CN118324742A - 包含氧代异吲哚化合物及其盐的固体形式,以及包含它们的组合物和它们的使用方法 - Google Patents
包含氧代异吲哚化合物及其盐的固体形式,以及包含它们的组合物和它们的使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了配方、工艺、固体形式和使用方法，它们涉及(S)‑4‑(4‑(4‑(((2‑(2，6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑4‑基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪‑1‑基)‑3‑氟苯甲腈的盐以及包含(S)‑4‑(4‑(4‑(((2‑(2，6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑4‑基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪‑1‑基)‑3‑氟苯甲腈的游离碱或盐的固体形式。
Description
本申请为2020年1月8日提交的、发明名称为“包含(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈及其盐的固体形式，以及包含它们的组合物和它们的使用方法”、申请号为202080019069.2的中国发明专利申请的分案申请。
本申请要求2019年1月9日提交的美国临时申请号62/790,342的优先权，所述临时申请的全文以引用的方式并入本文中。
1.技术领域
本文提供了(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的盐以及包含(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的游离碱或盐的固体形式。本文还提供了包含此类盐和固体形式的药物组合物以及使用此类盐和固体形式治疗、预防和控制各种病症的方法。
2.背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并且在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其它并发症。多发性骨髓瘤是第二大最常见血液恶性病，不过多发性骨髓瘤的确切原因尚不清楚。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高水平的蛋白质，包括但不限于M蛋白和其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白，例外的是在一些患者(据估计1％至5％)中，其骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌性骨髓瘤)。M蛋白是单克隆蛋白的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有患有多发性骨髓瘤的患者的血液或尿液中，例外的是患有非分泌性骨髓瘤的患者或其骨髓瘤细胞产生带有重链的免疫球蛋白轻链的患者。
包括骨痛的骨骼症状是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，这些因子导致钙从骨骼中浸出，从而引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，可以阻止骨髓瘤细胞的细胞凋亡或死亡。50％的患者在诊断时具有放射学可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其它常见临床症状包括多发性神经病变、贫血、高粘血症、感染和肾功能不全。
当前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及外科手术、干细胞移植、化学疗法、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种，以根除患者中的多发性骨髓瘤细胞。所有当前的治疗方法对患者来说都有显著的缺点。
在过去的十年中，新颖的治疗剂，特别是免疫调节药物，如来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)，显著提高了多发性骨髓瘤患者中的响应率并延长了无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)。然而，在患有多发性骨髓瘤的许多患者中，甚至在这些患者已经达成完全响应(CR)之后，仍然存在低于骨髓(BM)形态学、使用免疫固定的蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留疾病，并且最终会导致疾病复发。骨髓瘤中的微小残留疾病(MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因子，并且正在考虑作为替代试验终点以改进有效治疗的鉴定，尤其是对于一线试验，现在需要5至10年的随访以鉴定存活差异。因此，监测患有多发性骨髓瘤的患者中的微小残留疾病(MRD)为预测PFS和OS以及制定治疗决策提供预后价值。检测骨髓瘤中的微小残留疾病(MRD)可以在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即，在总骨髓单核细胞中所占比例为10-4个细胞或更少的多发性骨髓瘤细胞被视为MRD阴性，并且具有10-4个细胞或更高MRD阳性。10-4MRD阈值最初基于技术能力，但定量MRD检测现在通过流式细胞术可能为10-5并且通过高通量测序可能为10-6。(Rawstron等，Blood 2015；125(12)：1932-1935)。用于测量MRD的方法包括VDJ的DNA测序、聚合酶链反应(PCR)(包括等位基因特异性PCR、ASO PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。用于MRD，例如基于克隆型谱测量的测定也描述于Faham等的美国专利号8,628,927中，所述专利以引用的方式并入本文中。
包括对于新诊断出多发性骨髓瘤的患者或患有标准疗法难治的多发性骨髓瘤的患者来说，迫切需要治疗、预防和控制多发性骨髓瘤，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物和方法。
药物化合物的替代固体形式已经成为调节或增强药物产品的物理和化学特性的可能方法。固体形式的药物化合物的鉴定和选择是复杂的，因为固体形式的变化可能影响多种物理和化学特性，这可能在加工、配方、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如，运输)以及其它重要的药物特征方面提供益处或缺点。有用的药物固体形式包括结晶固体和无定形固体，这取决于产品及其施用模式。无定形固体的特征是缺乏长程结构有序，而结晶固体的特征是结构周期性。所需的药物固体类别取决于具体应用；有时基于例如增强的溶解曲线选择无定形固体，而结晶固体对于诸如如物理或化学稳定性的特性可能是合乎需要的(参见例如S.R.Vippagunta等，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。
值得注意的是，不可能先验地预测化合物的结晶形式甚至是否存在，更不用说如何成功地制备它们(参见例如Braga和Grepioni，2005，＂Making crystals from crystals：a green route to crystal engineering and polymorphism″，Chem.Commun.：3635-3645(关于晶体工程化，如果说明不是很精确和/或如果其它外部因素影响过程，那么结果可能无法预测)；Jones等，2006，Pharmaceutical Cocrystals：An Emerging Approach toPhysical Property Enhancement″，MRSBulletin 31：875-879(目前，一般不可能通过计算预测即使最简单分子可观察到的多晶型物的数量)；Price，2004，＂The computationalprediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism″，AdvancedDrug Delivery Reviews 56：301-319(＂Price″)；以及Bernstein，2004，＂CrystalStructure Prediction and Polymorphism″，ACA Transactions 39：14-23(在人们可以有足够的自信陈述预测晶体结构的能力之前仍然需要学习和完成大量工作，更不用说多晶型))。
特定活性药物成分的盐形式的类型可能影响活性药物成分的某些特性。这些特性包括溶解度、稳定性和生物利用度。
多种可能的固体形式，包括游离碱形式和盐形式两者，为给定的药物化合物创造了物理和化学特性的潜在多样性。固体形式的发现和选择对于开发有效、稳定和适销的药物产品非常重要。
3.发明内容
本文提供了包含化合物1的固体形式(例如，结晶形式、无定形形式、多晶型物或它们的混合物)：
具有化学名称(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈。本文还提供了制备、分离和表征固体形式的方法。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的游离碱。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的游离碱的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式K′、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R或形式S。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的盐。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的盐酸盐。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的盐酸盐的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R、形式S、形式T、形式U、形式V、形式W、形式X、形式Y、形式Z、形式AA、形式AB或形式AC。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的甲磺酸盐。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的形式A或形式B。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的氢溴酸盐。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的氢溴酸盐的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I或形式J。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的苯磺酸盐。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的形式A或形式B。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的乙醇酸盐。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的形式A。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的L-苹果酸盐。在一个实施方案中，如本文所提供，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的形式A。
本文还提供了化合物1的盐。在一个实施方案中，盐是盐酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、乙醇酸盐、L-苹果酸盐、萘二磺酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、马来酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、R-扁桃酸盐、L-抗坏血酸盐、琥珀酸盐、硝酸盐、水杨酸盐、乙二磺酸盐、环己氨基磺酸盐、乙磺酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、4-氨基水杨酸盐、己酸盐、肉桂酸盐、辛酸盐、樟脑酸盐、D-天冬氨酸盐或D-谷氨酸盐。
本文所提供的固体形式可用作制备用于动物或人类的配方的活性药物成分。因此，本文中的实施方案涵盖使用这些固体形式作为最终药物产品。某些实施方案提供了可用于制造具有改进特性的最终剂型的固体形式，所述特性如粉末流动特性、压实特性、压片特性、稳定性特性和赋形剂相容性特性等，这些特性是最终药物产品的制造、加工、配制和/或储存所需要的。本文中的某些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含含有化合物1的单组分晶体形式、多组分晶体形式、单组分无定形形式和/或多组分无定形形式以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
还提供了配制成通过适当途径和手段施用的药物组合物，所述药物组合物含有有效浓度的包含本文所提供的化合物1的固体形式，并且任选地包含至少一种药物载体。
在一个实施方案中，药物组合物递送有效治疗多发性骨髓瘤的量。在一个实施方案中，药物组合物递送有效预防多发性骨髓瘤的量。在一个实施方案中，药物组合物递送有效改善多发性骨髓瘤的量。
在某些实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用本文所提供的固体形式、盐或药物组合物。本文还提供了使用本文所提供的固体形式、盐或药物组合物与疗法，例如另一种对多发性骨髓瘤或其症状具有活性的药剂组合的组合疗法。在方法的范围内疗法的实例包括但不限于外科手术、化学疗法、放射疗法、生物疗法、干细胞移植、细胞疗法以及它们的组合。
进一步提供了包括填充有药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器的药物包或药盒。任选地，与此类一个或多个容器相关联的可以是由管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了所述机构对于制造、使用或销售以供人类施用的许可。可以用关于施用模式、药物施用顺序(例如，分开、依序或同时)等的信息标记所述包或药盒。
在参考以下具体实施方式后，本文所描述的主题的这些和其它方面将变得显而易见。
方案1.一种包含化合物1的固体形式：
方案2.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的游离碱。
方案3.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式A，其特征为包括在约11.3、14.1和17.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案4.如方案3所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.5、19.7和25.8°2θ处的峰。
方案5.如方案4所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约13.1和17.2°2θ处的峰。
方案6.如方案3所述的固体形式，其特征为与图1中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案7.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式B，其特征为包括在约6.6、16.3和17.1°2θ处的峰的XRPD图样。
方案8.如方案7所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约11.0和19.9°2θ处的峰。
方案9.如方案8所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约9.8和12.8°2θ处的峰。
方案10.如方案7所述的固体形式，其特征为与图5中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案11.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式C，其特征为包括在约14.2、15.9和21.5°2θ处的峰的XRPD图样。
方案12.如方案11所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约2.5、20.6和23.5°2θ处的峰。
方案13.如方案12所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.7和21.8°2θ处的峰。
方案14.如方案11所述的固体形式，其特征为与图9中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案15.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式D，其特征为包括在约6.1、11.1和18.5°2θ处的峰的XRPD图样。
方案16.如方案15所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约11.6和17.7°2θ处的峰。
方案17.如方案16所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.9和23.3°2θ处的峰。
方案18.如方案15所述的固体形式，其特征为与图13中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案19.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式E，其特征为包括在约6.2、14.3和18.8°2θ处的峰的XRPD图样。
方案20.如方案19所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约11.3和11.7°2θ处的峰。
方案21.如方案20所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.5、17.2和26.4°2θ处的峰。
方案22.如方案19所述的固体形式，其特征为与图17中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案23.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式F，其特征为包括在约5.0、14.3和26.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案24.如方案23所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约18.0和26.4°2θ处的峰。
方案25.如方案24所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.8和18.6°2θ处的峰。
方案26.如方案23所述的固体形式，其特征为与图21中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案27.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式G，其特征为包括在约6.4、19.1和19.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案28.如方案27所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约12.1和13.9°2θ处的峰。
方案29.如方案28所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.4、16.7和26.0°2θ处的峰。
方案30.如方案27所述的固体形式，其特征为与图24中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案31.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式H，其特征为包括在约5.4、7.5和10.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案32.如方案31所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.2和14.5°2θ处的峰。
方案33.如方案32所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.2、17.6和26.1°2θ处的峰。
方案34.如方案31所述的固体形式，其特征为与图27中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案35.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式I，其特征为包括在约14.9、15.6和21.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案36.如方案35所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.2、16.7和18.0°2θ处的峰。
方案37.如方案36所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约9.9和16.3°2θ处的峰。
方案38.如方案35所述的固体形式，其特征为与图30中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案39.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式J，其特征为包括在约13.8、15.2和22.0°2θ处的峰的XRPD图样。
方案40.如方案39所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约23.3和23.7°2θ处的峰。
方案41.如方案40所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.9和25.7°2θ处的峰。
方案42.如方案39所述的固体形式，其特征为与图32中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案43.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式K、形式K′或形式K与形式K′之间的中间形式或它们的混合物，其特征为包括在约14.6、18.2和18.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案44.如方案43所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约22.3和23.1°2θ处的峰。
方案45.如方案44所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约20.5和20.9°2θ处的峰。
方案46.如方案43所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式K，其特征为还包括在约14.2、18.6或20.3°2θ处的至少一个峰的XRPD图样。
方案47.如方案46所述的固体形式，其特征为与图35中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案48.如方案43所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式K′，其特征为还包括在约18.0或18.8°2θ处的至少一个峰的XRPD图样。
方案49.如方案48所述的固体形式，其特征为与图36中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案50.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式L，其特征为包括在约15.9、17.9和26.2°2θ处的峰的XRPD图样。
方案51.如方案50所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约19.8和20.3°2θ处的峰。
方案52.如方案51所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.3、14.7和25.7°2θ处的峰。
方案53.如方案50所述的固体形式，其特征为与图40中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案54.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式M，其特征为包括在约14.1、17.0和18.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案55.如方案54所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.8和15.3°2θ处的峰。
方案56.如方案55所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.4和24.2°2θ处的峰。
方案57.如方案54所述的固体形式，其特征为与图41中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案58.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式N，其特征为包括在约13.0、25.0和25.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案59.如方案58所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约13.9、15.0和26.1°2θ处的峰。
方案60.如方案59所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约3.7和10.5°2θ处的峰。
方案61.如方案58所述的固体形式，其特征为与图44中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案62.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式O，其特征为包括在约6.5、16.5和20.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案63.如方案62所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.0和17.7°2θ处的峰。
方案64.如方案63所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.3、19.9和21.7°2θ处的峰。
方案65.如方案62所述的固体形式，其特征为与图45中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案66.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式P，其特征为包括在约14.3、16.3和21.0°2θ处的峰的XRPD图样。
方案67.如方案66所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.6、17.0和17.8°2θ处的峰。
方案68.如方案67所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.1和13.7°2θ处的峰。
方案69.如方案66所述的固体形式，其特征为与图47中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案70.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式Q，其特征为包括在约5.7、15.5和20.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案71.如方案70所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约13.1和16.0°2θ处的峰。
方案72.如方案71所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约12.5和18.1°2θ处的峰。
方案73.如方案70所述的固体形式，其特征为与图49中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案74.如方案2所述的固体形式，所其是化合物1的游离碱的形式R，其特征为包括在约14.9、25.4和26.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案75.如方案74所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约3.7和13.9°2θ处的峰。
方案76.如方案75所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约8.0°2θ处的峰。
方案77.如方案74所述的固体形式，其特征为与图51中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案78.如方案2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式S，其特征为包括在约6.6、16.5和20.8°2θ处的峰的XRPD图样。
方案79.如方案78所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.0和17.7°2θ处的峰。
方案80.如方案79所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.3、21.7和23.3°2θ处的峰。
方案81.如方案78所述的固体形式，其特征为与图53中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案82.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的盐酸盐。
方案83.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式A，其特征为包括在约14.1、16.6和26.0°2θ处的峰的XRPD图样。
方案84.如方案83所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.6、7.4和15.5°2θ处的峰。
方案85.如方案84所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.7和17.9°2θ处的峰。
方案86.如方案83所述的固体形式，其特征为与图55中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案87.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式B，其特征为包括在约6.1、13.4和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案88.如方案87所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约12.2和16.6°2θ处的峰。
方案89.如方案88所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约10.9和25.2°2θ处的峰。
方案90.如方案87所述的固体形式，其特征为与图59中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案91.如方案82所述的固体形式其是化合物1的盐酸盐的形式C，其特征为包括在约7.2、8.2和15.0°2θ处的峰的XRPD图样。
方案92.如方案91所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约2.8、17.2和26.7°2θ处的峰。
方案93.如方案92所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约21.6和26.2°2θ处的峰。
方案94.如方案91所述的固体形式，其特征为与图63中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案95.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式D，其特征为包括在约14.6、25.1和25.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案96.如方案95所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.8、13.7和26.4°2θ处的峰。
方案97.如方案96所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约8.2和12.7°2θ处的峰。
方案98.如方案95所述的固体形式，其特征为与图64中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案99.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式E，其特征为包括在约5.5、19.4和25.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案100.如方案99所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约4.8和9.7°2θ处的峰。
方案101.如方案100所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.0和26.3°2θ处的峰。
方案102.如方案99所述的固体形式，其特征为与图65中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案103.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式F，其特征为包括在约7.4、9.6和24.9°2θ处的峰的XRPD图样。
方案104.如方案103所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.0和10.0°2θ处的峰。
方案105.如方案104所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.7、11.4和11.9°2θ处的峰。
方案106.如方案103所述的固体形式，其特征为与图66中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案107.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式G，其特征为包括在约9.5、13.9和25.1°2θ处的峰的XRPD图样。
方案108.如方案107所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.3和25.5°2θ处的峰。
方案109.如方案108所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约12.7和13.1°2θ处的峰。
方案110.如方案107所述的固体形式，其特征为与图67中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案111.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式H，其特征为包括在约7.3、16.3和26.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案112.如方案111所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.8、19.1和25.9°2θ处的峰。
方案113.如方案112所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.3和16.0°2θ处的峰。
方案114.如方案111所述的固体形式，其特征为与图68中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案115.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式I，其特征为包括在约4.9、16.1和21.5°2θ处的峰的XRPD图样。
方案116.如方案115所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.4和25.6°2θ处的峰。
方案117.如方案116所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约19.8、21.8和26.5°2θ处的峰。
方案118.如方案115所述的固体形式，其特征为与图69中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案119.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式L，其特征为包括在约10.1、19.1和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案120.如方案119所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约8.4、15.7和16.1°2θ处的峰。
方案121.如方案120所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约19.4和26.9°2θ处的峰。
方案122.如方案119所述的固体形式，其特征为与图138中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案123.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式M，其特征为包括在约10.3、19.3和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案124.如方案123所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约4.2、14.7、15.1和16.9°2θ处的一个或多个峰。
方案125.如方案124所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.9和16.1°2θ处的峰。
方案126.如方案123所述的固体形式，其特征为与图142中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案127.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式N，其特征为包括在约9.9、15.4和18.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案128.如方案127所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.2、25.8和27.8°2θ处的峰。
方案129.如方案128所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.8、19.9和23.8°2θ处的峰。
方案130.如方案127所述的固体形式，其特征为与图144中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案131.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式O，其特征为包括在约7.6、16.9和18.1°2θ处的峰的XRPD图样。
方案132.如方案131所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约9.6和15.6°2θ处的峰。
方案133.如方案132所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.8、19.4和20.0°2θ处的峰。
方案134.如方案131所述的固体形式，其特征为与图147中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案135.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式P，其特征为包括在约9.5、16.6和18.9°2θ处的峰的XRPD图样。
方案136.如方案135所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.1和23.6°2θ处的峰。
方案137.如方案135所述的固体形式，其特征为与图148中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案138.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式Q，其特征为包括在约7.6、15.5和17.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案139.如方案138所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.8和20.0°2θ处的峰。
方案140.如方案139所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.6和14.1°2θ处的峰。
方案141.如方案138所述的固体形式，其特征为与图149中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案142.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式R，其特征为包括在约17.7、20.1和21.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案143.如方案142所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.4和22.1°2θ处的峰。
方案144.如方案143所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.2和18.8°2θ处的峰。
方案145.如方案142所述的固体形式，其特征为与图150中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案146.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式S，其特征为包括在约16.6、18.6和22.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案147.如方案146所述的固体形式，其中所述XRPD图样包括在约5.6、9.9、16.6、18.6和22.4°2θ处的峰。
方案148.如方案146所述的固体形式，其特征为与图151中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案149.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式T，其特征为包括在约7.7、16.9和17.8°2θ处的峰的XRPD图样。
方案150.如方案149所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.8和15.6°2θ处的峰。
方案151.如方案150所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约9.7和19.4°2θ处的峰。
方案152.如方案149所述的固体形式，其特征为与图152中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案153.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式U，其特征为包括在约9.1、19.2和24.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案154.如方案153所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约9.6和23.0°2θ处的峰。
方案155.如方案154所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.2和20.2°2θ处的峰。
方案156.如方案153所述的固体形式，其特征为与图153中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案157.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式V，其特征为包括在约7.2、9.5和14.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案158.如方案157所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约19.3和25.2°2θ处的峰。
方案159.如方案158所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.7和18.0°2θ处的峰。
方案160.如方案157所述的固体形式，其特征为与图154中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案161.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式W，其特征为包括在约9.6、16.8和17.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案162.如方案161所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.5和15.4°2θ处的峰。
方案163.如方案162所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.7、19.6和19.9°2θ处的峰。
方案164.如方案161所述的固体形式，其特征为与图155中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案165.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式X，其特征为包括在约9.5、16.8和17.6°2θ处的峰的XRPD图样。
方案166.如方案165所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.6、15.4和19.5°2θ处的峰。
方案167.如方案166所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.7和19.9°2θ处的峰。
方案168.如方案165所述的固体形式，其特征为与图156中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案169.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式Y，其特征为包括在约7.6、16.7和18.2°2θ处的峰的XRPD图样。
方案170.如方案169所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.8和19.5°2θ处的峰。
方案171.如方案170所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.6和26.1°2θ处的峰。
方案172.如方案169所述的固体形式，其特征为与图157中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案173.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式Z，其特征为包括在约17.3、18.8和20.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案174.如方案173所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.5和24.0°2θ处的峰。
方案175.如方案174所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.9、8.0和9.7°2θ处的峰。
方案176.如方案173所述的固体形式，其特征为与图158中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案177.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式AA，其特征为包括在约8.3、15.5和18.2°2θ处的峰的XRPD图样。
方案178.如方案177所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.2和22.2°2θ处的峰。
方案179.如方案178所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.5和26.9°2θ处的峰。
方案180.如方案177所述的固体形式，其特征为与图159中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案181.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式AB，其特征为包括在约7.7、18.2和20.9°2θ处的峰的XRPD图样。
方案182.如方案181所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.9和14.2°2θ处的峰。
方案183.如方案181所述的固体形式，其特征为与图160中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案184.如方案82所述的固体形式，其是化合物1的盐酸盐的形式AC，其特征为包括在约14.1、18.2和25.8°2θ处的峰的XRPD图样。
方案185.如方案184所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.8和15.6°2θ处的峰。
方案186.如方案185所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.8和20.0°2θ处的峰。
方案187.如方案184所述的固体形式，其特征为与图161中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案188.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的甲磺酸盐。
方案189.如方案188所述的固体形式，其是化合物1的甲磺酸盐的形式A，其特征为包括在约16.9、17.7和22.7°2θ处的峰的XRPD图样。
方案190.如方案189所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.2和23.9°2θ处的峰。
方案191.如方案190所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约9.1和16.6°2θ处的峰。
方案192.如方案189所述的固体形式，其特征为与图70中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案193.如方案188所述的固体形式，其是化合物1的甲磺酸盐的形式B，其特征为包括在约5.7、9.1和26.1°2θ处的峰的XRPD图样。
方案194.如方案193所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.2、19.3和26.7°2θ处的峰。
方案195.如方案194所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.5和16.1°2θ处的峰。
方案196.如方案193所述的固体形式，其特征为与图134中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案197.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的氢溴酸盐。
方案198.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式B，其特征为包括在约5.8、13.9和25.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案199.如方案198所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约3.8和7.6°2θ处的峰。
方案200.如方案199所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.8、19.9和26.0°2θ处的峰。
方案201.如方案198所述的固体形式，其特征为与图74中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案202.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式A，其特征为包括在约10.3、19.3和24.0°2θ处的峰的XRPD图样。
方案203.如方案202所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.1和20.7°2θ处的峰。
方案204.如方案203所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约12.8和15.6°2θ处的峰。
方案205.如方案202所述的固体形式，其特征为与图76中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案206.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式C，其特征为包括在约9.7、10.1和12.1°2θ处的峰的XRPD图样。
方案207.如方案206所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约5.7、7.5和24.6°2θ处的峰。
方案208.如方案207所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.0和25.8°2θ处的峰。
方案209.如方案206所述的固体形式，其特征为与图79中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案210.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式D，其特征为包括在约12.2、12.4和24.5°2θ处的峰的XRPD图样。
方案211.如方案210所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约11.1和15.5°2θ处的峰。
方案212.如方案211所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.2、17.0和25.7°2θ处的峰。
方案213.如方案210所述的固体形式，其特征为与图81中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案214.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式E，其特征为包括在约8.1、13.5和24.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案215.如方案214所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约21.9和25.8°2θ处的峰。
方案216.如方案215所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.4和18.5°2θ处的峰。
