79-1.69(dd,m,2H),1.51-1.43(m,3H)1.41–1.15(m,6H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:353.1.
实施例14
(4-(((7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)膦酸(S014)的合成参考实施例1：
所得S014为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.30(s,1H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(s,2H),7.20-7.12(m,2H)6.55(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),2.91(s,1H),2.85(s,1H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:347.1.
实施例15
(4-(((7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)膦酸(S015)的合成参考实施例1：
所得S015为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.30-7.23(m,2H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),5.51(s,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:333.1.
实施例16
(4-((7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯乙基)膦酸(S016)的合成参考实施例1：
所得S016为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ8.02(d,J＝9.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝9.7Hz,1H),3.30(s,1H),2.95(s,1H),2.83(q,J＝9.2Hz,2H).
实施例17
(E)-(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙烯基)膦酸(S017)的合成参考实施例1：
所得S017为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.24(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),3.81-3.69(m,4H),2.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.38-2.26(m,4H),1.22-0.97(m,1H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:337.1.
实施例18
(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基甲基)膦酸(S018)的合成参考实施例1：
所得S018为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),6.22(d,J＝10.0Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),3.00-2.90(m,3H),1.81-1.76(m,2H),1.43-1.38(m,1H),1.38-1.33(m,1H),1.23-1.12(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:325.1.
实施例19
(2-(4-甲基-1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S019)的合成参考实施例1：
所得S019为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.09(s,1H),8.34(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.36(d,J＝9.6Hz,1H),3.78-2.73(m,2H),1.75-1.67(m,4H),1.66-1.34(m,2H),1.52-1.42(m,5H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:353.1.
实施例20
(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙基)膦酸(S020)的合成参考实施例1：
所得S020为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.40(d,J＝9.5Hz,1H),4.22(q,J＝12.8Hz,1H),3.11-3.02(m,2H),1.77-1.56(m,2H),1.39-1.28(m,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,2H)。LRMS(ESI)[M+H]+,found:353.1.
实施例21
(2-(4-氟-1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S021)的合成参考实施例1：
所得S021为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.44(s,1H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),4.29(d,J＝9.2Hz,2H),3.62-3.55(m,2H),2.03-1.81(m,8H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:357.1.
实施例22
(2-(4-甲氧基-1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S022)的合成参考实施例1：
所得S022为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(s,1H),7.86(d,J＝10.0Hz,1H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.41-3.26(m,2H),3.10(s,3H),2.05-1.92(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.72-1.59(m,1H),1.56-1.40(m,3H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:369.1.
实施例23
(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S023)的合成参考实施例1：
所得S023为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),6.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.92(d,J＝7.6Hz,2H),3.43-3.36(m,2H),1.96-1.88(m,8H),1.77-1.71(m,2H),1.65-1.54(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:407.1.
实施例24
(2-(4-羟基-1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S024)的合成参考实施例1：
所得S024为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(s,1H),7.85(d,J＝10.0Hz,1H),6.37(d,J＝10.0Hz,1H),3.96-3.87(m,2H),3.49-3.39(m,2H),1.59-1.53(m,6H),1.25-1.22(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:355.1.
实施例25
(2-(1-(6-甲氧基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S025)的合成参考实施例1：
所得S025为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:369.1.
实施例26
(2-((1R,5S,6s)-3-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙基)膦酸(S026)的合成参考实施例1：
所得S026为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:377.0.
实施例27
(2-(4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸(S027)的合成参考实施例1：
所得S027为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.93(d,J＝10.0Hz,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),3.74-3.73(m,1H),3.61-3.60(m,1H),3.39-3.24(m,5H),2.14-1.94(m,2H),1.76-1.75(m,3H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:340.1.
实施例28
((4-((7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸(S028)的合成参考实施例1：
所得S028为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.26(s,1H),8.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.38(d,J＝9.5Hz,1H),4.10-3.95(m,2H),2.04 -1.85(m,5H),1.51-1.47(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.40-1.28(m,2H),1.15-1.03(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:340.1.
实施例29
(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)膦酸(S029)的合成参考实施例1：
所得S029为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.59(s,1H),8.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.49-4.36(m,2H),3.94-3.82(m,2H),2.30-3.21(m,2H),2.06-1.94(m,3H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:311.1.