方案217.如方案214所述的固体形式，其特征为与图162中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案218.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式F，其特征为包括在约18.4、23.6和24.5°2θ处的峰的XRPD图样。
方案219.如方案218所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.6和24.9°2θ处的峰。
方案220.如方案219所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约10.0和20.0°2θ处的峰。
方案221.如方案218所述的固体形式，其特征为与图163中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案222.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式G，其特征为包括在约10.6、18.1和25.1°2θ处的峰的XRPD图样。
方案223.如方案222所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.7和13.9°2θ处的峰。
方案224.如方案223所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.0和11.8°2θ处的峰。
方案225.如方案222所述的固体形式，其特征为与图164中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案226.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式H，其特征为包括在约7.5、15.1和18.0°2θ处的峰的XRPD图样。
方案227.如方案226所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约20.6和24.4°2θ处的峰。
方案228.如方案227所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约22.6和27.5°2θ处的峰。
方案229.如方案226所述的固体形式，其特征为与图165中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案230.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式I，其特征为包括在约18.8、21.4和25.4°2θ处的峰的XRPD图样。
方案231.如方案230所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.0和17.2°2θ处的峰。
方案232.如方案231所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.4和19.8°2θ处的峰。
方案233.如方案230所述的固体形式，其特征为与图168中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案234.如方案197所述的固体形式，其是化合物1的氢溴酸盐的形式J，其特征为包括在约19.4、25.2和25.9°2θ处的峰的XRPD图样。
方案235.如方案234所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.8和21.1°2θ处的峰。
方案236.如方案235所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约16.9和18.4°2θ处的峰。
方案237.如方案234所述的固体形式，其特征为与图169中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案238.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的苯磺酸盐。
方案239.如方案238所述的固体形式，其是化合物1的苯磺酸盐的形式A，其特征为包括在约13.2、21.1和24.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案240.如方案239所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约15.1和27.6°2θ处的峰。
方案241.如方案240所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约14.9、16.5和20.8°2θ处的峰。
方案242.如方案239所述的固体形式，其特征为与图83中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案243.如方案238所述的固体形式，其是化合物1的苯磺酸盐的形式B，其特征为包括在约16.9、17.7和21.9°2θ处的峰的XRPD图样。
方案244.如方案243所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约11.2、17.6和23.0°2θ处的峰。
方案245.如方案244所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.3和25.4°2θ处的峰。
方案246.如方案243所述的固体形式，其特征为与图85中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案247.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的乙醇酸盐。
方案248.如方案247所述的固体形式，其是化合物1的乙醇酸盐的形式A，其特征为包括在约13.6、17.6和22.2°2θ处的峰的XRPD图样。
方案249.如方案248所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.6、14.8和20.8°2θ处的峰。
方案250.如方案249所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.3和21.7°2θ处的峰。
方案251.如方案248所述的固体形式，其特征为与图88中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案252.如方案1所述的固体形式，其包含化合物1的L-苹果酸盐。
方案253.如方案252所述的固体形式，其是化合物1的L-苹果酸盐的形式A，其特征为包括在约8.1、14.7和25.3°2θ处的峰的XRPD图样。
方案254.如方案253所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约17.9、20.6和26.6°2θ处的峰。
方案255.如方案254所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约7.2和14.4°2θ处的峰。
方案256.如方案253所述的固体形式，其特征为与图90中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
方案257.一种化合物1的盐：
方案258.如方案257所述的盐，其是盐酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、乙醇酸盐、L-苹果酸盐、萘二磺酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、马来酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、R-扁桃酸盐、L-抗坏血酸盐、琥珀酸盐、硝酸盐、水杨酸盐、乙二磺酸盐、环己氨基磺酸盐、乙磺酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、4-氨基水杨酸盐、己酸盐、肉桂酸盐、辛酸盐、樟脑酸盐、D-天冬氨酸盐或D-谷氨酸盐。
方案259.如方案257或258所述的盐，其是结晶盐。
方案260.一种药物组合物，所述药物组合物包含如方案1至256中任一项所述的固体形式或如方案257至259中任一项所述的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
方案261.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如方案1至256中任一项所述的固体形式或如方案257至259中任一项所述的盐。
4.附图说明
图1提供了化合物1的游离碱的形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图2提供了化合物1的游离碱的形式A的代表性热重分析(TGA)热谱图。
图3提供了化合物1的游离碱的形式A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图4提供了化合物1的游离碱的形式A的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图。
图5提供了化合物1的游离碱的形式B的代表性XRPD图样。
图6提供了化合物1的游离碱的形式B的代表性TGA热谱图。
图7提供了化合物1的游离碱的形式B的代表性DSC热谱图。
图8提供了化合物1的游离碱的形式B的代表性DVS等温线图。
图9提供了化合物1的游离碱的形式C的代表性XRPD图样。
图10提供了化合物1的游离碱的形式C的代表性TGA热谱图。
图11提供了化合物1的游离碱的形式C的代表性DSC热谱图。
图12提供了化合物1的游离碱的形式C的代表性DVS等温线图。
图13提供了化合物1的游离碱的形式D的代表性XRPD图样。
图14提供了化合物1的游离碱的形式D的代表性TGA热谱图。
图15提供了化合物1的游离碱的形式D的代表性DSC热谱图。
图16提供了化合物1的游离碱的形式D的代表性DVS等温线图。
图17提供了化合物1的游离碱的形式E的代表性XRPD图样。
图18提供了化合物1的游离碱的形式E的代表性TGA热谱图。
图19提供了化合物1的游离碱的形式E的代表性DSC热谱图。
图20提供了化合物1的游离碱的形式E的代表性DVS等温线图。
图21提供了化合物1的游离碱的形式F的代表性XRPD图样。
图22提供了化合物1的游离碱的形式F的代表性TGA热谱图。
图23提供了化合物1的游离碱的形式F的代表性DSC热谱图。
图24提供了化合物1的游离碱的形式G的代表性XRPD图样。
图25提供了化合物1的游离碱的形式G的代表性TGA热谱图。
图26提供了化合物1的游离碱的形式G的代表性DSC热谱图。
图27提供了化合物1的游离碱的形式H的代表性XRPD图样。
图28提供了化合物1的游离碱的形式H的代表性TGA热谱图。
图29提供了化合物1的游离碱的形式H的代表性DSC热谱图。
图30提供了化合物1的游离碱的形式I的代表性XRPD图样。
图31提供了化合物1的游离碱的形式I的代表性TGA热谱图。
图32提供了化合物1的游离碱的形式J的代表性XRPD图样。
图33提供了化合物1的游离碱的形式J的代表性TGA热谱图。
图34提供了化合物1的游离碱的形式J的代表性DSC热谱图。
图35提供了化合物1的游离碱的形式K的代表性XRPD图样。
图36提供了化合物1的游离碱的形式K′的代表性XRPD图样。
图37提供了化合物1的游离碱的形式K的代表性TGA热谱图。
图38提供了化合物1的游离碱的形式K的代表性DSC热谱图。
图39提供了化合物1的游离碱的形式K的代表性DVS等温线图。
图40提供了化合物1的游离碱的形式L的代表性XRPD图样。
图41提供了化合物1的游离碱的形式M的代表性XRPD图样。
图42提供了化合物1的游离碱的形式M的代表性TGA热谱图。
图43提供了化合物1的游离碱的形式M的代表性DSC热谱图。
图44提供了化合物1的游离碱的形式N的代表性XRPD图样。
图45提供了化合物1的游离碱的形式O的代表性XRPD图样。
图46提供了化合物1的游离碱的形式O的代表性TG/DTA热谱图。
图47提供了化合物1的游离碱的形式P的代表性XRPD图样。
图48提供了化合物1的游离碱的形式P的代表性TG/DTA热谱图。
图49提供了化合物1的游离碱的形式Q的代表性XRPD图样。
图50提供了化合物1的游离碱的形式Q的代表性TG/DTA热谱图。
图51提供了化合物1的游离碱的形式R的代表性XRPD图样。
图52提供了化合物1的游离碱的形式R的代表性TG/DTA热谱图。
图53提供了化合物1的游离碱的形式S的代表性XRPD图样。
图54提供了化合物1的游离碱的形式S的代表性TG/DTA热谱图。
图55提供了化合物1的盐酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图56提供了化合物1的盐酸盐的形式A的代表性TGA热谱图。
图57提供了化合物1的盐酸盐的形式A的代表性DSC热谱图。
图58提供了化合物1的盐酸盐的形式A的代表性DVS等温线图。
图59提供了化合物1的盐酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图60提供了化合物1的盐酸盐的形式B的代表性TGA热谱图。
图61提供了化合物1的盐酸盐的形式B的代表性DSC热谱图。
图62提供了化合物1的盐酸盐的形式B的代表性DVS等温线图。
图63提供了化合物1的盐酸盐的形式C的代表性XRPD图样。
图64提供了化合物1的盐酸盐的形式D的代表性XRPD图样。
图65提供了化合物1的盐酸盐的形式E的代表性XRPD图样。
图66提供了化合物1的盐酸盐的形式F的代表性XRPD图样。
图67提供了化合物1的盐酸盐的形式G的代表性XRPD图样。
图68提供了化合物1的盐酸盐的形式H的代表性XRPD图样。
图69提供了化合物1的盐酸盐的形式I的代表性XRPD图样。
图70提供了化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图71提供了化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性TGA热谱图。
图72提供了化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性DSC热谱图。
图73提供了化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性DVS等温线图。
图74提供了化合物1的氢溴酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图75提供了化合物1的氢溴酸盐的形式B的代表性TG/DTA热谱图。
图76提供了化合物1的氢溴酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图77提供了化合物1的氢溴酸盐的形式A的代表性TG/DSC热谱图。
图78提供了化合物1的氢溴酸盐的形式A的代表性DVS等温线图。
图79提供了化合物1的氢溴酸盐的形式C的代表性XRPD图样。
图80提供了化合物1的氢溴酸盐的形式C的代表性TG/DTA热谱图。
图81提供了化合物1的氢溴酸盐的形式D的代表性XRPD图样。
图82提供了化合物1的氢溴酸盐的形式D的代表性TG/DTA热谱图。
图83提供了化合物1的苯磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图84提供了化合物1的苯磺酸盐的形式A的代表性TG/DTA热谱图。
图85提供了化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图86A提供了化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性DSC热谱图。
图86B提供了化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性TGA热谱图。
图87提供了化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性DVS等温线图。
图88提供了化合物1的乙醇酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图89提供了化合物1的乙醇酸盐的形式A的代表性TG/DTA热谱图。
图90提供了化合物1的L-苹果酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图91提供了化合物1的L-苹果酸盐的形式A的代表性TG/DTA热谱图。
图92提供了化合物1的萘二磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图93提供了化合物1的甲苯磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图94提供了化合物1的草酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图95提供了化合物1的羟乙磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图96提供了化合物1的羟乙磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图97提供了化合物1的马来酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图98提供了化合物1的马来酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图99提供了化合物1的磷酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图100提供了化合物1的丙二酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图101提供了化合物1的龙胆酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图102提供了化合物1的龙胆酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图103提供了化合物1的龙胆酸盐的形式C的代表性XRPD图样。
图104提供了化合物1的L-酒石酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图105提供了化合物1的富马酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图106提供了化合物1的R-扁桃酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图107提供了化合物1的L-抗坏血酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图108提供了化合物1的琥珀酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图109提供了化合物1的硝酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图110提供了化合物1的水杨酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图111提供了化合物1的水杨酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图112提供了化合物1的水杨酸盐的形式C的代表性XRPD图样。
图113提供了化合物1的乙二磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图114提供了化合物1的乙二磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图115提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图116提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图117提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式C的代表性XRPD图样。
图118提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式D的代表性XRPD图样。
图119提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式E的代表性XRPD图样。
图120提供了化合物1的乙磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图121提供了化合物1的乙磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图122提供了化合物1的D-葡萄糖醛酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图123提供了化合物1的4-氨基水杨酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图124提供了化合物1的己酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图125提供了化合物1的肉桂酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图126提供了化合物1的肉桂酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图127提供了化合物1的辛酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图128提供了化合物1的樟脑酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图129提供了化合物1的D-天冬氨酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图130提供了化合物1的D-天冬氨酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图131提供了化合物1的D-谷氨酸盐的形式A的代表性XRPD图样。
图132提供了在环境温度下于不同RH下2天的化合物1的游离碱的形式K的XRPD图样的叠加。
图133提供了在环境温度下于不同RH下2天的化合物1的游离碱的形式K′的XRPD图样的叠加。
图134提供了化合物1的甲磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样。
图135提供了化合物1的甲磺酸盐的形式B的代表性TG/DTA热谱图。
图136提供了化合物1的盐酸盐的形式J的代表性XRPD图样。
图137提供了化合物1的盐酸盐的形式K的代表性XRPD图样。
图138提供了化合物1的盐酸盐的形式L的代表性XRPD图样。
图139提供了化合物1的盐酸盐的形式L的代表性TGA热谱图。
图140提供了化合物1的盐酸盐的形式L的代表性DSC热谱图。
图141提供了化合物1的盐酸盐的形式L的代表性DVS等温线图。
图142提供了化合物1的盐酸盐的形式M的代表性XRPD图样。
图143提供了化合物1的盐酸盐的形式M的代表性DSC热谱图。
图144提供了化合物1的盐酸盐的形式N的代表性XRPD图样。
图145提供了化合物1的盐酸盐的形式N的代表性TG-MS热谱图。
图146提供了化合物1的盐酸盐的形式N的代表性DSC热谱图。
图147提供了化合物1的盐酸盐的形式O的代表性XRPD图样。
图148提供了化合物1的盐酸盐的形式P的代表性XRPD图样。
图149提供了化合物1的盐酸盐的形式Q的代表性XRPD图样。
图150提供了化合物1的盐酸盐的形式R的代表性XRPD图样。
图151提供了化合物1的盐酸盐的形式S的代表性XRPD图样。
图152提供了化合物1的盐酸盐的形式T的代表性XRPD图样。
图153提供了化合物1的盐酸盐的形式U的代表性XRPD图样。
图154提供了化合物1的盐酸盐的形式V的代表性XRPD图样。
图155提供了化合物1的盐酸盐的形式W的代表性XRPD图样。
图156提供了化合物1的盐酸盐的形式X的代表性XRPD图样。
图157提供了化合物1的盐酸盐的形式Y的代表性XRPD图样。
图158提供了化合物1的盐酸盐的形式Z的代表性XRPD图样。
图159提供了化合物1的盐酸盐的形式AA的代表性XRPD图样。
图160提供了化合物1的盐酸盐的形式AB的代表性XRPD图样。
图161提供了化合物1的盐酸盐的形式AC的代表性XRPD图样。
图162提供了化合物1的氢溴酸盐的形式E的代表性XRPD图样。
图163提供了化合物1的氢溴酸盐的形式F的代表性XRPD图样。
图164提供了化合物1的氢溴酸盐的形式G的代表性XRPD图样。
图165提供了化合物1的氢溴酸盐的形式H的代表性XRPD图样。
图166提供了化合物1的氢溴酸盐的形式H的代表性TGA图样。
图167提供了化合物1的氢溴酸盐的形式H的代表性DSC图样。
图168提供了化合物1的氢溴酸盐的形式I的代表性XRPD图样。
图169提供了化合物1的氢溴酸盐的形式J的代表性XRPD图样。
图170示出了化合物1的盐酸盐的形式L、形式M和形式N的形式转化方案。
5.具体实施方式
5.1定义
如本文中以及本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另有明确指示，否则不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数和单数指代词。
如本文中所使用，术语“包含”和“包括”可以互换使用。术语“包含”和“包括”应解释为指定存在如所提及的所陈述特征或组分，但不排除存在或增添一个或多个特征或组分或它们的群组。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由......组成”所涵盖的实例。因此，术语“由......组成”可以用于代替术语“包含”和“包括”以提供本发明的更具体的实施方案。
术语“由......组成”意指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的组成它的所陈述特征或组分。在另一个实施方案中，术语“由......组成”从任何后续叙述的范围中排除了任何其它特征或组分，例外的是对于要达到的技术效果不是必需的那些特征或组分。
如本文中所使用，术语“或”应解释为包含性的“或”，意指任一者或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下任一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。仅当要素、功能、步骤或动作的组合在某种程度上固有地相互排斥时，这个定义将出现例外。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则术语“约”和“大致”当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，意指剂量、量或重量百分比是本领域普通技术人员公认的，以提供与从指定的剂量、量或重量百分比获得的药理作用等同的药理作用。在某些实施方案中，术语“约”和“大致”当在上下文中使用时，涵盖在指定剂量、量或重量百分比的30％以内、20％以内、15％以内、10％以内或5％以内的剂量、量或重量百分比。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则术语“约”和“大致”当与数值或值范围结合使用时，提供所述数值或值范围以表征特定固体形式，例如特定温度或温度范围，例如描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度的那些；质量变化，例如作为温度或湿度函数的质量变化；溶剂或水含量，例如以质量或百分比表示；或峰值位置，例如在通过IR或拉曼光谱或XRPD进行的分析中；指示所述值或值范围可能偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定的固体形式。举例来说，在特定实施方案中，术语“约”和“大致”当在上下文中使用时，指示数值或值范围可以在所叙述值或值范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％以内变化。举例来说，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可以变化至多±0.2°2θ，同时仍然描述特定的XRPD峰。如本文中所使用，数值或值范围之前的波浪号(即，“～”)指示“约”或“大致”。
除非另有规定，否则术语“X射线粉末衍射”、“粉末X射线衍射”、“PXRD”和“XRPD”在本申请中可互换使用。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则术语“固体形式”和相关术语是指主要不处于液态或气态的物理形式。如本文中所使用，术语“固体形式”和“固体形态”涵盖半固体。固体形式可以是结晶的、无定形的、部分结晶的、部分无定形的或形式的混合物。
本文所提供的固体形式可以具有不同结晶度或晶格顺序。本文所提供的固体形式不受任何特定结晶度或晶格顺序所限制，并且可以是0-100％结晶。确定结晶度的方法是本领域普通技术人员已知的，如Suryanarayanan，R.，X-Ray Power Diffractometry，Physical Characterization of Pharmaceutical Salts，H.G.Brittain编，MercelDekkter，MurrayHill，N.J.，1995，第187-199页中所描述的那些，所述文献以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，本文所提供的固体形式为约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％结晶。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则本文中所使用的术语“结晶”和相关术语当用于描述物质、组分、产品或形式时，意指所述物质、组分、产品或形式是基本上结晶的，例如，通过X射线衍射确定。参见例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott、Williams和Wilkins，Baltimore，MD(2005)；The UnitedStates Pharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则本文中的术语“晶体形式”、“晶体形态”和相关术语是指结晶的固体形式。晶体形式包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，并且包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物和其它分子复合物，以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的共晶体、盐的其它分子复合物和它们的多晶型物。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以基本上不含无定形形式和/或其它晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以含有以重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种无定形形式和/或其它晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以为约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。
包含化合物的“单组分”固体形式大体上由所述化合物组成。包含化合物的“多组分”固体形式在固体形式内包含显著量的一种或多种另外的物质，如离子和/或分子。举例来说，在某些实施方案中，包含化合物的结晶多组分固体形式还包含在晶格中的规则位置处非共价键结的一种或多种物质。再举例来说，在某些实施方案中，包含化合物的无定形多组分固体形式还包含一种或多种聚合物，并且所述化合物分散于包含所述一种或多种聚合物的固体基质中。
物质的晶体形式可以通过多种方法获得。此类方法包括但不限于熔体重结晶、熔体冷却、溶剂重结晶、在密闭空间中(例如，在纳米孔或毛细管中)重结晶、在表面或模板上(例如，在聚合物上)中重结晶、在添加剂(例如，共晶反分子)存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、研磨和溶剂滴加研磨。
除非另有规定，否则本文中的术语“多晶型物”、“多晶形式”、“多晶型”、“多晶形态”和相关术语是指大体上由相同分子、分子或离子组成的两种或更多种晶体形式。与不同的晶体形式一样，不同的多晶型物可能具有不同的物理特性，例如，熔融温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或由于晶格中的分子或离子的不同排列或构象而产生的振动光谱。多晶型物所展现的物理特性的差异可能影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(对配方和产品制造很重要)以及溶解速率(生物利用度的重要因素)。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如，差异氧化，使得剂型当由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时变色更快)或机械变化(例如，片剂在储存时随着动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物而粉碎)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易破裂)。由于溶解度/溶解差异，在极端情况下，一些多晶型转变可能导致效力不足，或者在另一种极端情况下导致毒性。另外，晶体的物理特性在加工中可能很重要(例如，一种多晶型物可能更容易形成溶剂化物或可能难以过滤和洗去杂质，并且多晶型物之间的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则本文中所使用的术语“无定形”、“无定形形式”和相关术语意指所讨论的物质、组分或产品如通过X射线衍射确定是基本上不结晶的。特别地，术语“无定形形式”描述无序的固体形式，即，缺乏长程结晶有序的固体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以基本上不含其它无定形形式和/或晶体形式。在其它实施方案中，物质的无定形形式可以含有以重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种其它无定形形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以为约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以包含另外的组分或成分(例如，可以用来进一步稳定无定形形式的添加剂、聚合物或赋形剂)。在某些实施方案中，无定形形式可以是固溶体。
物质的无定形形式可以通过许多方法获得。此类方法包括但不限于加热、熔体冷却、快速熔体冷却、溶剂蒸发、快速溶剂蒸发、去溶剂化、升华、研磨、球磨、低温研磨、喷雾干燥和冷冻干燥。
除非另有规定，否则如本文中所使用的术语“溶剂化物”和“溶剂化”是指含有溶剂的物质的固体形式。术语“水合物”和“水合”是指其中溶剂包含水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”是指对于特定的溶剂化物组合物存在多于一种固体形式。类似地，“水合物的多晶型物”是指对于特定的水合物组合物存在多于一种固体形式。如本文中所使用，术语“去溶剂化的溶剂化物”是指可以通过从溶剂化物中去除溶剂而制备的物质的固体形式。如本文中所使用，术语“溶剂化物”和“溶剂化”还可以指盐、共晶体或分子复合物的溶剂化物。如本文中所使用，术语“水合物”和“水合”还可以指盐、共晶体或分子复合物的水合物。
用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱(例如，红外(IR)和拉曼光谱)、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析和卡尔费休分析(Karl Fischer analysis)。特征晶胞参数可以使用一种或多种技术确定，例如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。可用于分析粉末衍射数据的技术包括轮廓精修，如里特维尔德精修(Rietveld refinement)，所述精修可以用于例如分析与包含多于一种固相的样品中的单相相关的衍射峰。可用于分析粉末衍射数据的其它方法包括晶胞索引，所述晶胞索引允许本领域技术人员从包含结晶粉末的样品确定晶胞参数。
在某些实施方案中，本文所提供的固体形式，例如晶体或无定形形式基本上是纯的，即，基本上不含其它固体形式和/或其它化合物，含有小于约25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％(重量百分比)的一种或多种其它固体形式和/或其它化合物。
如本文中所使用并且除非另有指示，否则“基本上不含”另一种化合物、固体形式或组合物的化合物、固体形式或组合物意指在某些实施方案中，所述化合物、固体形式或组合物含有以重量计小于约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的其它化合物、固体形式或组合物。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则“基本上物理纯的”固体形式基本上不含其它固体形式。在某些实施方案中，基本上物理纯的晶体形式含有以重量计小于约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它固体形式。其它固体形式的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任何方法来完成，包括但不限于衍射分析、热分析、元素燃烧分析和/或光谱分柝。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则“基本上化学纯的”固体形式基本不含其它化合物(即，化学杂质)。在某些实施方案中，基本上化学纯的固体形式含有以重量计小于约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它化合物。其它化合物的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任何方法来完成，包括但不限于化学分析方法，例如，质谱分析、光谱分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析。
固体形式可以展现独特的物理表征数据，这些数据是特定的固体形式，如本文所提供的晶体形式所独有的。这些表征数据可以通过本领域技术人员已知的各种技术获得，包括例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和核磁共振光谱法。这些技术提供的数据可以用于鉴定特定的固体形式。本领域技术人员可以通过执行这些表征技术之一并且确定所得数据是否与本文所提供的参考数据“匹配”来确定固体形式是否是本文所提供的形式之一，所述参考数据被鉴定为特定固体形式的特征。与参考固体形式的那些数据“匹配”的表征数据被本领域技术人员理解为对应于与参考固体形式相同的固体形式。在分析数据是否“匹配”时，本领域普通技术人员了解，特定表征数据点由于例如实验误差和常规样品间分析变异而可能在合理的程度上变化，同时仍然描述给定的固体形式。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的相对无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。在某些实施方案中，适合的酸包括但不限于乙酸、己二酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、碳酸、柠檬酸、环己氨磺酸、二氢磷酸、2,5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、异丁酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、单氢碳酸、单氢磷酸、单氢硫酸、粘液酸、1，5-萘二磺酸、烟酸、硝酸、草酸、帕莫酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸等(参见例如S.M.Berge等，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)；以及Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编，(2002)，Wiley，Weinheim)。在某些实施方案中，适合的酸是强酸(例如，pKa小于约1)，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、吡啶磺酸或其它取代的磺酸。还包括以下物质的盐：具有酸性特征的其它相对无毒化合物，包括氨基酸，如天冬氨酸等，以及其它化合物，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、糖精等。可以通过纯净地或在适合的溶剂中使中性形式的化合物与足量的所需酸接触来获得酸加成盐。作为固体，盐可以呈结晶或无定形形式或它们的混合物存在。盐还可以呈多晶形式存在。
如本文中所使用，“多发性骨髓瘤”是指以恶性浆细胞为特征的血液疾患，并且包括以下病症：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)；低风险、中风险和高风险多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险的新诊断的多发性骨髓瘤)；符合移植条件和不符合移植条件的多发性骨髓瘤；郁积型(惰性)多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险郁积型多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经系统多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤；以及以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，如细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20)；)；MMSET易位(例如，t(4；14)(p16；q32)；MAF易位(例如，t(4；14)(p16；q32))；MAF易位(例如，t(14；16)(q32；q32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11))；或其它染色体因子(例如，17p13或13号染色体的缺失；del(17/17p)、非超二倍性和扩增(1q))。
如本文中所使用并且除非另有指示，否则术语“治疗”、“治疗中”和“治疗法”是指减轻或降低与所治疗的疾病或疾患(例如，多发性骨髓瘤)相关的症状的严重性。
术语“预防”包括抑制特定疾病或病症(例如，多发性骨髓瘤)的症状。在一些实施方案中，有多发性骨髓瘤家族史的患者是预防方案的候选者。一般来说，术语“预防”是指特别是对有多发性骨髓瘤风险的患者在症状发作之前施用药物。
如本文中所使用并且除非另有指示，否则术语“控制”涵盖防止已罹患特定疾病或病症(如多发性骨髓瘤)的患者复发、延长已患有所述疾病或病症的患者保持缓解的时间、降低患者的死亡率和/或维持与所控制的疾病或疾患相关的症状的严重性降低或避免所述症状。
如本文中所使用，“受试者”或“患者”是动物，通常是哺乳动物，包括人类，如人类患者。
术语“复发”是指治疗后多发性骨髓瘤缓解的患者在骨髓中骨髓瘤细胞回归和/或正常细胞减少的情况。
术语“难治性或耐药性”是指即使在强化治疗后，患者在骨髓中仍有残留骨髓瘤细胞和/或正常细胞减少的情况。
如本文中所使用，“诱导疗法”是指针对疾病给予的第一治疗，或旨在诱导疾病(如癌症)的完全缓解而给予的第一治疗。当单独使用时，诱导疗法是一种公认的最佳可用治疗。如果检测到残留癌症，那么就用另一种疗法治疗患者，称为再诱导。如果患者在诱导疗法后完全缓解，那么给予另外的巩固和/或维持疗法，以延长缓解时间或潜在地治愈患者。
如本文中所使用，“巩固疗法”是指首次实现缓解后针对疾病给予的治疗。举例来说，针对癌症的巩固疗法是在初始疗法后癌症消失之后给予的治疗。巩固疗法可以包括放射疗法、干细胞移植或用癌症药物疗法治疗。巩固疗法也称为强化疗法和缓解后疗法。
如本文中所使用，“维持疗法”是指在获得缓解或最佳反应后为了预防或延迟复发而针对疾病给予的治疗。维持疗法可以包括化学疗法、激素疗法或靶向疗法。
如本文中所使用，“缓解”是癌症(例如，多发性骨髓瘤)的体征和症状的减少或消失。在部分缓解时，癌症的一些而非全部体征和症状已经消失。在完全缓解时，癌症的所有体征和症状都消失，不过癌症仍然可能在体内。
如本文中所使用，“移植”是指具有干细胞挽救的高剂量疗法。造血(血液)或骨髓干细胞不用于治疗，而是用于在高剂量治疗，例如高剂量化学疗法和/或放射线之后挽救患者。移植包括“自体”干细胞移植(ASCT)，是指使用所收集并且用作替代细胞的患者自身的干细胞。在一些实施方案中，移植还包括双次移植或多次移植。
如本文中所使用并且除非另有规定，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指足以在疾病(例如，多发性骨髓瘤)的治疗、预防和/或控制中提供治疗益处或者延迟或最小化与将治疗的疾病或病症相关的一种或多种症状的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可以涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或病症的症状或起因或者增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
术语“共同施用”和“与......组合”包括在没有特定时间限制下同时、并行或依序施用一种或多种治疗剂(例如，本文所提供的化合物和另一种抗多发性骨髓瘤剂、癌症剂或支持性护理剂)。在一个实施方案中，药剂同时存在于细胞中或患者体内，或者同时发挥它们的生物作用或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一个实施方案中，治疗剂在分开的组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、预防或控制用化合物1或它的对映异构体或对映异构体的混合物、互变异构体、同位素体(isotopolog)或药学上可接受的盐治疗的副作用的任何物质。
术语“生物疗法”是指施用生物治疗剂，如脐带血、干细胞、生长因子等。
在癌症，如多发性骨髓瘤的情形中，可以通过以下来评估抑制：疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性肿瘤的减少、肿瘤相关症状的减轻、肿瘤分泌因子的抑制、原发性或继发性肿瘤的延迟出现、原发性或继发性肿瘤的发展减慢、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病的继发效应减慢或严重性降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、进展时间(TTP)增加、无进展存活期(PFS)增加、总存活期(OS)增加等。如本文中所使用的OS意指从治疗开始直到由于任何原因死亡的时间。如本文中所使用的TTP意指从治疗开始直到肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。在一个实施方案中，PFS意指从治疗开始直到肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施方案中，PFS意指从化合物的第一个剂量到由于任何原因第一次出现疾病进展或死亡的时间。在一个实施方案中，将采用卡普兰-梅尔估算法(Kaplan-Meier estimate)来计算PFS率。无事件存活期(EFS)意指从治疗开始直到任何治疗失败的时间，所述治疗失败包括疾病进展、由于任何原因中止治疗或死亡。在一个实施方案中，总反应率(ORR)意指获得反应的患者的百分比。在一个实施方案中，ORR意指获得完全和部分反应的患者百分比的总和。在一个实施方案中，ORR意指根据IMWG统一反应标准，最佳反应≥部分反应(PR)的患者的百分比。在一个实施方案中，响应持续时间(DoR)是从获得响应直到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从获得响应≥部分响应(PR)直到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次记录到响应直到第一次记录到进行性疾病或死亡的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次记录到响应≥部分响应(PR)直到第一次记录到进行性疾病或死亡的时间。在一个实施方案中，响应时间(TTR)意指从化合物的第一个剂量到第一次记录到响应的时间。在一个实施方案中，TTR意指从化合物的第一个剂量到第一次记录到响应≥部分响应(PR)的时间。在极端情况下，完全抑制在本文中称为预防或化学预防。在这种情形中，术语“预防”包括完全地预防临床上明显的癌症的发作或预防癌症的临床前明显阶段的发作。这个定义还旨在涵盖防止向恶性细胞转化或者阻滞或逆转恶性前细胞到恶性细胞的进程。这包括对有癌症发展风险的那些人进行预防性治疗。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤的治疗可以通过多发性骨髓瘤的国际统一响应标准(IURC)进行评估(参见Durie BGM，Harousseau J-L，Miguel JS等，Internationaluniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia，2006；(10)10：1-7)，使用以下所示的响应和终点定义：
缩写：CR，完全响应；FLC，游离轻链；PR，部分响应；SD，稳定疾病；sCR，严格完全响应；VGPR，非常好的部分响应。
a所有响应类别都要求在实施任何新疗法之前在任何时间进行两次连续评估；如果进行了射线照相研究，则所有类别也不需要已知的进行性或新的骨病变的证据。不需要射线照相研究来满足这些响应要求。
b无需重复骨髓活检确认。
c克隆细胞的存在/不存在是基于κ/λ比。通过免疫组织化学和/或免疫荧光的异常K/λ比需要最少100个浆细胞用于分析。反映异常克隆体的存在的异常比率是>4∶1或<1∶2的K/λ。
d由以下测量中的至少一项定义的可测量疾病：骨髓浆细胞≥30％；血清M蛋白≥1g/dl(≥10gm/l)[10g/l]；尿液M蛋白≥200mg/24小时；血清FLC测定：累及FLC水平≥10mg/dl(≥100mg/1)；条件是血清FLC比率异常。
如本文中所使用，ECOG状态是指东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态(OkenM等，Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group.Am JClin Oncol 1982；5(6)：649-655)，如下文所示：
除非另有规定，否则在本文所提供的化合物描绘的化学结构与本文所提供的化合物的化学名称之间存在矛盾的情况下，应以化学结构为准。
5.2包含化合物1的盐和固体形式
在某些实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式：
化合物1具有化学名称(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈。制备化合物1的方法已描述于美国申请号16/030,695中，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的游离碱。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的盐。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的盐酸盐。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的甲磺酸盐。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的氢溴酸盐。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的苯磺酸盐。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的乙醇酸盐。在一个实施方案中，固体形式包含化合物1的L-苹果酸盐。
在一个实施方案中，固体形式是结晶的。在一个实施方案中，固体形式是水合物。在一个实施方案中，固体形式是无水物。在一个实施方案中，固体形式是溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是非溶剂化的。
所提供的固体形式可以使用本领域技术人员已知的许多方法表征，包括但不限于单晶X射线衍射、X射线粉末衍射(PXRD)、显微术(例如，光学显微术、扫描电子显微术(SEM))、热分析(例如，差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和热台显微术)、动态蒸气吸附(DVS)、光谱学(例如，红外、拉曼和核磁共振)、高效液相色谱法(HPLC)。本文所提供的固体形式的粒度和粒度分布可以通过常规方法，如激光散射技术来确定。
本文还提供了化合物1的盐。在一个实施方案中，盐是化合物1的盐酸盐。在一个实施方案中，盐是化合物1的甲磺酸盐。在一个实施方案中，盐是化合物1的氢溴酸盐。在一个实施方案中，盐是化合物1的苯磺酸盐。在一个实施方案中，盐是化合物1的乙醇酸盐。在一个实施方案中，盐是化合物1的L-苹果酸盐。
不受任何特定理论限制，酸与化合物1的一个或多个碱性氮缔合。不受任何特定理论限制，酸与化合物1的哌嗪环上的氮缔合。
本文所提供的固体形式和盐的纯度可以通过标准分析方法，如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法来确定。
虽然不打算受任何特定理论约束，但某些固体形式和盐的特征为适于药物和治疗剂型的物理特性，例如，稳定性、溶解度和溶解速率。此外，虽然不希望受任何特定理论约束，但某些固体形式和盐的特征为物理特性(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解度、吸水性、电特性、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，所述物理特性影响特定过程(例如，产率、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶解、配制和冻干)，这些过程使某些固体形式和盐适合于制造固体剂型。如本文所描述和本领域中已知，可以使用特定的分析化学技术，包括固态分析技术(例如，X射线衍射、显微术、光谱学和热分析)来确定此类特性。虽然不打算受任何特定理论约束，但本文所提供的某些固体形式和盐展现出适合的药物特性，例如，药物动力学、药物力学、半衰期、Cmax和生物利用度。可以使用本领域技术人员已知的测定来确定此类特性。
(a)化合物1的游离碱
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱。预期化合物1的游离碱可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，例如，化合物1的结晶游离碱的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的游离碱的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的游离碱的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的游离碱的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的游离碱的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的游离碱的脱水形式。
(i)化合物1的游离碱的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式A是化合物1的游离碱的无水形式。在一个实施方案中，形式A是化合物1的游离碱的去溶剂化形式。
形式A的代表性XRPD图样提供于图1中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：6.5、7.0、11.3、13.1、14.1、16.8、17.2、17.4、17.7、18.0、18.8、19.7、21.2、21.4、21.7、22.2、23.5、23.9、24.9、25.8、26.3、27.2和27.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约11.3、14.1和17.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约6.5、19.7和25.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约13.1和17.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.5、11.3、13.1、14.1、17.2、17.4、17.7、18.8、19.7、22.2和25.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图1中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式A的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图2中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约160℃后展现出约0.3％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于痕量残留溶剂或水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图2中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图3中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约138℃的起始温度的第一热事件、具有约183℃的起始温度的第二热事件以及具有约217℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约146℃的峰值温度，第二热事件还具有约195℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约225℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于形式A的熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图3中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
形式A的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图4中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约2.4％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图4中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式A是轻微吸湿的。
在一个实施方案中，形式A在研磨(例如，用研钵和研杵)约两分钟后保持呈形式A。
在一个实施方案中，通过干燥化合物1的游离碱的形式E(例如，约40℃、真空、约18小时)来制备化合物1的游离碱的形式A。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式A和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ii)化合物1的游离碱的形式B
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式B。
在一个实施方案中，形式B是结晶的。在一个实施方案中，形式B是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式B是适度结晶的。在一个实施方案中，形式B是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式B是化合物1的游离碱的通道溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的游离碱的通道水合物。
形式B的代表性XRPD图样提供于图5中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或所有峰：5.5、6.6、9.8、11.0、12.8、13.3、14.2、14.6、15.9、16.3、17.1、18.3、18.6、19.1、19.5、19.9、20.6、22.2、23.6、26.3、26.9、27.1、28.1和28.6°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.6、16.3和17.1°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约11.0和19.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约9.8和12.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.6、9.8、11.0、12.8、16.3、17.1、19.1、19.9和26.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图5中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式B的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图6中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约175℃后展现出约1.7％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图6中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式B的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图7中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出约20℃至约100℃的第一(宽)热事件、具有约127℃的起始温度的第二热事件、具有约180℃的起始温度的第三热事件以及具有约224℃的起始温度的第四热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约138℃的峰值温度，第三热事件还具有约189℃的峰值温度，并且第四热事件还具有约227℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一(宽)热事件对应于脱水，并且第二热事件对应于脱水形式B的熔融。在替代性实施方案中，如通过DSC表征，形式B具有在约122-129℃(峰值温度)的范围内的熔点。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图7中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
形式B的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图8中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约3.1％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图8中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式B是轻微吸湿的。
在一个实施方案中，形式B在研磨(例如，用研钵和研杵)约两分钟后保持呈形式B。
在一个实施方案中，通过化合物1的游离碱的溶剂化物形式的去溶剂化来制备化合物1的游离碱的形式B。在一个实施方案中，通过化合物1的游离碱的形式E的去溶剂化来制备化合物1的游离碱的形式B。在一个实施方案中，形式E的去溶剂化在环境条件下自发发生。在一个实施方案中，通过干燥化合物1的游离碱的形式E(例如，约40℃、真空、约19至约24小时)来制备化合物1的游离碱的形式B。在一个实施方案中，通过干燥化合物1的游离碱的形式F来制备化合物1的游离碱的形式B。在一个实施方案中，通过干燥化合物1的游离碱的形式G(例如，约40℃、真空、约31小时)来制备化合物1的游离碱的形式B。在一个实施方案中，通过干燥化合物1的游离碱的形式E和形式C的混合物(例如，约40℃、真空、约25小时)来制备化合物1的游离碱的形式B。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从MeOAc中结晶，继而干燥(例如，约80℃)来制备化合物1的游离碱的形式B。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式B和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式B和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式B和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(iii)化合物1的游离碱的形式C
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式C。
在一个实施方案中，形式C是结晶的。在一个实施方案中，形式C是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式C是适度结晶的。在一个实施方案中，形式C是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式C是化合物1的游离碱的去溶剂化形式。在一个实施方案中，形式C是化合物1的游离碱的无水形式。
形式C的代表性XRPD图样提供于图9中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17个或所有峰：2.5、9.9、14.2、14.6、15.7、15.9、16.5、17.2、18.8、19.7、20.6、21.5、21.8、22.4、23.5、24.5、25.7和26.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.2、15.9和21.5°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约2.5、20.6和23.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.7和21.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约2.5、14.2、15.7、15.9、16.5、17.2、20.6、21.5、21.8和23.5°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图9中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式C的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图10中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约210℃后展现出约0.6％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于痕量残留溶剂或水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图10中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式C的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图11中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约160℃的起始温度的第一热事件以及具有约224℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约172℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约226℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于形式C的熔融。在替代性实施方案中，形式C的熔融峰向较低温度偏移(例如，具有约113℃的起始温度和约125℃的峰值温度)。不受任何特定理论限制，熔融峰的偏移是由残留溶剂的塑化作用引起的，并且形式C样品的完全去溶剂化过程可能耗时长达约两个月。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图11中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
形式C的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图12中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约8.3％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图12中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式C在高相对湿度下是吸湿的。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从包含水的混合溶剂中结晶来制备化合物1的游离碱的形式C。在一个实施方案中，溶剂是2-PrOH和水(例如，95∶5v/v或90∶10v/v)的混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMSO和水(例如，1∶3v/v)的混合物。在一个实施方案中，制备包括在约50℃下将化合物1悬浮于溶剂中一段时间。在一个实施方案中，制备包括将含有化合物1的溶剂从约60℃冷却。
在一个实施方案中，通过在环境条件下蒸发化合物1的游离碱于丙酮和2-PrOH的混合溶剂中的溶液来制备化合物1的游离碱的形式C。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式C和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式C和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式C和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(iv)化合物1的游离碱的形式D
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式D。
在一个实施方案中，形式D是结晶的。在一个实施方案中，形式D是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式D是适度结晶的。在一个实施方案中，形式D是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式D是化合物1的游离碱的通道水合物。
形式D的代表性XRPD图样提供于图13中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：6.1、9.6、11.1、11.6、14.2、14.4、15.9、16.4、16.9、17.5、17.7、17.9、18.5、19.4、20.4、23.3、24.7、24.8、26.0、27.2、27.4和29.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.1、11.1和18.5°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约11.6和17.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.9和23.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.1、11.1、11.6、14.2、14.4、15.9、17.7、17.9、18.5、19.4、23.3和26.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图13中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式D的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图14中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约150℃后展现出约2.0％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于水的损失。不受任何特定理论限制，假定质量在低于水的沸点下释放，水分子是弱结合(或残留)的。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图14中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式D的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图15中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出约30℃至约120℃的第一(宽)热事件、具有约129℃的起始温度的第二热事件、具有约171℃的起始温度的第三热事件以及具有约222℃的起始温度的第四热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约136℃的峰值温度，第三热事件还具有约184℃的峰值温度，并且第四热事件还具有约226℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一(宽)热事件对应于脱水，并且第二热事件对应于脱水形式D的熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图15中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
形式D的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图16中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约3.0％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图16中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式D是轻微吸湿的。在一个实施方案中，形式D在DVS湿度循环之后转化为形式B和形式E的混合物。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从乙醇中结晶来制备化合物1的游离碱的形式D。在一个实施方案中，制备包括在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于乙醇中一段时间。在一个实施方案中，制备包括在室温下将化合物1悬浮于乙醇中一段时间。
在一个实施方案中，通过在约40℃下将化合物1悬浮于二乙二醇二甲醚中一段时间(例如，约14天)来制备化合物1的游离碱的形式D。在一个实施方案中，通过在约40℃下将化合物1悬浮于卡必醇(carbitol)中一段时间(例如，约14天)来制备化合物1的游离碱的形式D。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式D和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式D和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式D和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(v)化合物1的游离碱的形式E
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式E。
在一个实施方案中，形式E是结晶的。在一个实施方案中，形式E是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式E是适度结晶的。在一个实施方案中，形式E是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式E是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的游离碱的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的游离碱的水合物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的游离碱的MEK溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的游离碱的甲酸乙酯溶剂化物。
形式E的代表性XRPD图样提供于图17中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：6.2、9.8、11.3、11.7、12.5、13.6、14.2、14.3、16.5、16.9、17.2、17.7、17.8、18.0、18.8、19.6、20.5、21.4、23.6、24.0、25.7、26.4和26.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.2、14.3和18.8°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约11.3和11.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.5、17.2和26.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.2、11.3、11.7、14.3、16.5、17.2、17.8、18.0、18.8、20.5和26.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图17中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式E的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图18中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约180℃后展现出约9.7％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于MEK的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图18中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式E的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图19中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约118℃的起始温度的第一热事件、具有约147℃的起始温度的第二热事件以及具有约224℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约132℃的峰值温度，第二热事件还具有约170℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约226℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于熔融(在部分脱水/去溶剂化之后)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图19中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
形式E的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图20中。在一个实施方案中，形式E在50％相对湿度(RH)下的初始平衡期和后续湿度循环期间，甚至当湿度升高时都会损失质量。不受任何特定理论限制，这对应于用较轻的H2O分子替换许多较重的MEK分子。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图20中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式E在DVS湿度循环之后转化为主要无定形材料。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从溶剂中结晶来制备化合物1的游离碱的形式E。在一个实施方案中，溶剂是甲酸乙酯、甲苯、MEK、iPrOAc和DMA的混合物、IPE和DMF的混合物以及IPE和NMP的混合物。在一个实施方案中，溶剂是MEK。在一个实施方案中，制备包括冷却化合物1的MEK溶液。在一个实施方案中，溶剂是甲酸乙酯。在一个实施方案中，制备包括在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于甲酸乙酯中一段时间。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式E和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式E和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式E和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(vi)化合物1的游离碱的形式F
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式F。
在一个实施方案中，形式F是结晶的。在一个实施方案中，形式F是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式F是适度结晶的。在一个实施方案中，形式F是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的苯甲醚溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的甲酸乙酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的乙酸甲酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的乙酸乙酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的乙酸异丙酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的丙酮溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的二噁烷溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的异丙苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的三氟甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的游离碱的对二甲苯溶剂化物。
形式F的代表性XRPD图样提供于图21中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：5.0、5.5、7.8、10.1、13.1、14.1、14.3、15.6、16.5、16.9、17.3、18.0、18.6、21.3、21.7、21.8、22.2、23.9、25.8、26.3、26.4、27.0和28.8°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约5.0、14.3和26.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约18.0和26.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.8和18.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.0、7.8、14.1、14.3、18.0、18.6、21.7、21.8、26.3和26.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图21中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式F的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图22中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约200℃后展现出约21.5％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于苯甲醚和一些水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图22中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式F的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图23中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约113℃的起始温度的第一热事件以及具有约223℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约121℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约225℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，DSC热谱图中的不规则基线可能是由于在低于100℃下溶剂的一些释放，并且第一热事件对应于溶剂化物本身的熔融，同时仍然释放溶剂。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图23中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从溶剂中结晶来制备化合物1的游离碱的形式F。在一个实施方案中，溶剂是苯甲醚、甲苯、丙酮和水的混合物、甲酸乙酯、EtOAc、iPrOAc和THF的混合物、MeOAc、2-丙醇和水的混合物以及二噁烷和甲苯的混合物。在一个实施方案中，溶剂是苯甲醚。在一个实施方案中，制备包括冷却化合物1的苯甲醚溶液。在一个实施方案中，制备包括在室温下将化合物1悬浮于苯甲醚中一段时间。在一个实施方案中，制备包括在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于苯甲醚中一段时间。在一个实施方案中，溶剂是甲苯。在一个实施方案中，制备包括在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于甲苯中一段时间。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式F和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式F和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式F和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(vii)化合物1的游离碱的形式G
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式G。
在一个实施方案中，形式G是结晶的。在一个实施方案中，形式G是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式G是适度结晶的。在一个实施方案中，形式G是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式G是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式G是化合物1的游离碱的乙腈溶剂化物。
形式G的代表性XRPD图样提供于图24中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有峰：5.6、6.4、6.9、9.8、10.9、11.2、12.1、13.9、14.4、16.0、16.4、16.7、18.0、18.7、19.1、19.6、23.6、24.3、26.0、26.3、26.9和28.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.4、19.1和19.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约12.1和13.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.4、16.7和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.6、6.4、11.2、12.1、13.9、14.4、16.7、19.1、19.6和26.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图24中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式G的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图25中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约170℃后展现出约6.1％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于乙腈的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图25中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式G的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图26中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约132℃的起始温度的第一热事件以及具有约225℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约140℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约226℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于熔融(在去溶剂化之后)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图26中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从包含乙腈的溶剂中结晶来制备化合物1的游离碱的形式G。在一个实施方案中，溶剂是乙腈。在一个实施方案中，溶剂是乙腈和水(例如，95∶5v/v)的混合物。在一个实施方案中，制备包括在室温下将化合物1悬浮于乙腈中一段时间。在一个实施方案中，制备包括在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于乙腈中一段时间。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式G和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式G和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式G和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(viii)化合物1的游离碱的形式H
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式H。
在一个实施方案中，形式H是结晶的。在一个实施方案中，形式H是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式H是适度结晶的。在一个实施方案中，形式H是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式H是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式H是化合物1的游离碱的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式H是化合物1的游离碱的THF溶剂化物。在一个实施方案中，形式H是化合物1的游离碱的TBME溶剂化物。
形式H的代表性XRPD图样提供于图27中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：5.4、5.7、7.5、10.7、13.3、14.2、14.5、15.1、15.4、16.7、17.2、17.6、18.4、19.2、19.6、20.6、26.1、26.6、26.8和27.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约5.4、7.5和10.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.2和14.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.2、17.6和26.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.4、7.5、10.7、14.2、14.5、17.2、17.6、26.1、26.6和26.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图27中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式H的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图28中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约220℃后展现出约11.8％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于TBME的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图28中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式H的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图29中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约140℃的峰值温度的第一(宽)热事件、具有约177℃的起始温度的第二热事件以及具有约221℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约193℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约224℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一(宽)热事件对应于伴随的去溶剂化和熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图29中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过在室温下蒸发化合物1的THF溶液来制备化合物1的游离碱的形式H。在一个实施方案中，通过在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于TBME中一段时间来制备化合物1的游离碱的形式H。在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1悬浮于TBME中一段时间来制备化合物1的游离碱的形式H。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式H和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式H和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式H和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ix)化合物1的游离碱的形式I
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式I。
在一个实施方案中，形式I是结晶的。在一个实施方案中，形式I是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式I是适度结晶的。在一个实施方案中，形式I是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式I是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式I是化合物1的游离碱的DMSO溶剂化物。
形式I的代表性XRPD图样提供于图30中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有峰：5.7、6.2、9.9、11.3、11.5、14.9、15.1、15.6、16.3、16.6、16.7、17.0、18.0、18.4、19.6、21.1、21.3、21.6、23.2、26.1、26.4和26.6°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.9、15.6和21.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约6.2、16.7和18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约9.9和16.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.2、9.9、14.9、15.6、16.3、16.7、17.0、18.0、19.6、21.1、21.3和26.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图30中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式I的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图31中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约300℃后展现出约42.2％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于DMSO(和一些水)的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图31中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1悬浮于DMSO和2-PrOH(例如，1∶3v/v)的混合物中一段时间来制备化合物1的游离碱的形式I。在一个实施方案中，通过在室温下将化合物1悬浮于DMSO和水(例如，95∶5v/v)的混合物中一段时间来制备化合物1的游离碱的形式I。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式I和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式I和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式I和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(x)化合物1的游离碱的形式J
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式J。
在一个实施方案中，形式J是结晶的。在一个实施方案中，形式J是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式J是适度结晶的。在一个实施方案中，形式J是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式J是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式J是化合物1的游离碱的乙酸溶剂化物。
形式J的代表性XRPD图样提供于图32中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：5.9、11.1、11.8、12.3、13.5、13.8、14.1、15.2、17.0、17.9、20.3、20.5、22.0、22.3、23.3、23.7、24.3、24.7、25.7、26.2、26.4、26.7和28.6°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约13.8、15.2和22.0°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约23.3和23.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.9和25.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.9、11.8、13.8、14.1、15.2、20.3、22.0、23.3、23.7、24.3、25.7和26.7°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图32中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式J的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图33中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约110℃后展现出约3.9％的重量损失，并且在从约110℃加热至约250℃后展现出约15.3％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于乙酸(和痕量水)的损失，并且第二重量损失对应于乙酸的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图33中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式J的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图34中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约70℃的峰值温度的第一热事件、具有约138℃的起始温度的第二热事件以及具有约219℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约80℃的峰值温度，第二热事件还具有约155℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约225℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图34中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过在约25℃至约35℃下将化合物1悬浮于乙酸和异丙醚(例如，1∶9v/v)的混合物中一段时间来制备化合物1的游离碱的形式J。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式J和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式J和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式J和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xi)化合物1的游离碱的形式K和K′
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式K、化合物1的游离碱的形式K′、形式K与形式K′之间的中间形式或它们的混合物。
在一个实施方案中，形式K是结晶的。在一个实施方案中，形式K是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式K是适度结晶的。在一个实施方案中，形式K是部分结晶的。在一个实施方案中，形式K′是结晶的。在一个实施方案中，形式K′是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式K′是适度结晶的。在一个实施方案中，形式K′是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式K是化合物1的游离碱的通道水合物。在一个实施方案中，形式K是化合物1的游离碱的一水合物。在一个实施方案中，形式K′是形式K的脱水水合物。在一个实施方案中，不受特定理论限制，随着湿度增加，形式K′转化为形式K，并且随着湿度降低，形式K转化为形式K′。因此，取决于湿度的程度，存在形式K与形式K′之间的中间形式。形式K与形式K′之间转化的实例，包括可能的中间形式，提供于图132和图133中。在一个实施方案中，当水分活度不高于约0.11时，形式K转化为形式K′。在一个实施方案中，当水分活度不低于约0.17时，形式K′转化为形式K。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式K、形式K′或形式K与形式K′之间的中间形式或它们的混合物，其特征为包括在约14.6、18.2和18.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约22.3和23.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.5、20.9、22.3和23.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，此处提供了化合物1的游离碱的形式K，所述形式K的特征为还包括在约14.2、18.6或20.3°2θ处的至少一个峰的XRPD图样。在一个实施方案中，此处提供了化合物1的游离碱的形式K′，所述形式K′的特征为还包括在约18.0或18.8°2θ处的至少一个峰的XRPD图样。
形式K的代表性XRPD图样提供于图35中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个或所有峰：8.6、10.8、14.2、14.3、14.6、16.6、17.3、17.5、18.2、18.3、18.6、20.3、20.5、20.9、21.8、22.3、22.5、23.1、24.5、25.1、25.7、26.0、27.4、27.9和31.4°2θ。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个或所有峰：8.59、10.78、14.21、14.32、14.60、16.55、17.26、17.45、18.21、18.34、18.62、20.25、20.47、20.87、21.79、22.28、22.45、23.05、24.54、25.05、25.67、26.01、27.43、27.89和31.44°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.2、14.6、18.2和18.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约22.3、23.1和24.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.6、14.2、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.2、14.6、18.2和18.3°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.2、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.21、14.60、18.21和18.34°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.21、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.2、14.6、18.2和18.3°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.2、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.21、14.60、18.21和18.34°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.21、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.2、14.6、18.2和18.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.2、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.21、14.60、18.21和18.34°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.21、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.6、18.2、18.3和18.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约22.3、23.1和24.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、18.6、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.2、18.3和18.6°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、18.6、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.60、18.21、18.34和18.62°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、18.62、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.2、18.3和18.6°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、18.6、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.60、18.21、18.34和18.62°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、18.62、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.2、18.3和18.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、18.6、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.60、18.21、18.34和18.62°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、18.62、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.6、18.2、18.3和20.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约22.3、23.1和24.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.2、18.3和20.3°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.60、18.21、18.34和20.25°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、20.25、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.2、18.3和20.3°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.60、18.21、18.34和20.25°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、20.25、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.2、18.3和20.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.3、23.1和24.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.5和20.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.6、14.3、14.6、16.6、18.2、18.3、20.3、20.5、20.9、22.3、23.1、24.5和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.60、18.21、18.34和20.25°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在22.28、23.05和24.54°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.47和20.87°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.59、14.32、14.60、16.55、18.21、18.34、20.25、20.47、20.87、22.28、23.05、24.54和26.01°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.75°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图35中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