实施例30
2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙基)膦酸(S030)的合成参考实施例1：
所得S030为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),6.35(d,J＝9.6Hz,1H),3.94-3.73(m,4H),3.41(t,J＝9.6Hz,1H),2.33-2.28(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.65-1.58(m,4H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:325.1.
实施例31
((1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(S031)的合成参考实施例1：
所得S031为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.31(d,J＝9.6Hz,1H),4.02-3.90(m,2H),2.14-2.09(m,2H),1.91-1.75(m,4H),1.69-1.62(m,1H),1.48(d,J＝18.0,6.4Hz,1H),1.28-1.17(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:339.1.
实施例32
(7-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)膦酸(S032)的合成参考实施例1：
所得S032为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.75(d,J＝10.0Hz,1H),6.31(d,J＝10Hz,1H),2.61-2.60(m,1H),2.27-2.26(m,1H),1.67-1.58(m,5H),1.56-1.34(m,7H)。LRMS(ESI)[M+H]+,found:365.1.
实施例33
(5-((7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)戊基)膦酸(S033)的合成参考实施例1：
所得S033为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.29-2.18(m,1H),1.54-1.25(m,8H)。LRMS(ESI)[M+H]+,found:313.1.
实施例34
(4-((7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁基)膦酸(S034)的合成参考实施例1：
所得S034为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(t,J＝9.5Hz,1H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),3.48-3.42(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.55-1.51(m,4H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:299.1.
实施例35
(4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)膦酸(S035)的合成路线如下：
步骤a.(4-(6-氨基-5-甲酰基嘧啶-4-基)苯基)膦酸二甲酯(I-4-3)的制备：
在氩气氛围下，将4-氨基-6-氯-5-醛基嘧啶I-4-1(57mg,0.36mmol)以及(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯I-4-2(93mg,0.3mmol)溶于二氧六环(2mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg,0.03mmol)以及碳酸钠(10mg,0.9mmol)，在80℃搅拌12小时。将反应液浓缩，并用柱层析纯化，得到化合物I-4-3为淡黄色固体110mg(99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.93(s,1H),8.70(s,1H),7.56(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.82(s,1H),3.79(s,2H).
步骤b.4-氨基-6-(4-(二甲氧基膦酰基苯基)嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(I-4-4)的制备：
在室温下，将(4-(6-氨基-5-甲酰基嘧啶-4-基)苯基)膦酸二甲酯I-4-3(110mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(150mg,0.45mmol)，在氦气保护下室温搅拌过夜。反应液减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化后得到化合物I-4-4为白色固体(90mg,82.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.60(s,1H),7.88(dd,J＝13.2,11.2Hz,1H),7.70(dd,J＝6.0,4.0Hz,1H),7.53(d,J＝16.4Hz,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),5.47(brs,2H),3.80(s,1H),3.78(s,1H),3.77(s,2H).
步骤c.4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基二甲酯(I-4-5)的制备：
在室温下，将4-氨基-6-(4-(二甲氧基膦酰基苯基)嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯I-4-4(90mg,0.25mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入甲醇钠(30mg,0.50mmol)，反应液加热至65℃并且搅拌2小时。TLC显示反应完成后，将反应液减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化后得到化合物I-4-5为白色固体(56mg,70.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.2(brs,1H),9.14(s,1H),8.02(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),6.79(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(s,1H),3.81(s,1H).
步骤d.(4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)膦酸(S035)的制备：
在室温下，将4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基二甲酯(I-4-5)(56mg,0.17mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入三甲基溴硅烷(0.2mL)。反应液加热至65℃并且搅拌过夜后减压浓缩，所得固体用反相HPLC纯化，所得S035为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.69(s,1H),9.03(s,1H),7.91-7.77(m,5H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:304.0.
实施例36
(4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)苄基)膦酸(S036)的合成参考实施例35：
所得S036为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:317.9.
实施例37
(4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)苯乙基)膦酸(S037)的合成参考实施例35：
所得S037为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:332.1
实施例38
(3-(4-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙基)膦酸(S038)的合成参考实施例35：
所得S038为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:346.2.
实施例39
3-(1-(7-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙基)膦酸(S039)的合成参考实施例1：
所得S039为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:339.1.
实施例40
((8-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)膦酸(S040)的合成参考实施例1：
所得S040为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:379.1.
实施例41
(3-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙基)膦酸(S041)的合成参考实施例1：
所得S041为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:325.1.