形式K′的代表性XRPD图样提供于图36中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或所有峰：8.7、10.8、14.4、14.6、16.6、17.4、17.5、18.0、18.3、18.4、18.8、20.5、20.9、21.8、22.4、22.6、23.2、24.7、25.2、25.8、26.2、26.4、27.5、28.1、31.7和38.4°2θ。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或所有峰：8.65、10.79、14.36、14.63、16.55、17.35、17.53、18.02、18.25、18.40、18.75、20.52、20.92、21.81、22.36、22.64、23.19、24.68、25.20、25.82、26.17、26.39、27.54、28.08、31.69和38.41°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.6、18.0、18.3和18.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.9、22.4和23.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.6和20.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.7、14.4、14.6、16.6、18.0、18.3、18.4、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约14.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约20.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.0、18.3和18.4°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.9、22.4和23.2°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.6和20.5°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.7、14.4、14.6、16.6、18.0、18.3、18.4、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.2°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.6°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.63、18.02、18.25和18.40°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.92、22.36和23.19°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.55和20.52°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.65、14.36、14.63、16.55、18.02、18.25、18.40、20.52、20.92、22.36、23.19和24.68°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.21°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.62°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.25°2θ±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.0、18.3和18.4°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.9、22.4和23.2°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.6和20.5°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.7、14.4、14.6、16.6、18.0、18.3、18.4、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.2°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.6°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.63、18.02、18.25和18.40°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.92、22.36和23.19°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.55和20.52°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.65、14.36、14.63、16.55、18.02、18.25、18.40、20.52、20.92、22.36、23.19和24.68°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.21°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.62°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.25°2θ±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.0、18.3和18.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.9、22.4和23.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.6和20.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.7、14.4、14.6、16.6、18.0、18.3、18.4、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.63、18.02、18.25和18.40°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.92、22.36和23.19°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.55和20.52°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.65、14.36、14.63、16.55、18.02、18.25、18.40、20.52、20.92、22.36、23.19和24.68°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.21°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.62°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.25°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.6、18.3、18.4和18.8°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.9、22.4和23.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.6和20.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.7、14.4、14.6、16.6、18.3、18.4、18.8、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约14.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约20.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.3、18.4和18.8°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.9、22.4和23.2°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.6和20.5°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.7、14.4、14.6、16.6、18.3、18.4、18.8、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.2°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.6°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.63、18.25、18.40和18.75°2θ±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.92、22.36和23.19°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.55和20.52°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.65、14.36、14.63、16.55、18.25、18.40、18.75、20.52、20.92、22.36、23.19和24.68°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.21°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.62°2θ±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.25°2θ±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.3、18.4和18.8°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.9、22.4和23.2°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.6和20.5°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.7、14.4、14.6、16.6、18.3、18.4、18.8、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.2°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.6°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.63、18.25、18.40和18.75°2θ±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.92、22.36和23.19°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.55和20.52°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.65、14.36、14.63、16.55、18.25、18.40、18.75、20.52、20.92、22.36、23.19和24.68°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.21°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.62°2θ±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.25°2θ±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.6、18.3、18.4和18.8°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.9、22.4和23.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.6和20.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.7、14.4、14.6、16.6、18.3、18.4、18.8、20.5、20.9、22.4、23.2和24.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在14.63、18.25、18.40和18.75°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在20.92、22.36和23.19°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.55和20.52°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.65、14.36、14.63、16.55、18.25、18.40、18.75、20.52、20.92、22.36、23.19和24.68°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.21°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.62°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.25°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图36中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，与形式K相比，形式K′中的XRPD峰略微偏移至更高的°2θ值，表明形式K′具有略微收缩的晶格。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式K的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图37中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约75℃后展现出约1.7％的第一重量损失，并且在从约120℃加热至约160℃后展现出约0.6％的第二重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于通道水的损失，并且第二重量损失对应于结合重结晶溶剂的损失，据信所述结合重结晶溶剂是晶体结构的一部分并且仅在对映异构体熔融后释放。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图37中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式K的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图38中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约60℃的峰值温度的第一(宽)热事件、具有约148℃的起始温度的第二热事件、具有约190℃的起始温度的第三(宽)热事件以及具有约224℃的起始温度的第四热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约153℃的峰值温度，第三热事件还具有约197℃的峰值温度，并且第四热事件还具有约227℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一(宽)热事件对应于通道水的损失，第二热事件对应于脱水形式K(即，形式K′)的熔融，第三热事件对应于化合物的同时外消旋和结晶，并且第四热事件对应于外消旋化合物的熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图38中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
形式K的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图39中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约3.2％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图39中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式K是轻微吸湿的。
在一个实施方案中，通过使化合物1的游离碱从包含水的混合溶剂中结晶来制备化合物1的游离碱的形式K。在一个实施方案中，溶剂是2-PrOH和水的混合物。在一个实施方案中，2-PrOH与水的比率为约85∶15至约95∶5(v/v)。在一个实施方案中，溶剂是比率为约85/15(v/v)的2-PrOH和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是比率为约90/10(v/v)的2-PrOH和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是比率为约95/5(v/v)的2-PrOH和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，95∶5v/v、90∶10v/v、80∶20v/v)的混合物。在一个实施方案中，制备包括在约60℃下将化合物1悬浮于溶剂中一段时间(例如1至14天，例如5天)。在一个实施方案中，制备包括在室温下将化合物1悬浮于溶剂中一段时间(例如1至14天，例如1天或4天)。在一个实施方案中，制备在高水分活度(aH2O)下进行。在一个实施方案中，水分活度为至少0.2。在一个实施方案中，水分活度为至少0.3。在一个实施方案中，水分活度为至少0.5。在一个实施方案中，水分活度为至少0.7。在一个实施方案中，水分活度为约0.7。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，使化合物1的游离碱从包含水的混合溶剂中结晶最初产生形式B或形式C，其转化为形式K。
在一个实施方案中，通过形式K的脱水来制备化合物1的游离碱的形式K′。在一个实施方案中，当水分活度不高于约0.11时，形式K转化为形式K′。在一个实施方案中，当水分活度不低于约0.17时，形式K′转化为形式K。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式K和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式K和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式K和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式K′和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式K′和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式K′和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xii)化合物1的游离碱的形式L
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式L。
在一个实施方案中，形式L是结晶的。在一个实施方案中，形式L是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式L是适度结晶的。在一个实施方案中，形式L是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式L是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式L是化合物1的游离碱的四氢糠醇溶剂化物。
形式L的代表性XRPD图样提供于图40中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：6.5、11.8、14.3、14.7、15.9、16.1、17.2、17.9、18.4、19.3、19.8、20.0、20.3、21.7、24.9、25.7、26.2、26.3、26.7和27.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约15.9、17.9和26.2°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约19.8和20.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.3、14.7和25.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.5、14.3、14.7、15.9、17.9、18.4、19.8、20.3、25.7、26.2和26.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图40中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约40℃下将化合物1悬浮于四氢糠醇中一段时间(例如，约14天)来制备化合物1的游离碱的形式L。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式L和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式L和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式L和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xiii)化合物1的游离碱的形式M
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式M。
在一个实施方案中，形式M是结晶的。在一个实施方案中，形式M是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式M是适度结晶的。在一个实施方案中，形式M是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式M是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式M是化合物1的游离碱的乙酸2-戊酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式M是化合物1的游离碱的乙酸2-戊酯半溶剂化物。
形式M的代表性XRPD图样提供于图41中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：5.1、5.4、5.8、12.0、13.3、14.1、15.3、15.6、16.4、17.0、18.4、18.9、19.3、22.6、24.2、25.6、26.1、26.2、26.6和27.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.1、17.0和18.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.8和15.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.4和24.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.1、5.4、5.8、12.0、14.1、15.3、16.4、17.0、18.4、18.9、24.2和26.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图41中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式M的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图42中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约200℃后展现出约10.9％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于乙酸2-戊酯(和痕量水)的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图42中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式M的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图43中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约141℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约155℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图43中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过在约40℃下将化合物1悬浮于乙酸2-戊酯中一段时间(例如，约14天)来制备化合物1的游离碱的形式M。在一个实施方案中，通过在约60℃下将化合物1悬浮于乙酸2-戊酯中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的游离碱的形式M。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式M和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式M和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式M和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xiv)化合物1的游离碱的形式N
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式N。
在一个实施方案中，形式N是结晶的。在一个实施方案中，形式N是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式N是适度结晶的。在一个实施方案中，形式N是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式N是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一个实施方案中，形式N是化合物1的游离碱的六甲基磷酰胺溶剂化物。
形式N的代表性XRPD图样提供于图44中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有峰：3.7、5.5、10.5、12.6、12.8、13.0、13.7、13.9、14.1、14.5、14.7、15.0、15.3、15.5、16.4、16.6、16.8、17.3、18.8、25.0、25.7和26.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约13.0、25.0和25.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约13.9、15.0和26.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约3.7和10.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约3.7、10.5、13.0、13.9、14.5、15.0、18.8、25.0、25.7和26.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图44中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约40℃下将化合物1悬浮于六甲基磷酰胺中一段时间(例如，约14天)，继而蒸发溶剂来制备化合物1的游离碱的形式N。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式N和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式N和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式N和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xv)化合物1的游离碱的形式O
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式O。
在一个实施方案中，形式O是结晶的。在一个实施方案中，形式O是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式O是适度结晶的。在一个实施方案中，形式O是部分结晶的。
形式O的代表性XRPD图样提供于图45中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或所有峰：6.5、7.2、10.7、13.5、14.0、14.3、16.5、17.7、18.1、18.8、19.0、19.9、20.3、20.6、21.5、21.7、22.9、23.3、25.8、28.7和29.2°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.5、16.5和20.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.0和17.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.3、19.9和21.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.5、7.2、10.7、14.0、14.3、16.5、17.7、19.9、20.6、21.7、22.9和25.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图45中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式O的代表性TG/DTA热谱图提供于图46中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约75℃后展现出约1.5％的重量损失，并且在从约75℃加热至约150℃后展现出约3.0％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于未结合溶剂的损失，并且第二重量损失对应于脱水(约1当量的水)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图46中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约113℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约117℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于脱水。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图46中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和L-苹果酸于IPA中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的游离碱的形式O。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式O和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式O和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式O和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xvi)化合物1的游离碱的形式P
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式P。
在一个实施方案中，形式P是结晶的。在一个实施方案中，形式P是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式P是适度结晶的。在一个实施方案中，形式P是部分结晶的。
形式P的代表性XRPD图样提供于图47中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或所有峰：7.1、10.5、11.6、12.8、13.7、14.3、15.5、16.3、16.6、17.0、17.8、19.9、21.0、21.5、21.7、23.2、27.4、28.6、28.9、29.5和32.0°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.3、16.3和21.0°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.6、17.0和17.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.1和13.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.1、13.7、14.3、16.3、16.6、17.0、17.8、19.9、21.0、23.2和28.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图47中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式P的代表性TG/DTA热谱图提供于图48中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约60℃后展现出约2.6％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于未结合溶剂的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图48中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约132℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约141℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于熔融/降解。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图48中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和D-葡萄糖酸于乙醇中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的游离碱的形式P。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式P和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式P和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式P和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xvii)化合物1的游离碱的形式Q
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式Q。
在一个实施方案中，形式Q是结晶的。在一个实施方案中，形式Q是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式Q是适度结晶的。在一个实施方案中，形式Q是部分结晶的。
形式Q的代表性XRPD图样提供于图49中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有峰：5.7、12.5、13.1、15.2、15.5、15.7、16.0、16.8、17.1、17.3、18.1、18.4、20.7、22.1、25.3、27.0和31.0°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约5.7、15.5和20.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约13.1和16.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约12.5和18.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.7、12.5、13.1、15.5、16.0、17.1、18.1、20.7、22.1、25.3和27.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图49中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式Q的代表性TG/DTA热谱图提供于图50中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约125℃后展现出约0.4％的重量损失，并且在从约125℃加热至约200℃后展现出约10.6％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第二重量损失对应于水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图50中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约126℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约132℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于脱水。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图50中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和L-谷氨酸于THF/水(50∶50v/v)的混合物中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的游离碱的形式Q。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式Q和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式Q和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式Q和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xviii)化合物1的游离碱的形式R
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式R。
在一个实施方案中，形式R是结晶的。在一个实施方案中，形式R是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式R是适度结晶的。在一个实施方案中，形式R是部分结晶的。
形式R的代表性XRPD图样提供于图51中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5个或所有峰：3.7、8.0、13.9、14.9、25.4和26.7°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.9、25.4和26.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约3.7和13.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约8.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约3.7、8.0、13.9、14.9、25.4和26.7°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图51中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式R的代表性TG/DTA热谱图提供于图52中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约60℃后展现出约2.1％的重量损失，在从约60℃加热至约110℃后展现出约1.6％的重量损失，并且在从约110℃加热至约200℃后展现出约18.9％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，前两个重量损失对应于未结合溶剂的损失，并且第三重量损失对应于水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图52中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约100℃的起始温度的第一热事件以及具有约140℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约106℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约142℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于未结合溶剂的损失，并且第二热事件对应于水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图52中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和丙二酸于DCM中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的游离碱的形式R。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式R和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式R和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式R和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xix)化合物1的游离碱的形式S
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱的形式S。
在一个实施方案中，形式S是结晶的。在一个实施方案中，形式S是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式S是适度结晶的。在一个实施方案中，形式S是部分结晶的。
形式S的代表性XRPD图样提供于图53中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17个或所有峰：6.6、7.1、9.8、10.9、13.5、14.0、14.3、16.5、17.7、20.2、20.8、21.7、23.3、26.1、28.2、29.0、29.3和31.8°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.6、16.5和20.8°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.0和17.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.3、21.7和23.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.6、7.1、10.9、14.0、14.3、16.5、17.7、20.8、21.7和23.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图53中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式S的代表性TG/DTA热谱图提供于图54中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约60℃后展现出约1.5％的重量损失(继之以稳态重量损失)。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于未结合溶剂的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图54中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约128℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约136℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，所述固体形式的特征为与图54中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和R-扁桃酸于乙醇中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的游离碱的形式S。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式S和化合物1的无定形游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的游离碱化合物1的形式S和化合物1的游离碱的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的游离碱的形式S和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(b)化合物1的盐酸盐
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐。预期化合物1的盐酸盐可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，如化合物1的结晶盐酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的盐酸盐的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的盐酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的盐酸盐的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的盐酸盐的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的盐酸盐的脱水形式。
在一些实施方案中，固体形式中的化合物1与盐酸的摩尔比在约1∶1至约1∶2的范围内。在一个实施方案中，摩尔比为约1∶2(即，双盐酸盐)。在另一个实施方案中，摩尔比为约1∶1(即，单盐酸盐)。
(i)化合物1的盐酸盐的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式A中的化合物1与盐酸的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式A是化合物1的单盐酸盐。
在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的TBME溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的丙酮溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的苯甲醚溶剂化物。在一个实施方案，形式A是化合物1的盐酸盐的甲酸乙酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的乙酸异丙酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的MEK溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是的化合物1的盐酸盐的DMF溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的DMA溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式A的代表性XRPD图样提供于图55中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有峰：5.6、7.4、7.7、9.5、14.1、15.0、15.5、15.7、16.6、17.3、17.5、17.9、19.2、19.4、19.8、20.9、23.8、24.0、26.0、26.6、27.7和28.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.1、16.6和26.0°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.6、7.4和15.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.7和17.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.6、7.4、7.7、14.1、15.5、16.6、17.9、26.0、26.6和27.7°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图55中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的盐酸盐的形式A的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图56中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约110℃后展现出约2.9％的重量损失，并且在从约110℃加热至约230℃后展现出约8.0％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于水(和一些TBME)的损失，并且重量损失对应于TBME的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图56中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图57中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约83℃的峰值温度的第一(宽)热事件以及具有约189℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约202℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于水(和一些TBME)的损失，并且第二热事件对应于TBME的去溶剂化，可能与同时熔融相结合。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图57中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式A的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图58中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约11.7％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图58中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式A是吸湿的。在一个实施方案中，形式A在DVS循环之后保持呈形式A。
在一个实施方案中，通过使化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于溶剂中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮、苯甲醚、甲酸乙酯、iPrOAc、MEK、TBME、甲苯、DMA和iPrOAc的混合物(例如，1∶9v/v)或DMF和甲苯的混合物(例如，1∶9v/v)。在一个实施方案中，溶剂是TBME。
在一个实施方案中，通过将化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于甲苯和DMF(例如，约9∶1v/v)的混合物中的溶液或悬浮液从约60℃冷却至室温(例如，过夜)来制备化合物1的盐酸盐的形式A。
在一个实施方案中，任选地干燥所制备的产品(例如，在40℃真空下)一段时间(例如，约4小时)。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式A和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式A和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ii)化合物1的盐酸盐的形式B
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式B。
在一个实施方案中，形式B是结晶的。在一个实施方案中，形式B是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式B是适度结晶的。在一个实施方案中，形式B是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式B是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的盐酸盐的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的盐酸盐的乙醇溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的盐酸盐的2-丙醇溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的盐酸盐的乙酸乙酯溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的盐酸盐的水合物。
化合物1的盐酸盐的形式B的代表性XRPD图样提供于图59中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：6.1、7.7、10.9、12.2、13.4、13.6、15.6、16.3、16.6、19.7、22.1、23.3、23.4、24.6、24.8、25.2、25.7、26.0、27.4和27.6°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约6.1、13.4和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约12.2和16.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约10.9和25.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.1、10.9、12.2、13.4、13.6、15.6、16.6、24.6、25.2、25.7和27.6°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图59中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的盐酸盐的形式B的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图60中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约120℃后展现出约3.8％的重量损失，并且在从约120℃加热至约220℃后展现出约2.8％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于水(和一些乙醇)的损失，并且第二重量损失对应于乙醇和水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图60中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式B的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图61中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约80℃的峰值温度的第一(宽)热事件以及具有约200℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约210℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于水的损失，并且第二热事件对应于去溶剂化形式B的熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图61中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式B的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图62中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约15.7％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图62中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式B是吸湿的。
在一个实施方案中，通过使化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于溶剂中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是质子溶剂。在一个实施方案中，溶剂是乙醇、2-PrOH和水(例如，95∶5v/v)的混合物或水。在一个实施方案中，溶剂是乙醇。
在一个实施方案中，通过使化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于乙酸乙酯中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式B。尽管乙酸乙酯不是质子溶剂，但在酸性条件下可以预期乙酸乙酯水解为乙醇和乙酸。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式B和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式B和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式B和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式B和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(iii)化合物1的盐酸盐的形式C
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式C。
在一个实施方案中，形式C是结晶的。在一个实施方案中，形式C是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式C是适度结晶的。在一个实施方案中，形式C是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式C是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式C是化合物1的盐酸盐的丙酮溶剂化物。在一个实施方案中，形式C是化合物1的盐酸盐的单丙酮溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式C的代表性XRPD图样提供于图63中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或所有峰：2.8、5.4、5.7、6.3、7.2、8.2、11.4、13.7、14.1、14.3、15.0、15.3、15.7、17.0、17.2、18.0、20.8、21.6、22.0、25.4、25.6、26.1、26.2和26.7°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.2、8.2和15.0°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约2.8、17.2和26.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约21.6和26.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约2.8、7.2、8.2、14.1、15.0、17.2、18.0、21.6、25.6、26.2和26.7°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图63中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于丙酮和庚烷(例如，约1∶1v/v)的混合物中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约3天)来制备化合物1的盐酸盐的形式C。在另一个实施方案中，从丙酮和水(例如，约95∶5v/v)的混合物制备形式C。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式C和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式C和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式C和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式C和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(iv)化合物1的盐酸盐的形式D
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式D。
在一个实施方案中，形式D是结晶的。在一个实施方案中，形式D是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式D是适度结晶的。在一个实施方案中，形式D是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式D是化合物1的盐酸盐的水合物。
化合物1的盐酸盐的形式D的代表性XRPD图样提供于图64中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或所有峰：3.4、5.1、6.8、7.8、8.2、12.7、13.2、13.7、14.6、15.3、15.7、16.4、17.9、20.0、21.7、22.8、24.1、25.1、25.6、26.4和27.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.6、25.1和25.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约6.8、13.7和26.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约8.2和12.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约3.4、6.8、7.8、8.2、12.7、13.7、14.6、16.4、25.1、25.6和26.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图64中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在室温下于环境条件下蒸发化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于DCM和水(例如，约55∶45v/v)的混合物中的溶液来制备化合物1的盐酸盐的形式D。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式D和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式D和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式D和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式D和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(v)化合物1的盐酸盐的形式E
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式E。
在一个实施方案中，形式E是结晶的。在一个实施方案中，形式E是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式E是适度结晶的。在一个实施方案中，形式E是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式E是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的盐酸盐的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的盐酸盐的2-丙醇溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的盐酸盐的乙腈溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式E的代表性XRPD图样提供于图65中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或所有峰：4.8、5.5、9.1、9.7、13.3、14.0、14.6、17.0、17.6、19.4、22.5、23.3、24.1、25.7、26.3、26.8、27.5、28.1、28.5、29.0和29.7°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约5.5、19.4和25.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约4.8和9.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.0和26.3°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约4.8、5.5、9.7、14.0、17.0、17.6、19.4、22.5、25.7、26.3和27.5°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图65中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1和盐酸(例如，约1∶10摩尔比)于2-PrOH中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约5天)来制备化合物1的盐酸盐的形式E。
在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐的形式C悬浮于乙腈中来制备化合物1的盐酸盐的形式E。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式E和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式E和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式E和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式E和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(vi)化合物1的盐酸盐的形式F
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式F。
在一个实施方案中，形式F是结晶的。在一个实施方案中，形式F是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式F是适度结晶的。在一个实施方案中，形式F是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式F是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的盐酸盐的乙腈溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式F的代表性XRPD图样提供于图66中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：5.0、5.4、5.7、7.4、9.6、10.0、10.4、10.6、11.4、11.9、14.4、14.8、15.0、17.1、21.8、22.9、24.0、24.9、25.5、26.0、26.2、28.4和30.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.4、9.6和24.9°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.0和10.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.7、11.4和11.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.0、5.7、7.4、9.6、10.0、11.4、11.9、14.4、24.0、24.9和26.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图66中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于乙腈和水(例如，95∶5v/v)的混合物中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式F。
在一个实施方案中，通过将化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于乙腈和水(例如，95∶5v/v)的混合物中的溶液或悬浮液从约60℃冷却至室温(例如，过夜)来制备化合物1的盐酸盐的形式F。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式F和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式F和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式F和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式F和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(vii)化合物1的盐酸盐的形式G
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式G。
在一个实施方案中，形式G是结晶的。在一个实施方案中，形式G是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式G是适度结晶的。在一个实施方案中，形式G是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式G是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式G是化合物1的盐酸盐的NMP溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式G的代表性XRPD图样提供于图67中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：7.3、9.5、11.0、12.7、13.1、13.9、14.3、14.5、14.8、16.6、16.7、18.4、18.7、19.8、21.5、24.0、25.1、25.5、25.8和26.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.5、13.9和25.1°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.3和25.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约12.7和13.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.3、9.5、12.7、13.1、13.9、16.6、16.7、21.5、25.1、25.5和25.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图67中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在室温下将化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)的混合物悬浮于IPE和NMP的混合物(例如，9∶1v/v)中一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式G。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式G和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式G和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式G和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式G和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(viii)化合物1的盐酸盐的形式H
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式H。
在一个实施方案中，形式H是结晶的。在一个实施方案中，形式H是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式H是适度结晶的。在一个实施方案中，形式H是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式H是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式H是化合物1的盐酸盐的NMP溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式H的代表性XRPD图样提供于图68中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有峰：4.8、6.2、7.3、11.4、13.7、14.3、14.8、15.9、16.0、16.3、17.3、18.0、19.1、19.6、20.8、22.1、22.3、23.3、25.9、26.7、27.0和27.8°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.3、16.3和26.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.8、19.1和25.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.3和16.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.3、14.3、14.8、16.0、16.3、17.3、19.1、22.3、25.9、26.7和27.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图68中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在N2流下蒸发化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于环己烷和NMP(例如，约1∶1v/v)的混合物中的溶液来制备化合物1的盐酸盐的形式H。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式H和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式H和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式H和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式H和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ix)化合物1的盐酸盐的形式I
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式I。
在一个实施方案中，形式I是结晶的。在一个实施方案中，形式I是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式I是适度结晶的。在一个实施方案中，形式I是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式I是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式I是化合物1的盐酸盐的DMSO溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式I的代表性XRPD图样提供于图69中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：4.9、6.3、8.0、9.8、13.4、14.4、15.1、16.1、18.4、18.7、19.6、19.8、20.5、21.5、21.8、23.5、25.6、26.5、26.8和27.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约4.9、16.1和21.5°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.4和25.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约19.8、21.8和26.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约4.9、6.3、14.4、16.1、19.8、21.5、21.8、25.6、26.5和27.5°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图69中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在N2流下蒸发化合物1和盐酸(例如，约1∶1摩尔比)于IPE和DMSO(例如，约89∶11v/v)的混合物中的溶液来制备化合物1的盐酸盐的形式I。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式I和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式I和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式I和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式I和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(x)化合物1的盐酸盐的形式J
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式J。化合物1的盐酸盐的形式J的代表性XRPD图样提供于图136中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图136中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式J和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式J和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式J和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式J和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xi)化合物1的盐酸盐的形式K
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式K。化合物1的盐酸盐的形式K的代表性XRPD图样提供于图137中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图137中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式K和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式K和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式K和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式K和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xii)化合物1的盐酸盐的形式L
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式L。
在一个实施方案中，形式L是结晶的。在一个实施方案中，形式L是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式L是适度结晶的。在一个实施方案中，形式L是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式L是化合物1的盐酸盐的无水形式。
化合物1的盐酸盐的形式L的代表性XRPD图样提供于图138中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有峰：8.4、10.1、12.2、12.7、13.1、15.7、16.1、17.2、17.9、19.1、19.4、20.5、22.6、23.3、23.6、24.6、25.7、26.5、26.9、28.2、28.6和29.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约10.1、19.1和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约8.4、15.7和16.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约19.4和26.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.4、10.1、12.2、13.1、15.7、16.1、17.2、19.1、19.4、20.5、24.6和26.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约4.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约14.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约15.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约16.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约18.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在约20.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在10.1、19.1和24.6±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在8.4、15.7和16.1±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在19.4和26.9±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.4、10.1、12.2、13.1、15.7、16.1、17.2、19.1、19.4、20.5、24.6和26.9±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在4.2±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.7±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在15.1±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在16.9±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在10.1、19.1和24.6±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在8.4、15.7和16.1±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在19.4和26.9±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.4、10.1、12.2、13.1、15.7、16.1、17.2、19.1、19.4、20.5、24.6和26.9±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在4.2±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.7±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在15.1±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在16.9±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在10.1、19.1和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在8.4、15.7和16.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在19.4和26.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在8.4、10.1、12.2、13.1、15.7、16.1、17.2、19.1、19.4、20.5、24.6和26.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在4.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在14.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在15.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在16.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在18.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样不含在20.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图138中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的盐酸盐的形式L的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图139中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式在从约30℃加热至约200℃后展现出几乎没有重量损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图139中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式L的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图140中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约124℃的起始温度的第一热事件以及具有约262℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约132℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约269℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于固-固相变，并且第二热事件对应于熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图140中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式L的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图141中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约0％增加至约95％时展现出约0.6％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图141中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式L是轻微吸湿的。在一个实施方案中，形式L在DVS循环之后保持呈形式L。
在一个实施方案中，通过反应性结晶过程制备化合物1的盐酸盐的形式L。在一个实施方案中，通过包括以下的过程来制备化合物1的盐酸盐的形式L：将盐酸来源添加至化合物1的游离碱于溶剂中的混合物(例如，悬浮液或溶液)中。在一个实施方案中，化合物1的游离碱是化合物1的游离碱的形式K。在一个实施方案中，盐酸来源是有机溶剂中的盐酸。在一个实施方案中，盐酸来源是盐酸水溶液。在一个实施方案中，溶剂是乙腈。在一个实施方案中，溶剂是CPME和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMSO和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是乙酸异丙酯。在一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一个实施方案中，溶剂是NMP和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMF和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMAc和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂是正丙醇。在一个实施方案中，溶剂是正丁醇。在一个实施方案中，盐酸的量(相对于化合物1的游离碱的量)为约1至约5摩尔当量。在一个实施方案中，盐酸的量为约1.1至约4摩尔当量。在一个实施方案中，盐酸的量为约1.1摩尔当量。在一个实施方案中，盐酸的量为约1.2摩尔当量。在一个实施方案中，盐酸的量为约2摩尔当量。在一个实施方案中，盐酸的量为约2.5摩尔当量。在一个实施方案中，盐酸的量为约4摩尔当量。在一个实施方案中，在约0℃至约80℃的温度下添加盐酸。在一个实施方案中，温度为约0℃。在一个实施方案中，温度为约室温。在一个实施方案中，温度为约40℃。在一个实施方案中，温度为约80℃。在一个实施方案中，所述过程还包括使混合物(在添加盐酸之后)经历一个或多个温度循环(例如，在室温与约40℃之间)。
在一个实施方案中，通过包括以下的过程来制备化合物1的盐酸盐的形式L：将盐酸水溶液(例如1N HC1溶液；例如约4摩尔当量)添加至化合物1的游离碱的形式K于丙酮和水(例如，20％丙酮/水v/v)的混合物中的悬浮液中。在一个实施方案中，所述过程还包括使混合物(在添加盐酸之后)经历一个或多个温度循环(例如，在室温与约40℃之间)。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式L和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式L和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式L和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式L和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xiii)化合物1的盐酸盐的形式M
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式M。
在一个实施方案中，形式M是结晶的。在一个实施方案中，形式M是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式M是适度结晶的。在一个实施方案中，形式M是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式M是化合物1的盐酸盐的无水形式。
化合物1的盐酸盐的形式M的代表性XRPD图样提供于图142中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或所有峰：4.2、8.5、10.3、12.3、12.7、13.1、14.7、15.1、15.9、16.1、16.9、17.4、17.8、18.8、19.3、19.8、20.3、20.6、21.2、22.7、23.2、23.9、24.6、25.5、26.1和26.6 2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约10.3、19.3和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约4.2、14.7、15.1和16.9°2θ处的一个或多个峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约4.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.9和16.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.4、22.7和26.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约4.2、10.3、12.3、12.7、14.7、15.1、15.9、16.1、16.9、17.4、17.8、19.3、22.7、23.2、24.6和26.6°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在10.3、19.3和24.6±0.04°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在4.2、14.7、15.1和16.9±0.04°2θ处的一个或多个峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在4.2±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在14.7±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在15.1±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.9±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在15.9和16.1±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在17.4、22.7和26.6±0.04°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在4.2、10.3、12.3、12.7、14.7、15.1、15.9、16.1、16.9、17.4、17.8、19.3、22.7、23.2、24.6和26.6±0.04°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在10.3、19.3和24.6±0.02°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在4.2、14.7、15.1和16.9±0.02°2θ处的一个或多个峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在4.2±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在14.7±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在15.1±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.9±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在15.9和16.1±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在17.4、22.7和26.6±0.02°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在4.2、10.3、12.3、12.7、14.7、15.1、15.9、16.1、16.9、17.4、17.8、19.3、22.7、23.2、24.6和26.6±0.02°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在10.3、19.3和24.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在4.2、14.7、15.1和16.9°2θ处的一个或多个峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在4.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在14.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在15.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在16.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在15.9和16.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在17.4、22.7和26.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在4.2、10.3、12.3、12.7、14.7、15.1、15.9、16.1、16.9、17.4、17.8、19.3、22.7、23.2、24.6和26.6°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图142中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的盐酸盐的形式M的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图143中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约259℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约265℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于形式M的熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图143中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过包括以下的过程来制备化合物1的盐酸盐的形式M：将化合物1的盐酸盐的形式L加热至约160℃。在一个实施方案中，所述过程还包括将化合物1的盐酸盐在约160℃下保持约10分钟，并且冷却降至约室温。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式M和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式M和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式M和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式M和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xiv)化合物1的盐酸盐的形式N
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式N。
在一个实施方案中，形式N是结晶的。在一个实施方案中，形式N是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式N是适度结晶的。在一个实施方案中，形式N是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式N是化合物1的盐酸盐的水合物。
化合物1的盐酸盐的形式N的代表性XRPD图样提供于图144中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：9.9、11.8、15.4、17.2、17.8、18.3、19.6、19.9、21.9、22.2、23.2、23.8、24.2、25.4、25.8、27.2、27.8、28.2、28.7和29.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.9、15.4和18.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.2、25.8和27.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.8、19.9和23.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约9.9、11.8、15.4、17.2、17.8、18.3、19.9、22.2、23.2、23.8、25.4、25.8和27.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图144中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的盐酸盐的形式N的代表性TG-MS热谱图提供于图145中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约100℃后展现出约2.8％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图145中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
化合物1的盐酸盐的形式N的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图146中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约44℃的起始温度的第一热事件、具有约128℃的起始温度的第二热事件以及具有约256℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约66℃的峰值温度，第二热事件还具有约133℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约263℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于脱水，第二热事件对应于固-固相变，并且第三热事件对应于熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图146中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过在约60℃下将化合物1的盐酸盐的形式L于丙酮和水的混合溶剂(例如，20％丙酮/水v/v)中加热一段时间(例如，过夜)来制备化合物1的盐酸盐的形式N。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式N和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式N和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式N和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式N和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xv)化合物1的盐酸盐的形式O
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式O。
在一个实施方案中，形式O是结晶的。在一个实施方案中，形式O是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式O是适度结晶的。在一个实施方案中，形式O是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式O是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式O是化合物1的盐酸盐的THF溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式O的代表性XRPD图样提供于图147中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11个或所有峰：5.8、7.6、9.6、14.2、15.6、16.9、18.1、19.4、20.0、23.3、24.2和25.3°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.6、16.9和18.1°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约9.6和15.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.8、19.4和20.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.8、7.6、9.6、14.2、15.6、16.9、18.1、19.4、20.0、23.3、24.2和25.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图147中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在室温下将化合物1的盐酸盐的形式L悬浮于THF中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式O。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式O和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式O和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式O和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式O和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xvi)化合物1的盐酸盐的形式P
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式P。
在一个实施方案中，形式P是结晶的。在一个实施方案中，形式P是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式P是适度结晶的。在一个实施方案中，形式P是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式P是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式P是化合物1的盐酸盐的DMAc溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式P的代表性XRPD图样提供于图148中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6个或所有峰：4.8、9.5、14.1、16.6、18.9、22.3和23.6°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.5、16.6和18.9°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.1和23.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约9.5、14.1、16.6、18.9、22.3和23.6°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图148中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1的盐酸盐的形式L于DMAc中的悬浮液经历温度循环(例如，在约4℃与约80℃之间)一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式P。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式P和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式P和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式P和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式P和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xvii)化合物1的盐酸盐的形式Q
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式Q。