实施例42
(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基]乙基)膦酸(S042)的合成参考实施例1：
所得S042为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:353.1.
实施例43
(3-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙基)膦酸单乙酯(S043)的合成参考实施例2：
所得S043为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:395.2.
实施例44
(2-(1-(8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)膦酸单乙酯(S044)的合成参考实施例2：
所得S044为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:353.1.
实施例45
(4-(((7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)膦酸单乙酯(S045)的合成参考实施例1：
所得S045为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:361.1.
实施例46
(4-(((8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)膦酸单乙酯(S046)的合成参考实施例2：
所得S046为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:375.2.
实施例47
(2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸单乙酯(S047)的合成参考实施例1：
所得S047为白色固体。LRMS(ESI)[M+H]+,found:367.2.
实施例48
(((2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磷基)双(氧基))双(亚甲基)双(2-甲基丙酸酯)(S048)的合成参考实施例1：
所得S048为白色固体。δ8.26(s,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(s,4H),4.08(d,J＝13.6Hz,2H),3.01(m,2H),2.31(m,4H),1.75-1.67(m,2H),1.56-1.31(m,5H),1.22-1.07(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,12H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:539.2.
实施例49
(((2-(1-(7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磷基)双(氧基))双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)(S049)的合成参考实施例1：
所得S049为白色固体。δ8.28(s,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(s,4H),4.08(d,J＝13.6Hz,2H),3.01(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.56-1.31(m,5H),1.22-1.07(m,2H),1.56(s,18H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:567.2.
实施例50
(2-(1-(6-氯-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-yl)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S050)的合成参考实施例1：
得到化合物S050为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.02(s,1H),4.17(d,J＝13.2Hz,2H),3.16-3.10(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.61-1.43(m,5H),1.26-1.19(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ161.2,158.4,156.6,154.9,133.8,122.7,96.1,49.0,35.7(d,J＝15.8Hz),31.4,29.3,24.7(d,J＝135.9Hz).HRMS(ESI)forC14H19ClN4O4P[M+H]+,calcd:373.0827,found:373.0828.
实施例51
(2-(1-(6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-yl)哌啶-4-基)乙基)膦酸(S051)的合成参考实施例1：
得到化合物S051为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.31(s,1H),8.09(s,1H),4.36(dd,J＝7.2HZ,2H),4.07(d,J＝13.2Hz,2H),3.10-3.00(m,2H),1.76-1.39(m,7H),1.24-1.13(m,2H),1.13-1.08(m,3H).LRMS(ESI)[M+H]+,found:446.2
实施例52
嘧啶并吡啶类化合物对ENPP1抑制活性测试
ENPP1酶活性测试
重组人源ENPP1重组蛋白由实验室表达纯化。
ENPP1酶活性反应体系包括人源ENPP1重组蛋白(10-20ng)，5μM cGAMP与反应缓冲液(50mM Tris,250mM NaCl,0.5mM CaCl2,1μM ZnCl2,pH 7.5)以及系列浓度的待测化合物。室温孵育3.5h后置于90℃孵育10min终止反应。吸取5μL反应液置于384孔板中，加入5μLAMP-GloTM Reagen I(Promega,V5011)，震荡1min，4℃离心。室温孵育1h后加入10μL AMPdetection solution(AMP-GloTM Reagen II：Kinase-Glo One Solution＝1：100配制)，震荡1min，4℃离心，室温孵育1h。多功能微孔分析系统(PerkinEimer ENVISION)测定发光读值。采用GraphPad Prism软件计算化合物对ENPP1酶活性抑制率和IC50值。
测定的化合物对ENPP1酶抑制活性如下表，其中：0-50nM＝A；500-500nM＝B；>500nM＝C；
| 化合物编号 | IC50 | 化合物编号 | IC50 |
| S001 | A | S019 | A |
| S002 | A | S020 | A |
| S003 | B | S021 | A |
| S004 | C | S022 | A |
| S005 | C | S023 | A |
| S006 | B | S024 | A |
| S007 | A | S025 | \ |
| S008 | B | S026 | A |
| S009 | C | S027 | A |
| S010 | A | S028 | A |
| S011 | A | S029 | A |
| S012 | A | S030 | A |
| S013 | A | S031 | A |
| S014 | B | S032 | A |
| S015 | A | S033 | A |
| S016 | C | S034 | A |
| S017 | A | S035 | B |
| S018 | A |
结果显示，本发明化合物对ENPP1酶活性有较好的抑制效果。