在一个实施方案中，形式Q是结晶的。在一个实施方案中，形式Q是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式Q是适度结晶的。在一个实施方案中，形式Q是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式Q是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式Q是化合物1的盐酸盐的混合DMSO和乙酸乙酯溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式Q的代表性XRPD图样提供于图149中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9个或所有峰：5.6、7.6、14.1、15.5、16.8、17.7、20.0、23.1、24.0和26.0°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.6、15.5和17.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.8和20.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.6和14.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.6、7.6、14.1、15.5、16.8、17.7、20.0、24.0和26.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图149中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐于DMSO中的溶液添加至乙酸乙酯中，并且将所得悬浮液在约室温下保持一段时间(例如，过夜)来制备化合物1的盐酸盐的形式Q。在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐的形式L溶解于DMSO中来制备化合物1的盐酸盐于DMSO中的溶液。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式Q和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式Q和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式Q和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式Q和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xviii)化合物1的盐酸盐的形式R
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式R。
在一个实施方案中，形式R是结晶的。在一个实施方案中，形式R是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式R是适度结晶的。在一个实施方案中，形式R是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式R是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式R是化合物1的盐酸盐的混合DMSO和MTBE溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式R的代表性XRPD图样提供于图150中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8个或所有峰：5.4、16.2、17.7、18.8、20.1、21.6、22.1、23.8和25.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约17.7、20.1和21.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.4和22.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.2和18.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.4、16.2、17.7、18.8、20.1、21.6、22.1和23.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图150中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐于DMSO中的溶液添加至MTBE中，并且将所得悬浮液在约室温下保持一段时间(例如，过夜)来制备化合物1的盐酸盐的形式R。在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐的形式L溶解于DMSO中来制备化合物1的盐酸盐于DMSO中的溶液。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式R和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式R和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式R和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式R和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xix)化合物1的盐酸盐的形式S
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式S。
在一个实施方案中，形式S是结晶的。在一个实施方案中，形式S是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式S是适度结晶的。在一个实施方案中，形式S是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式S是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式S是化合物1的盐酸盐的混合DMSO和甲苯溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式S的代表性XRPD图样提供于图151中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4个或所有峰：5.6、9.9、16.6、18.6和22.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约16.6、18.6和22.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.6、9.9、16.6、18.6和22.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图151中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐于DMSO中的溶液添加至甲苯中，并且将所得悬浮液在约室温下保持一段时间(例如，过夜)来制备化合物1的盐酸盐的形式S。在一个实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐的形式L溶解于DMSO中来制备化合物1的盐酸盐于DMSO中的溶液。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式S和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式S和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式S和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式S和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xx)化合物1的盐酸盐的形式T
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式T。
在一个实施方案中，形式T是结晶的。在一个实施方案中，形式T是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式T是适度结晶的。在一个实施方案中，形式T是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式T是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式T是化合物1的盐酸盐的乙酸异丙酯溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式T的代表性XRPD图样提供于图152中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11个或所有峰：5.8、7.7、9.7、14.1、15.6、16.9、17.8、19.4、23.4、24.3、25.3和28.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.7、16.9和17.8°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.8和15.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约9.7和19.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.8、7.7、9.7、14.1、15.6、16.9、17.8、19.4、23.4和24.3°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图152中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约室温下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于乙酸异丙酯中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式T。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式T和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式T和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式T和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式T和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxi)化合物1的盐酸盐的形式U
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式U。
在一个实施方案中，形式U是结晶的。在一个实施方案中，形式U是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式U是适度结晶的。在一个实施方案中，形式U是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式U是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式U是化合物1的盐酸盐的乙酸溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式U的代表性XRPD图样提供于图153中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或所有峰：7.2、9.1、9.6、13.7、16.8、19.2、20.2、23.0、24.4、25.9和28.8°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.1、19.2和24.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约9.6和23.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.2和20.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.2、9.1、9.6、13.7、16.8、19.2、20.2、23.0和24.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图153中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约室温下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于乙酸中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式U。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式U和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式U和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式U和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式U和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxii)化合物1的盐酸盐的形式V
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式V。
在一个实施方案中，形式V是结晶的。在一个实施方案中，形式V是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式V是适度结晶的。在一个实施方案中，形式V是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式V是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式V是化合物1的盐酸盐的NMP溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式V的代表性XRPD图样提供于图154中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或所有峰：7.2、9.5、14.3、16.7、18.0、19.3、21.5、22.1、24.0、25.2和26.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.2、9.5和14.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约19.3和25.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.7和18.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.2、9.5、14.3、16.7、18.0、19.3、21.5、22.1、24.0和25.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图154中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约室温下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于NMP中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式V。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式V和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式V和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式V和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式V和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxiii)化合物1的盐酸盐的形式W
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式W。
在一个实施方案中，形式W是结晶的。在一个实施方案中，形式W是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式W是适度结晶的。在一个实施方案中，形式W是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式W是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式W是化合物1的盐酸盐的苯甲醚溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式W的代表性XRPD图样提供于图155中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有峰：5.7、7.5、9.6、14.1、15.4、16.8、17.6、18.9、19.6、19.9、23.5、24.2、25.0、25.9和28.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.6、16.8和17.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.5和15.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.7、19.6和19.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.7、7.5、9.6、14.1、15.4、16.8、17.6、18.9、19.6、19.9和24.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图155中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于苯甲醚中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式W。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式W和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式W和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式W和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式W和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxiv)化合物1的盐酸盐的形式X
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式X。
在一个实施方案中，形式X是结晶的。在一个实施方案中，形式X是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式X是适度结晶的。在一个实施方案中，形式X是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式X是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式X是化合物1的盐酸盐的CPME溶剂化物。在一个实施方案中，化合物1的盐酸盐的形式X和形式Y是同晶溶剂化物形式。在一个实施方案中，形式X和形式O也是同晶溶剂化物形式。
化合物1的盐酸盐的形式X的代表性XRPD图样提供于图156中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有峰：5.7、7.6、9.5、12.7、14.1、15.4、16.8、17.6、18.0、19.5、19.9、23.2、24.1、25.1、26.0、26.6和28.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.5、16.8和17.6°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.6、15.4和19.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.7和19.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.7、7.6、9.5、14.1、15.4、16.8、17.6、18.0、19.5、19.9、23.2、24.1和26.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图156中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Ka辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于CPME中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式X。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式X和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式X和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式X和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式X和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxv)化合物1的盐酸盐的形式Y
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式Y。
在一个实施方案中，形式Y是结晶的。在一个实施方案中，形式Y是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式Y是适度结晶的。在一个实施方案中，形式Y是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式Y是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式Y是化合物1的盐酸盐的MTBE溶剂化物。在一个实施方案中，化合物1的盐酸盐的形式Y和形式X是同晶溶剂化物形式。在一个实施方案中，形式Y和形式O也是同晶溶剂化物形式。
化合物1的盐酸盐的形式Y的代表性XRPD图样提供于图157中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有峰：5.8、7.6、9.6、14.3、15.6、16.7、18.2、19.5、23.2、24.1、25.1、26.1、26.7和28.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.6、16.7和18.2°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.8和19.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.6和26.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.8、7.6、9.6、14.3、15.6、16.7、18.2、19.5、24.1和26.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图157中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Ka辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于MTBE中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式Y。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式Y和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式Y和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式Y和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式Y和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxvi)化合物1的盐酸盐的形式Z
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式Z。
在一个实施方案中，形式Z是结晶的。在一个实施方案中，形式Z是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式Z是适度结晶的。在一个实施方案中，形式Z是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式Z是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式Z是化合物1的盐酸盐的正丁醇溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式Z的代表性XRPD图样提供于图158中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或所有峰：5.9、7.5、8.0、9.7、11.3、12.4、14.1、16.4、17.3、18.8、20.4、21.9、23.2、24.0、25.4和25.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约17.3、18.8和20.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.5和24.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.9、8.0和9.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.9、7.5、8.0、9.7、11.3、12.4、14.1、16.4、17.3、18.8、20.4和24.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图158中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于正丁醇中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式Z。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式Z和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式Z和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式Z和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式Z和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxvii)化合物1的盐酸盐的形式AA
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式AA。
在一个实施方案中，形式AA是结晶的。在一个实施方案中，形式AA是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式AA是适度结晶的。在一个实施方案中，形式AA是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式AA是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式AA是化合物1的盐酸盐的混合丙酮和水溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式AA的代表性XRPD图样提供于图159中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或所有峰：5.5、7.2、8.3、11.3、14.5、15.5、17.2、18.2、19.2、21.7、22.2、23.3和26.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约8.3、15.5和18.2°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.2和22.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.5和26.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.5、7.2、8.3、11.3、14.5、15.5、17.2、18.2、19.2、22.2和26.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图159中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约室温下将化合物1的盐酸盐的形式L悬浮于丙酮和水(例如，约97∶3v/v)的混合溶剂中一段时间(例如，约14天)来制备化合物1的盐酸盐的形式AA。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式AA和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式AA和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式AA和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式AA和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxviii)化合物1的盐酸盐的形式AB
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式AB。
在一个实施方案中，形式AB是结晶的。在一个实施方案中，形式AB是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式AB是适度结晶的。在一个实施方案中，形式AB是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式AB是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式AB是化合物1的盐酸盐的乙酸乙酯溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式AB的代表性XRPD图样提供于图160中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7个或所有峰：5.9、7.7、10.4、14.2、18.2、20.9、24.5和25.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.7、18.2和20.9°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.9和14.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.9、7.7、10.4、14.2、18.2、20.9和25.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图160中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于乙酸乙酯中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式AB。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式AB和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式AB和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式AB和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式AB和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(xxix)化合物1的盐酸盐的形式AC
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐的形式AC。
在一个实施方案中，形式AC是结晶的。在一个实施方案中，形式AC是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式AC是适度结晶的。在一个实施方案中，形式AC是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式AC是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式AC是化合物1的盐酸盐的甲苯溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式AC的代表性XRPD图样提供于图161中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有峰：5.8、7.8、9.9、14.1、15.6、17.0、18.2、20.0、23.4、24.2、25.8、26.5、27.0、27.7和28.3°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约14.1、18.2和25.8°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.8和15.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.8和20.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.8、7.8、9.9、14.1、15.6、17.0、18.2、20.0、23.4、24.2和25.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图161中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过在约50℃下将化合物1的无定形盐酸盐悬浮于甲苯中一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的盐酸盐的形式AB。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式AC和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的形式AC和化合物1的无定形盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式AC和化合物1的盐酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的盐酸盐的形式AC和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(c)化合物1的甲磺酸盐
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的甲磺酸盐。预期化合物1的甲磺酸盐可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，如化合物1的结晶甲磺酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的甲磺酸盐的脱水形式。
在一些实施方案中，固体形式中的化合物1与甲磺酸的摩尔比在约1∶1至约1∶2的范围内。在一个实施方案中，摩尔比为约1∶2(即，双甲磺酸盐)。在另一个实施方案中，摩尔比为约1∶1(即，单甲磺酸盐)。
(i)化合物1的甲磺酸盐的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的甲磺酸盐的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式A中的化合物1与甲磺酸的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式A是化合物1的单甲磺酸盐。
在一个实施方案中，形式A是化合物1的甲磺酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式A是化合物1的甲磺酸盐的乙酸乙酯溶剂化物。
化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样提供于图70中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：5.5、9.1、12.1、12.7、13.2、14.3、15.2、15.9、16.6、16.9、17.7、18.3、19.0、21.4、21.7、22.2、22.7、23.3、23.9、24.6、25.6、27.1和28.0°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约16.9、17.7和22.7°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.2和23.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约9.1和16.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约9.1、13.2、14.3、15.2、16.6、16.9、17.7、21.4、22.7、23.3和23.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图70中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图71中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约180℃后展现出约9.6％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于乙酸乙酯(和痕量水)的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图71中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图72中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约69℃的峰值温度的第一(宽)热事件、具有约132℃的起始温度的第二热事件以及具有约228℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约155℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约264℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于部分去溶剂化，并且第二热事件对应于熔融和去溶剂化。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图72中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
化合物1的甲磺酸盐的形式A的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图73中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约20.8％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图73中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式A是吸湿的。
在一个实施方案中，通过使化合物1和甲磺酸(例如，约1∶1摩尔比)于乙酸乙酯中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约5天)来制备化合物1的甲磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，任选地干燥所制备的产品(例如，在40℃真空下)一段时间(例如，约4.5小时)。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的形式A和化合物1的无定形甲磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的形式A和化合物1的甲磺酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的甲磺酸盐的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ii)化合物1的甲磺酸盐的形式B
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的甲磺酸盐的形式B。
在一个实施方案中，形式B是结晶的。在一个实施方案中，形式B是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式B是适度结晶的。在一个实施方案中，形式B是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式B是化合物1的甲磺酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式B是化合物1的甲磺酸盐的1，4-二噁烷溶剂化物。
化合物1的甲磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样提供于图134中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有峰：5.7、7.8、9.1、10.1、11.7、14.2、14.5、15.5、16.1、17.1、17.7、19.3、22.6、23.5、26.1、26.7和28.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约5.7、9.1和26.1°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.2、19.3和26.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.5和16.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.7、7.8、9.1、11.7、14.2、14.5、16.1、19.3、26.1和26.7°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图134中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的甲磺酸盐的形式B的代表性TG/DTA热谱图提供于图135中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约80℃后展现出约1.5％的第一重量损失，并且在从约80℃加热至约160℃后展现出约1.4％的第二重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于未结合溶剂的损失，并且第二重量损失对应于可能的脱水。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图135中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出在约222℃至约249℃的温度下的热事件(或一系列小的热事件)。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于降解。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图135中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和甲磺酸于1，4-二噁烷中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的甲磺酸盐的形式B。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的形式B和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的形式B和化合物1的无定形甲磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲磺酸盐的形式B和化合物1的甲磺酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的甲磺酸盐的形式B和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(d)化合物1的氢溴酸盐
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐。预期化合物1的氢溴酸盐可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，如化合物1的结晶氢溴酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的氢溴酸盐的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的氢溴酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的氢溴酸盐的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的氢溴酸盐的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的氢溴酸的脱水形式。
在一些实施方案中，固体形式中的化合物1与氢溴酸的摩尔比在约1∶1至约1∶2的范围内。在一个实施方案中，摩尔比为约1∶2(即，双氢溴酸盐)。在另一个实施方案中，摩尔比为约1∶1(即，单氢溴酸盐)。
(i)化合物1的氢溴酸盐的形式B
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式B。
在一个实施方案中，形式B是结晶的。在一个实施方案中，形式B是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式B是适度结晶的。在一个实施方案中，形式B是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式B是化合物1的氢溴酸盐的水合物。
化合物1的氢溴酸盐的形式B的代表性XRPD图样提供于图74中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个或所有峰：3.8、5.8、7.6、9.9、10.5、11.7、13.9、14.8、15.5、17.1、18.0、19.9、20.6、25.3、26.0、26.6、27.3、27.9和29.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约5.8、13.9和25.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约3.8和7.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.8、19.9和26.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约3.8、5.8、7.6、10.5、13.9、14.8、19.9、20.6、25.3、26.0和27.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图74中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的氢溴酸盐的形式B的代表性TG/DTA热谱图提供于图75中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约190℃后展现出约12.7％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于水的损失(例如，约5当量的水)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图75中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约169℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约193℃℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于降解。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图75中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使化合物1和氢溴酸(例如，约1∶1摩尔比)于溶剂中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是丙酮、苯甲醚、甲酸乙酯、iPrOAc、MEK、TBME、甲苯、DMA和iPrOAc的混合物(例如，1∶9v/v)或DMF和甲苯的混合物(例如，1∶9v/v)。在一个实施方案中，溶剂是TBME。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和氢溴酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、MEK、THF、THF和水的混合物(例如，约1∶1v/v)、甲苯或水。在一个实施方案中，溶剂是MEK。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式B和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式B和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式B和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式B和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ii)化合物1的氢溴酸盐的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式A中的化合物1与氢溴酸的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式A是化合物1的单氢溴酸盐。
在一个实施方案中，形式A是化合物1的氢溴酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，形式A是化合物1的氢溴酸盐的无水物。
化合物1的氢溴酸盐的形式A的代表性XRPD图样提供于图76中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或所有峰：4.3、10.3、11.9、12.8、14.4、15.6、15.9、17.1、17.6、18.8、19.3、20.2、20.7、22.4、22.8、23.3、24.0、26.0、26.4、26.9、27.7、28.5、29.6和31.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或所有峰：4.3、10.3、11.9、12.8、15.7、15.9、17.1、17.2、17.7、18.8、19.3、19.5、19.6、20.2、20.3、20.7、22.5、22.8、23.3、23.9、24.1、26.0、26.3、26.8、27.7和31.2°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约10.3、19.3和24.0°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.1和20.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约12.8和15.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约10.3、12.8、15.6、15.9、17.1、17.6、19.3、20.7、24.0和26.0°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图76中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的氢溴酸盐的形式A的代表性TG/DSC热谱图提供于图77中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃℃加热至约150℃后展现出约0.1％的重量损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图77中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约283℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约285℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图77中呈现的DTA热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个替代性实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约270℃后展现出约1.8％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于未结合溶剂的损失。
在一个替代性实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约277℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约282℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于熔融。
化合物1的氢溴酸盐的形式A的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图78中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约0％增加至约95％时展现出约0.7％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图78中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式A是轻微吸湿的。在一个实施方案中，形式A在DVS循环之后保持呈形式A。
在一个替代性实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约90％时展现出约0.7％的质量增加。在一个实施方案中，形式A是轻微吸湿的。在一个实施方案中，形式A在DVS循环之后保持呈形式A。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和氢溴酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是IPA、丙酮和水(例如，约1∶1v/v)的混合物、乙腈和水(例如，约1∶1v/v)的混合物、乙醇，或乙醇和水(例如，约1∶1v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式A和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式A和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(iii)化合物1的氢溴酸盐的形式C
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式C。
在一个实施方案中，形式C是结晶的。在一个实施方案中，形式C是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式C是适度结晶的。在一个实施方案中，形式C是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式C是化合物1的氢溴酸盐的无水形式。
化合物1的氢溴酸盐的形式C的代表性XRPD图样提供于图79中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个或所有峰：5.7、7.5、9.6、9.7、10.1、10.9、11.5、12.1、13.5、15.0、16.5、17.2、18.7、20.4、22.0、23.1、24.6、25.8和28.2°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约9.7、10.1和12.1°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约5.7、7.5和24.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.0和25.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.7、7.5、9.7、10.1、11.5、12.1、15.0、17.2、24.6和25.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图79中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的氢溴酸盐的形式C的代表性TG/DTA热谱图提供于图80中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约250℃后展现出约1.1％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于未结合溶剂的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图80中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约275℃的起始温度的热事件。在一个实施方案中，热事件还具有约279℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图80中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和氢溴酸于乙腈中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式C。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式C和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式C和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式C和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式C和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(iv)化合物1的氢溴酸盐的形式D
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式D。
在一个实施方案中，形式D是结晶的。在一个实施方案中，形式D是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式D是适度结晶的。在一个实施方案中，形式D是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式D是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式D是化合物1的氢溴酸盐的甲醇溶剂化物。
化合物1的氢溴酸盐的形式D的代表性XRPD图样提供于图81中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：6.2、7.8、11.1、12.2、12.4、13.3、13.8、14.5、15.5、15.7、17.0、17.2、17.6、19.8、20.0、22.5、23.4、24.5、25.7和27.5°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约12.2、12.4和24.5°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约11.1和15.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约6.2、17.0和25.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.2、11.1、12.2、12.4、13.3、13.8、15.5、15.7、17.0、24.5、25.7和27.5°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图81中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的氢溴酸盐的形式D的代表性TG/DTA热谱图提供于图82中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约60℃后展现出约0.95％的重量损失，在从约60℃℃加热至约140℃后展现出约2.2％的重量损失，并且在从约140℃℃加热至约220℃℃后展现出约7.8％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于未结合溶剂的损失，第二重量损失对应于去溶剂化或脱水，并且第三重量损失对应于降解。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图82中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约192℃至约210℃的峰值温度的第一(宽)热事件(或两个重叠热事件)、具有约216℃的起始温度的第二热事件以及具有约268℃的起始温度的第三热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约221℃的峰值温度，并且第三热事件还具有约274℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，热事件对应于重结晶，并且第三热事件对应于熔融。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图82中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使包含化合物1和氢溴酸于甲醇中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式D。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式D和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式D和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式D和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式D和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(v)化合物1的氢溴酸盐的形式E
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式E。
在一个实施方案中，形式E是结晶的。在一个实施方案中，形式E是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式E是适度结晶的。在一个实施方案中，形式E是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式E是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的氢溴酸盐的同晶溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的氢溴酸盐的DMAc溶剂化物。在一个实施方案中，形式E是化合物1的氢溴酸盐的DMF溶剂化物。
化合物1的氢溴酸盐的形式E的代表性XRPD图样提供于图162中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26个或所有峰：5.5、6.7、8.1、9.8、10.9、12.1、13.5、14.4、15.2、16.4、16.7、17.4、18.5、18.8、19.2、20.0、20.5、21.9、22.5、23.1、23.9、24.4、25.1、25.8、26.6、28.1和28.8°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约8.1、13.5和24.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约21.9和25.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.4和18.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.5、6.7、8.1、13.5、16.4、17.4、18.5、19.2、21.9、23.9、24.4和25.8°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图162中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过缓慢(例如，经过一夜或更长的时间段)蒸发化合物1的氢溴酸盐于DMAc或DMF中的溶液来制备化合物1的氢溴酸盐的形式E。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式E和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式E和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式E和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式E和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(vi)化合物1的氢溴酸盐的形式F
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式F。
在一个实施方案中，形式F是结晶的。在一个实施方案中，形式F是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式F是适度结晶的。在一个实施方案中，形式F是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式F是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式F是化合物1的氢溴酸盐的NMP溶剂化物。
化合物1的氢溴酸盐的形式F的代表性XRPD图样提供于图163中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个或所有峰：7.3、9.4、10.0、11.3、11.8、12.9、13.7、14.6、15.3、16.5、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、22.1、22.8、23.6、24.1、24.5、24.9、25.3、25.9、26.7和27.2°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约18.4、23.6和24.5°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.6和24.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约10.0和20.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约10.0、11.3、14.6、15.3、18.4、20.0、23.6、24.5、24.9、25.3、25.9、26.7和27.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图163中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过缓慢(例如，经过一夜或更长的时间段)蒸发化合物1的氢溴酸盐于NMP中的溶液来制备化合物1的氢溴酸盐的形式F。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式F和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式F和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式F和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式F和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(vii)化合物1的氢溴酸盐的形式G
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式G。
在一个实施方案中，形式G是结晶的。在一个实施方案中，形式G是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式G是适度结晶的。在一个实施方案中，形式G是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式G是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式G是化合物1的氢溴酸盐的甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式G是化合物1的氢溴酸盐的甲苯溶剂化物的水合物。
化合物1的氢溴酸盐的形式G的代表性XRPD图样提供于图164中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或所有峰：6.0、7.7、8.8、9.1、10.6、11.8、12.7、13.9、14.7、16.4、18.1、20.1、21.5、25.1、25.8和27.9°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约10.6、18.1和25.1°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.7和13.9°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约6.0和11.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.0、7.7、8.8、10.6、11.8、13.9、14.7、16.4、18.1和25.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图164中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1的无定形氢溴酸盐于甲苯中的悬浮液经历一个或多个温度循环(例如，在约室温与约50℃之间)一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式G。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式G和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式G和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式G和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式G和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(viii)化合物1的氢溴酸盐的形式H
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式H。
在一个实施方案中，形式H是结晶的。在一个实施方案中，形式H是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式H是适度结晶的。在一个实施方案中，形式H是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式H是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式H是化合物1的氢溴酸盐的水合物。在一个实施方案中，形式H是化合物1的氢溴酸盐的四水合物。
化合物1的氢溴酸盐的形式H的代表性XRPD图样提供于图165中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有峰：7.5、8.1、11.7、13.4、15.1、15.6、16.9、18.0、19.3、20.6、22.6、24.4、25.0、25.8、26.5、27.5和28.4°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约7.5、15.1和18.0°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约20.6和24.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约22.6和27.5°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.5、8.1、11.7、15.1、15.6、16.9、18.0、20.6、22.6、24.4和27.5°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图165中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
形式H的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图166中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约100℃后展现出约10.5％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于水的损失(约4当量)。在一个实施方案中，固体形式在从约100℃加热至约210℃后进一步展现出约0.5％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于残留氯仿溶剂的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图166中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
形式H的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图167中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约70℃的峰值温度的第一热事件以及具有约171℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约178℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图167中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
在一个实施方案中，通过干燥(例如，环境干燥过夜)化合物1的氢溴酸盐的形式I来制备化合物1的氢溴酸盐的形式H。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式H和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式H和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式H和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式H和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ix)化合物1的氢溴酸盐的形式I
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式I。
在一个实施方案中，形式I是结晶的。在一个实施方案中，形式I是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式I是适度结晶的。在一个实施方案中，形式I是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式I是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式I是化合物1的氢溴酸盐的氯仿溶剂化物。
化合物1的氢溴酸盐的形式I的代表性XRPD图样提供于图168中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17个或所有峰：7.2、14.4、15.0、17.2、18.0、18.8、19.8、20.6、21.4、22.1、23.7、25.4、25.8、26.2、27.7、28.5、29.5和30.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约18.8、21.4和25.4°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.0和17.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.4和19.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.2、14.4、15.0、17.2、18.0、18.8、19.8、20.6、21.4、22.1、23.7和25.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图168中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1的无定形氢溴酸盐于氯仿中的悬浮液经历一个或多个温度循环(例如，在约室温与约50℃之间)一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式I。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式I和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式I和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式I和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式I和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(x)化合物1的氢溴酸盐的形式J
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的氢溴酸盐的形式J。
在一个实施方案中，形式J是结晶的。在一个实施方案中，形式J是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式J是适度结晶的。在一个实施方案中，形式J是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式J是化合物1的氢溴酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，形式J是化合物1的氢溴酸盐的1，4-二噁烷溶剂化物。
化合物1的氢溴酸盐的形式J的代表性XRPD图样提供于图169中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17个或所有峰：5.9、7.8、8.1、11.6、13.6、14.9、16.9、17.2、17.8、18.4、19.4、21.1、22.2、25.2、25.9、26.4、27.4和28.7°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约19.4、25.2和25.9°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.8和21.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约16.9和18.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.9、7.8、8.1、13.6、14.9、16.9、17.2、17.8、18.4、19.4、21.1、25.2和25.9°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图169中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
在一个实施方案中，通过使化合物1的无定形氢溴酸盐于1，4-二噁烷中的悬浮液经历一个或多个温度循环(例如，在约室温与约50℃之间)一段时间(例如，约7天)来制备化合物1的氢溴酸盐的形式J。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式J和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的氢溴酸盐的形式J和化合物1的无定形氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式J和化合物1的氢溴酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的氢溴酸盐的形式J和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(e)化合物1的苯磺酸盐
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的苯磺酸盐。预期化合物1的苯磺酸盐可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，如化合物1的结晶苯磺酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的苯磺酸盐的脱水形式。
在一些实施方案中，固体形式中的化合物1与苯磺酸的摩尔比在约1∶1至约1∶2的范围内。在一个实施方案中，摩尔比为约1∶2(即，双苯磺酸盐)。在另一个实施方案中，摩尔比为约1∶1(即，单苯磺酸盐)。
(i)化合物1的苯磺酸盐的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的苯磺酸盐的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
化合物1的苯磺酸盐的形式A的代表性XRPD图样提供于图83中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或所有峰：8.8、8.9、13.0、13.2、13.7、13.9、14.9、15.1、15.6、16.5、16.9、18.9、20.8、21.1、24.3、24.5、25.0、25.3、27.6和30.8°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约13.2、21.1和24.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约15.1和27.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约14.9、16.5和20.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约8.9、13.2、14.9、15.1、15.6、16.5、20.8、21.1、24.3、24.5和27.6°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图83中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的苯磺酸盐的形式A的代表性TG/DTA热谱图提供于图84中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约80℃后展现出约5.8％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于1，4-二噁烷的损失(例如，约0.5当量)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图84中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约50℃的峰值温度的第一(宽)热事件以及具有约272℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约306℃的峰值温度。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一热事件对应于去溶剂化，并且第二热事件对应于降解。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图84中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使化合物1和苯磺酸(例如，约1∶1摩尔比)于溶剂中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的苯磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约1∶1v/v)的混合物、THF和水(例如，约1∶1v/v)的混合物，或1，4-二噁烷。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的形式A和化合物1的无定形苯磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的苯磺酸盐的形式A和化合物1的苯磺酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的苯磺酸盐的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(ii)化合物1的苯磺酸盐的形式B
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的苯磺酸盐的形式B。
在一个实施方案中，形式B是结晶的。在一个实施方案中，形式B是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式B是适度结晶的。在一个实施方案中，形式B是部分结晶的。
在一个实施方案中，形式B中的化合物1与苯磺酸的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式B是化合物1的单苯磺酸盐。
在一个实施方案中，形式B是化合物1的苯磺酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，形式B是化合物1的苯磺酸盐的无水物。
化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性XRPD图样提供于图85中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27个或所有峰：7.3、10.3、10.9、11.2、13.9、14.3、14.7、16.2、16.6、16.9、17.2、17.6、17.7、18.5、19.5、19.7、20.1、20.8、21.7、21.9、22.5、23.0、23.3、23.5、24.6、25.4、26.6和28.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约16.9、17.7和21.9°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约11.2、17.6和23.0°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.3和25.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约7.3、11.2、16.2、16.9、17.6、17.7、20.8、21.9、23.0、23.3、24.6和25.4°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图85中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图呈现于图86A中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，如通过DSC表征，所述固体形式展现出具有约255℃的起始温度的第一热事件以及具有约265℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约261℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约268℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图86A中呈现的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。
化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图86B中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约150℃后展现出约0.37％的重量损失，或者在从约25℃加热至约200℃后展现出约0.84％的重量损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图86B中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
化合物1的苯磺酸盐的形式B的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图提供于图87中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式当经历相对湿度(RH)从约5％增加至约95％时展现出约1.75％的质量增加。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图87中呈现的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。在一个实施方案中，形式B是轻微吸湿的。在一个实施方案中，形式B在DVS循环之后保持呈形式B。
在一个实施方案中，通过从乙腈中结晶来制备化合物1的苯磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，通过在室温下将化合物1和苯磺酸于乙腈中的混合物浆化一段时间(例如，过夜)来制备化合物1的苯磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，通过将苯磺酸添加至化合物1于乙腈中的浆液中以形成溶液，任选地用形式B种晶，并且在室温下搅拌混合物一段时间(例如，过夜)来制备化合物1的苯磺酸盐的形式B。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的形式B和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的形式B和化合物1的无定形苯磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的苯磺酸盐的形式B和化合物1的苯磺酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的苯磺酸盐的形式B和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(f)化合物1的乙醇酸盐
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的乙醇酸盐。预期化合物1的乙醇酸盐可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，如化合物1的结晶乙醇酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的乙醇酸盐的脱水形式。
在一些实施方案中，固体形式中的化合物1与乙醇酸的摩尔比在约1∶1至约1∶2的范围内。在一个实施方案中，摩尔比为约1∶2(即，双乙醇酸盐)。在另一个实施方案中，摩尔比为约1∶1(即，单乙醇酸盐)。
(i)化合物1的乙醇酸盐的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的乙醇酸盐的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
化合物1的乙醇酸盐的形式A的代表性XRPD图样提供于图88中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或所有峰：6.2、6.6、7.1、7.3、13.6、14.0、14.3、14.8、15.2、15.3、16.4、17.6、18.1、18.9、19.7、20.8、21.0、21.7、22.2、22.6、24.2、27.0、27.3和28.1°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约13.6、17.6和22.2°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约6.6、14.8和20.8°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.3和21.7°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约6.2、6.6、7.1、7.3、13.6、14.8、16.4、17.6、20.8、21.7、22.2和24.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图88中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的乙醇酸盐的形式A的代表性TG/DTA热谱图提供于图89中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约60℃后展现出约2.4％的重量损失，并且在从约60℃加热至约140℃后展现出约1.0％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，第一重量损失对应于未结合溶剂的损失，并且第二重量损失对应于乙醇和水的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图89中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约52℃的峰值温度的第一(宽)热事件以及具有约140℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第二热事件还具有约144℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图89中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使化合物1和乙醇酸(例如，约1∶1摩尔比)于溶剂中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的乙醇酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是IPA。在一个实施方案中，溶剂是乙醇。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的形式A和化合物1的无定形乙醇酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙醇酸盐的形式A和化合物1的乙醇酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的乙醇酸盐的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(g)化合物1的L-苹果酸盐(L-苹果酸的盐)
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的L-苹果酸盐。预期化合物1的L-苹果酸盐可以呈多种固体形式存在。此类固体形式包括结晶固体，如化合物1的结晶L-苹果酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体，或它们的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的水合物。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的非溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的去溶剂化形式。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的无水形式(无水物)。在一个实施方案中，固体形式是化合物1的L-苹果酸盐的脱水形式。
在一些实施方案中，固体形式中的化合物1与L-苹果酸的摩尔比在约1∶1至约1∶2的范围内。在一个实施方案中，摩尔比为约1∶2(即，双L-苹果酸盐)。在另一个实施方案中，摩尔比为约1∶1(即，单L-苹果酸盐)。
(i)化合物1的L-苹果酸盐的形式A
在某些实施方案中，本文提供了化合物1的L-苹果酸盐的形式A。
在一个实施方案中，形式A是结晶的。在一个实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一个实施方案中，形式A是适度结晶的。在一个实施方案中，形式A是部分结晶的。
化合物1的L-苹果酸盐的形式A的代表性XRPD图样提供于图90中。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为大致位于以下位置处的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有峰：5.1、5.7、7.2、8.1、11.4、13.0、13.8、14.4、14.7、15.3、15.5、16.4、17.9、18.1、18.6、19.5、20.6、21.9、22.9、23.6、25.3、25.8和26.6°2θ。在一个实施方案中，固体形式的特征为3个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为5个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为7个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为9个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为11个峰。在一个实施方案中，固体形式的特征为所有峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为包括在约8.1、14.7和25.3°2θ处的峰的XRPD图样。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约17.9、20.6和26.6°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样还包括在约7.2和14.4°2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图样包括在约5.7、7.2、8.1、14.4、14.7、15.3、16.4、17.9、18.1、19.5、20.6、25.3和26.6°2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图90中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图样。
化合物1的L-苹果酸盐的形式A的代表性TG/DTA热谱图提供于图91中。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，所述固体形式在从约25℃加热至约75℃后展现出约2.1％的重量损失。在一个实施方案中，不受任何特定理论限制，重量损失对应于未结合溶剂的损失。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图91中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，如通过DTA表征，所述固体形式展现出具有约105℃的起始温度的第一热事件以及具有约185℃的起始温度的第二热事件。在一个实施方案中，第一热事件还具有约111℃的峰值温度，并且第二热事件还具有约206℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图91中呈现的DTA热谱图匹配的DTA热谱图。
在一个实施方案中，通过使化合物1和L-苹果酸(例如，约1∶1摩尔比)于DCM中的混合物经历温度循环(例如，在约25℃与约35℃之间)一段时间(例如约1天至约14天，例如约7天)来制备化合物1的L-苹果酸盐的形式A。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的形式A和化合物1的游离碱的一种或多种形式(例如，无定形形式和结晶形式)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的形式A和化合物1的无定形L-苹果酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-苹果酸盐的形式A和化合物1的L-苹果酸盐的一种或多种其它结晶形式的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所提供的化合物1的L-苹果酸盐的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如，无定形或结晶)的固体形式。
(h)化合物1的其它盐
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的萘二磺酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的萘二磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的萘二磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图92中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和1，5-萘二磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的萘二磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷、2-丙醇、丙酮、丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙腈、乙腈和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、二氯甲烷、二异丙醚、乙醇、乙醇和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲乙酮、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、甲苯或水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的硫酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的无定形硫酸盐。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的甲苯磺酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的甲苯磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲苯磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图93中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和甲苯磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的甲苯磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的草酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的草酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的草酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图94中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和草酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的草酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙腈和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、甲醇，或四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。在一个实施方案中，添加乙酸异丙酯作为抗溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的羟乙磺酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的羟乙磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的羟乙磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图95中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和羟乙磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的羟乙磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的羟乙磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的羟乙磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图96中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和羟乙磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的羟乙磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是二异丙醚或庚烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的马来酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的马来酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的马来酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图97中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和马来酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的马来酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物或乙腈和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。在一个实施方案中，添加乙酸异丙酯作为抗溶剂。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的马来酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的马来酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图98中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和马来酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的马来酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的磷酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的磷酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的磷酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图99中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和磷酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的磷酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的丙二酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的丙二酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的丙二酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图100中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和丙二酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的丙二酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的龙胆酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的龙胆酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的龙胆酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图101中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和2,5-二羟基苯甲酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的龙胆酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷、丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙腈和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙醇和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、四氢呋喃，或四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的龙胆酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的龙胆酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图102中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和2,5-二羟基苯甲酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的龙胆酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是乙腈、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲乙酮或水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的龙胆酸盐的形式C。