综上，本发明提供了一种ENPP1的抑制剂，本发明化合物的膦酸部分可以在生理pH下与ENPP1催化中心的锌离子结合，并通过氧代二氢吡啶并嘧啶结构引入了新的氢键作用，提高了化合物与ENPP1的结合能力，能够增强化合物对ENPP1的抑制能力，提示本发明化合物是一种更佳的ENPP1抑制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
1.一种式I所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，
其中，
所述的Linker选自下组：其中，Z1与膦酸或膦酸脂基团相连，Z2与嘧啶并吡啶基团相连；
为双键或单键；
Z1选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、一个或多个(例如2个、3个或4个)主链上的碳原子被O或N替换的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C8烯基，或不存在(即，环Y与膦酸或膦酸脂基团直接相连)；
Z2选自下组：NH、O，或不存在(即，环Y与嘧啶并吡啶基团直接相连)；
环Y选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的苄基(即，取代或未取代的)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基螺C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基并C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的3-10元杂环基螺C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的3-10元杂环基并C3-C8环烷基，或所述的Y不存在(即，Z1与Z2直接相连)；
较佳地，所述的Z1、Z2、Y不同时为不存在；
R1选自下组：氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-8环烷基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、酰胺、醛基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R4和R5各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、苄基、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6；其中，R6是C1-C6烷基；或者，R4和R5彼此相连，与它们连接的杂原子一起形成4-10元杂环；
除非特别说明，所述的“取代”是指被一个或多个(例如2个、3个或4个)Ra取代基所取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基；且所述的Ra取代基还可以任选地具有选自下组的取代基：氘、羟基、C1-C4烷氧基。
2.如权利要求1所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，Z1选自下组：取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基、一个或多个(例如2个、3个或4个)主链上的碳原子被氮原子替换的C3-C6烷基，或所述的Z1不存在(即，环Y与膦酸或膦酸脂基团直接相连)。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，环Y选自下组：苯基、苄基、取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的4-7元杂环基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的4-7元杂环基螺C4-C5环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的4-7元杂环基并C4-C5环烷基，或所述的Y不存在(即，Z1与Z2直接相连)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，Z2选自下组：NH，或不存在(即，环Y与嘧啶并吡啶基团直接相连)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，R1选自下组：氢、C1-C5烷基、C3-8环烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，R2和R3各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、氨基、醛基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，R4和R5各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6；其中，R6是C1-C6烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，所述的Linker选自下组：
9.如权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
10.一种药物组合物，所述的药物组合物包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
11.一种制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
12.一种药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂包括如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者如权利要求10所述的药物组合物。
13.一种如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其立体异构体、互变异构体或其混合物，稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，如权利要求10所述的药物组合物或如权利要求12所述的药物制剂在制备用于预防或治疗与ENPP1活性相关的疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的与ENPP1活性相关的疾病选自下组：良性肿瘤、恶性肿瘤。
15.一种制备如权利要求1-9中任一项所述的化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(A-1)化合物I-1与烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-2；
(A-2)化合物I-2通过witting反应得到化合物I-3；
(A-3)化合物I-3与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-4；
(A-4)化合物I-4与TMSBr反应脱去一个或者二个烷基得到式I化合物；
或，
(B-1)化合物I-1通过witting反应得到化合物I-5；
(B-2)化合物I-5与烷基取代或未取代的胺发生亲核取代反应，得到化合物I-6；
(B-3)化合物I-6与膦酸酯类化合物发生取代或者偶联反应得到化合物I-7；
(B-4)化合物I-7发生关环反应，得到化合物I-8；
(B-5)化合物I-8与TMSBr反应脱去一个或者两个烷基得到化合物I；
或，
(C-1)化合物I-2与膦酸酯类化合物I-10发生偶联反应，得到化合物I-11；
(C-2)化合物I-11通过witting反应得到化合物I-12；
(C-3)化合物I-12发生关环反应，得到化合物I-13；
(C-4)化合物I-13与TMSBr反应脱去一个或者两个烷基得到化合物I；
R1、R2、R3、R4、R5、Z1、Linker的定义如权利要求1所述。
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