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的龙胆酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图103中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和2,5-二羟基苯甲酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的龙胆酸盐的形式C。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-酒石酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-酒石酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-酒石酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图104中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和L-酒石酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的L-酒石酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷、四氢呋喃，或四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的富马酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图105中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和富马酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的富马酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的柠檬酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的无定形柠檬酸盐。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的R-扁桃酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的R-扁桃酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的R-扁桃酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图106中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和R-扁桃酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的R-扁桃酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-抗坏血酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-抗坏血酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的L-抗坏血酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图107中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和L-抗坏血酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的L-抗坏血酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的琥珀酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的琥珀酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的琥珀酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图108中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和琥珀酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的琥珀酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的硝酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的硝酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的硝酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图109中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和硝酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的硝酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是2-丙醇、丙酮、丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙腈、二氯甲烷、二异丙醚、乙醇、乙醇和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲乙酮、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、甲苯或水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的水杨酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的水杨酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的水杨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图110中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和水杨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的水杨酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是乙腈、二氯甲烷、庚烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物或水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的水杨酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的水杨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图111中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和水杨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的水杨酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是乙醇或乙酸乙酯。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的水杨酸盐的形式C。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的水杨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图112中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和水杨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的水杨酸盐的形式C。在一个实施方案中，溶剂是丙酮或甲乙酮。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的乙二磺酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的乙二磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙二磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图113中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和1，2-乙二磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的乙二磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的乙二磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙二磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图114中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和1，2-乙二磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的乙二磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙腈、乙腈和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、二异丙醚、乙醇和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、庚烷、乙酸异丙酯、甲乙酮、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或甲苯。在一个实施方案中，添加乙酸异丙酯作为抗溶剂。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的环己氨基磺酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的环己氨基磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图115中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和环己氨基磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的环己氨基磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷、甲乙酮或四氢呋喃。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的环己氨基磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图116中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和环己氨基磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的环己氨基磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式C。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的环己氨基磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图117中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和环己氨基磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的环己氨基磺酸盐的形式C。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式D。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的环己氨基磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图118中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和环己氨基磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的环己氨基磺酸盐的形式D。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。在一个实施方案中，添加乙酸异丙酯作为抗溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的环己氨基磺酸盐的形式E。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的环己氨基磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图119中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和环己氨基磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的环己氨基磺酸盐的形式E。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。在一个实施方案中，添加乙酸异丙酯作为抗溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的乙磺酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的乙磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图120中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和乙磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的乙磺酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的乙磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的乙磺酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图121中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和乙磺酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的乙磺酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、乙腈和水(例如，约50∶50v/v)的混合物、四氢呋喃，或四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。在一个实施方案中，添加乙酸异丙酯作为抗溶剂。在一个实施方案中，蒸发溶剂。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-葡萄糖醛酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-葡萄糖醛酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的D-葡萄糖醛酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图122中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和D-葡萄糖醛酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的D-葡萄糖醛酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的4-氨基水杨酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的4-氨基水杨酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的4-氨基水杨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图123中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和4-氨基水杨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40°℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的4-氨基水杨酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是水。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的己酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的己酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的己酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图124中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和己酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的己酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的肉桂酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的肉桂酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的肉桂酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图125中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和肉桂酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的肉桂酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是叔丁基甲基醚。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的肉桂酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的肉桂酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图126中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和肉桂酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的肉桂酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的辛酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的辛酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的辛酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图127中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和辛酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的辛酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的樟脑酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的樟脑酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的樟脑酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图128中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和樟脑酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的樟脑酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是乙腈或甲醇。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-天冬氨酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-天冬氨酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的D-天冬氨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图129中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和D-天冬氨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的D-天冬氨酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是丙酮和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-天冬氨酸盐的形式B。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的D-天冬氨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图130中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和D-天冬氨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的D-天冬氨酸盐的形式B。在一个实施方案中，溶剂是二异丙醚或庚烷。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-谷氨酸盐。在一个实施方案中，本文提供了化合物1的D-谷氨酸盐的形式A。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的D-谷氨酸盐的固体形式，所述固体形式的特征为与图131中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。在一个实施方案中，通过使包含化合物1和的D-谷氨酸于溶剂中的浆液经历温度循环(例如，在室温下约4小时，然后在约40℃下约4小时)一段时间(例如，72小时)来制备化合物1的D-谷氨酸盐的形式A。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水(例如，约50∶50v/v)的混合物。
5.3使用方法
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用包含本文所提供的化合物1的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的盐。在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗多发性骨髓瘤的方法中的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，其中所述方法包括向患者施用所述固体形式或盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种预防多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，本文提供了一种预防多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用包含本文所提供的化合物1的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了一种预防多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的盐。在一个实施方案中，本文提供了一种用于预防多发性骨髓瘤的方法中的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，其中所述方法包括向患者施用所述化合物。
在一个实施方案中，本文提供了一种控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，本文提供了一种控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用包含本文所提供的化合物1的固体形式。在一个实施方案中，本文提供了一种控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的盐。在一个实施方案中，本文提供了一种用于控制多发性骨髓瘤的方法中的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，其中所述方法包括向患者施用所述化合物。
在一个实施方案中，本文还提供了用于诱导以多发性骨髓瘤国际统一响应标准(IURC)评估的患者的治疗响应的方法(参见Durie BGM，Harousseau J-L，Miguel JS等，International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia，2006；(10)10：1-7)，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现如通过多发性骨髓瘤国际统一响应标准(IURC)所确定的患者的严格完全响应、完全响应或极佳部分响应的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的总存活期、无进展存活期、无事件存活期、进展时间或无疾病存活期增加的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的总存活期增加的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无进展存活期增加的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件存活期增加的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的进展时间增加的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无疾病存活期增加的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。
本文还提供了治疗先前已针对多发性骨髓瘤进行治疗但对标准疗法无响应的患者以及先前尚未治疗的那些患者的方法。进一步涵盖治疗已进行手术以试图治疗多发性骨髓瘤的患者以及尚未进行手术的那些患者的方法。本文还提供了治疗先前已进行移植疗法的患者以及尚未进行移植疗法的那些患者的方法。
本文所提供的方法包括治疗复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。本文所提供的方法包括预防复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。本文所提供的方法包括控制复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。在一些此类实施方案中，骨髓瘤是原发性、继发性、三次复发、四次复发或五次复发的多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，本文所提供的方法减少、维持或消除最小残留疾病(MRD)。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐来治疗、预防或控制各种类型的多发性骨髓瘤，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)；低风险、中风险和高风险多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险的新诊断的多发性骨髓瘤)；符合移植条件和不符合移植条件的多发性骨髓瘤；郁积型(惰性)多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险郁积型多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经系统多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤。在另一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐来治疗、预防或控制以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，所述遗传异常如细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20))；MMSET易位(例如，t(14；16)(q32；q32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11))；或其它染色体因子(例如，缺失17p13或13号染色体；del(17/17p)，非超二倍性和获得(1q))。
在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐作为诱导疗法。在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐作为巩固疗法。在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐作为维持疗法。
在本文所描述的方法的一个特定实施方案中，多发性骨髓瘤是浆细胞白血病。
在本文所描述的方法的一个实施方案中，多发性骨髓瘤是高风险多发性骨髓瘤。在一些此类实施方案中，高风险多发性骨髓瘤是复发性或难治性的。在一个实施方案中，高风险多发性骨髓瘤是在首次治疗12个月内复发的多发性骨髓瘤。在又一个实施方案中，高风险多发性骨髓瘤是以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，所述遗传异常如del(17/17p)和t(14；16)(q32；q32)中的一者或多者。在一些此类实施方案中，高风险多发性骨髓瘤是复发性的或者对于一种、两种或三种先前治疗来说是难治性的。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为p53突变。在一个实施方案中，p53突变是Q331突变。在一个实施例中，p53突变是R273H突变。在一个实施例中，p53突变是K132突变。在一个实施例中，p53突变是K132N突变。在一个实施例中，p53突变是R337突变。在一个实施例中，p53突变是R337L突变。在一个实施例中，p53突变是W146突变。在一个实施例中，p53突变是S261突变。在一个实施例中，p53突变是S261T突变。在一个实施例中，p53突变是E286突变。在一个实施例中，p53突变是E286K突变。在一个实施例中，p53突变是R175突变。在一个实施例中，p53突变是R175H突变。在一个实施例中，p53突变是E258突变。在一个实施例中，p53突变是E258K突变。在一个实施例中，p53突变是A161突变。在一个实施例中，p53突变是A161T突变。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为p53的纯合缺失。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为野生型p53的纯合缺失。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为野生型p53。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为一个或多个致癌驱动因子的激活。在一个实施方案中，一个或多个致癌驱动因子选自由C-MAF、MAFB、FGFR3、MMset、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白D组成的组。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为C-MAF的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为MAFB的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为FGFR3和MMset的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为C-MAF、FGFR3和MMset的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为细胞周期蛋白D1的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为MAFB和细胞周期蛋白D1的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为细胞周期蛋白D的激活。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为一个或多个染色体易位。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；16)。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；20)。在一个实施方案中，染色体易位是t(4；14)。在一个实施方案中，染色体易位是t(4；14)和t(14；16)。在一个实施方案中，染色体易位是t(11；14)。在一个实施方案中，染色体易位是t(6；20)。在一个实施方案中，染色体易位是t(20；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(6；20)和t(20；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(16；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；16)和t(16；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；20)和t(11；14)。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为Q331p53突变、C-MAF的激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为p53的纯合缺失、C-MAF的激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为K132N p53突变、MAFB的激活以及t(14；20)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为野生型p53、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为野生型p53、C-MAF的激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为p53的纯合缺失、FGFR3、MMset和C-MAF的激活以及t(4；14)和t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为p53的纯合缺失、细胞周期蛋白D1的激活以及t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为R337L p53突变、细胞周期蛋白D1的激活以及t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为W146p53突变、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为S261T p53突变、MAFB的激活以及t(6；20)和t(20；22)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为E286K p53突变、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为R175H p53突变、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为E258Kp53突变、C-MAF的激活以及t(14；16)和t(16；22)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为野生型p53、MAFB和细胞周期蛋白D1的激活以及t(14；20)和t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为A161T p53突变、细胞周期蛋白D的激活以及t(11；14)处的染色体易位。
在本文所描述的方法的一些实施方案中，多发性骨髓瘤是符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是不符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤。
在其它实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为初始治疗之后的早期进展(例如，不到12个月)。在其它实施方案中，多发性骨髓瘤的特征为自体干细胞移植之后的早期进展(例如，不到12个月)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤对于来那度胺来说是难治性的。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤对于泊马度胺来说是难治性的。在一些此类实施方案中，预测多发性骨髓瘤对于泊马度胺来说是难治性的(例如，通过分子表征)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性的，或者对于3种或更多种治疗来说是难治性的，并且暴露于蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、奥普佐米(oprozomib)或马利佐米(marizomib))和免疫调节化合物(例如，沙利度胺(thalidomide)、来那度胺、泊马度胺、伊布度胺(iberdomide)或阿伐度胺(avadomide))，或者对于蛋白酶体抑制剂和免疫调节化合物是双重难治性的。在其它实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性的，或者对于3种或更多种先前疗法来说是难治性的，包括例如CD38单克隆抗体(CD38mAb，例如达雷木单抗(daratumumab)或伊沙妥昔单抗(isatuximab))、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或马利佐米)和免疫调节化合物(例如，沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊布度胺或阿伐度胺)，或者对于蛋白酶体抑制剂或免疫调节化合物和CD38mAb是双重难治性的。在其它实施方案中，多发性骨髓瘤是三重难治性的，例如，多发性骨髓瘤对于蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或马利佐米)、免疫调节化合物(例如，沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊布度胺或阿伐度胺)和如本文所描述的一种其它活性剂来说是难治性的。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损患者的多发性骨髓瘤(包括复发性/难治性多发性骨髓瘤)或其症状的方法，所述方法包括向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的肾功能受损患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制体弱患者的多发性骨髓瘤(包括复发性或难治性多发性骨髓瘤)或其症状的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的体弱患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一些此类实施方案中，体弱患者的特征为不符合诱导疗法条件或者对地塞米松治疗不耐受。在一些此类实施方案中，体弱患者是老年人，例如，年龄超过65岁。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，其中多发性骨髓瘤是四线复发性/难治性多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐作为诱导疗法，其中多发性骨髓瘤是新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括在其它疗法或移植之后向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐作为维持疗法，其中多发性骨髓瘤是在其它疗法或移植之前新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括在其它疗法或移植之后向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐作为维持疗法。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是在其它疗法和/或移植之前新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，移植前的其它疗法是用化学疗法或化合物1治疗。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，其中多发性骨髓瘤是复发性的或者对于一种、两种或三种先前治疗来说是难治性的高风险多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，其中多发性骨髓瘤是新诊断的不符合移植条件的多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，化合物的治疗或预防有效量为每天约0.01至约25mg、每天约0.01至约10mg、每天约0.01至约5mg、每天约0.01至约2mg、每天约0.01至约1mg、每天约0.01至约0.5mg、每天约0.01至约0.25mg、每天约0.1至约25mg、每天约0.1至约10mg、每天约0.1至约5mg、每天约0.1至约2mg、每天约0.1至约1mg、每天约0.1至约0.5mg、每天约0.1至约0.25mg、每天约0.5至约25mg、每天约0.5至约10mg、每天约0.5至约5mg、每天约0.5至约2mg、每天约0.5至约1mg、每天约1至约25mg、每天约1至约10 mg、每天约1至约5mg、每天约1至约2.5mg或每天约1至约2mg。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量为每天约0.1mg至每天约0.4mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20或约25mg。在一些此类实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6或约0.7mg。
在一个实施方案中，对于本文所描述的疾患推荐的化合物1的日剂量范围处于每天约0.1mg至约25mg的范围内，优选以单一的一天一次剂量或全天分次剂量给予。在其它实施方案中，剂量在每天约0.1至约10mg的范围内。每天的具体剂量包括每天0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg。每天更具体的剂量包括每天0.1、0.2、0.3、0.4或0.5mg。
在具体实施方案中，推荐的起始剂量可以是每天0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20或25mg。在另一个实施方案中，推荐的起始剂量可以是每天0.1、0.2、0.3、0.4或0.5mg。剂量可以递增至每天1、2、3、4或5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为约0.001至约5毫克/公斤/天、约0.001至约4毫克/公斤/天、约0.001至约3毫克/公斤/天、约0.001至约2毫克/公斤/天、约0.001至约1毫克/公斤/天、约0.001至约0.05毫克/公斤/天、约0.001至约0.04毫克/公斤/天、约0.001至约0.03毫克/公斤/天、约0.001至约0.02毫克/公斤/天、约0.001至约0.01毫克/公斤/天或约0.001至约0.005毫克/公斤/天。
施用的剂量也可以用毫克/公斤/天以外的单位表示。举例来说，用于肠道外施用的剂量可以表示为毫克/平方米/天。在给出受试者的身高或体重或两者的情况下，本领域普通技术人员将容易知道如何将剂量从毫克/公斤/天转换为毫克/平方米/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。举例来说，对于65公斤的人，1毫克/公斤/天的剂量约等于38毫克/平方米/天。
在某些实施方案中，将用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐之前尚未用多发性骨髓瘤疗法治疗。在某些实施方案中，将用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐之前已经用多发性骨髓瘤疗法治疗。在某些实施方案中，将用本文所提供的方法之一治疗的患者已经对抗多发性骨髓瘤疗法发展出抗药性。在一些此类实施方案中，患者已经对一种、两种或三种抗多发性骨髓瘤疗法发展出抗性，其中所述疗法选自CD38单克隆抗体(CD38mAb，例如，达雷木单抗或伊沙妥昔单抗)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或马利佐米)和免疫调节化合物(例如，沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊布度胺或阿伐度胺)。
本文所提供的方法涵盖治疗患者而不管患者的年龄如何。在一些实施方案中，受试者为18岁或以上。在其它实施方案中，受试者超过18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其它实施方案中，受试者不到65岁。在其它实施方案中，受试者大于65岁。在一个实施方案中，受试者是老年人多发性骨髓瘤受试者，如年龄大于65岁的受试者。在一个实施方案中，受试者是老年多发性骨髓瘤受试者，如75岁以上的受试者。
取决于有待治疗的疾病的状态和受试者的条件，本文所提供的化合物1的固体形式或盐可以通过经口、肠道外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或表面(例如，经皮或局部)施用途径来施用。本文所提供的化合物1的固体形式或盐可以单独或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒剂一起配制成适于每个施用途径的适合剂量单位。
在一个实施方案中，经口施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，肠道外施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，静脉内施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。
本文所提供的化合物1的固体形式或盐可以作为单一剂量递送，例如，单次团注或口服片剂或丸剂；或者随着时间的推移递送，例如，随着时间的推移连续输注，或者作为随着时间的推移分次的大丸剂量递送。如有必要，可以重复施用如本文所描述的化合物，例如，直到患者经历稳定的疾病或消退，或者直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。通过本领域中已知的方法来确定稳定的疾病或缺乏稳定的疾病，如通过评价患者症状、身体检查、对使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤进行可视化以及其它普遍接受的评价模态。
本文所提供的化合物1的固体形式或盐可以每天施用一次(QD或qd)，或者分成每天多个剂量，例如，每天两次(BID或bid)、每天三次(TID或tid)和每天四次(QID或qid)。此外，施用可以是连续的(即，每天持续数天或每一天)，间歇的，例如周期性的(即，包括数天、数周或数月的休药期)。如本文中所使用，术语“每天”意图指治疗性化合物每天施用一次或超过一次，例如持续一段时间。术语“连续”意图指治疗性化合物每天施用持续至少7天至52周的不中断时段。如本文中所使用，术语“间歇”或“间歇地”意图指以规律或不规律的时间间隔停止和开始。举例来说，本文所提供的化合物1的固体形式或盐的间歇施用是每周施用一至六天，周期性施用(例如，每天施用连续二至八周，然后是持续至多一周不施用的休息期)，或隔日施用。如本文中所使用，术语“循环”意图指治疗性化合物每天或连续施用，但有休息期。在一些此类实施方案中，施用是一天一次持续二至六天，然后是持续五至七天不施用的休息期。
在一些实施方案中，施用的频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐一天施用一次。在另一个实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐一天施用两次。在又一个实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐一天施用三次。在又一个实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐一天施用四次。
在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多20天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多15天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多10天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多7天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多5天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多4天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，在治疗周期中施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，所述治疗周期包括至多3天的施用期，继之以休息期。
在一个实施方案中，治疗周期包括至多14天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多7天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多5天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多4天的施用期，继之以休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多3天的施用期，继之以休息期。
在一个实施方案中，休息期为约2天至最多约11天。在一个实施方案中，休息期为约2天至最多约10天。在一个实施方案中，休息期为约2天。在一个实施方案中，休息期为约3天。在一个实施方案中，休息期为约4天。在一个实施方案中，休息期为约5天。在一个实施方案中，休息期为约6天。在另一个实施方案中，休息期为约7天。在另一个实施方案中，休息期为约8天。在另一个实施方案中，休息期为约9天。在另一个实施方案中，休息期为约10天。在另一个实施方案中，休息期为约11天。
在一个实施方案中，治疗周期包括至多15天的施用期，继之以约2天至最多约10天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，继之以约2天至最多约10天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多7天的施用期，继之以约2天至最多约10天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多5天的施用期，继之以约2天至最多约10天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多3天的施用期，继之以约10天至最多约15天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多3天的施用期，继之以约3天至最多约15天的休息期。
在一个实施方案中，治疗周期包括至多15天的施用期，继之以7天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，继之以5天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，继之以4天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，继之以3天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，继之以2天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多7天的施用期，继之以7天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多5天的施用期，继之以5天的休息期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多3天的施用期，继之以11天的休息期。在另一个实施方案中，治疗周期包括至多5天的施用期，继之以9天的休息期。在另一个实施方案中，治疗周期包括至多5天的施用期，继之以2天的休息期。在另一个实施方案中，治疗周期包括至多3天的施用期，继之以4天的休息期。
在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第5天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第10天施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第21天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在7天周期的第1天至第5天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在7天周期的第1天至第7天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第10天和第15天至第24天(本文中称为20/28给药周期)施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第3天和第15天至第18天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第7天和第15天至第21天(本文中称为14/28给药周期)施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第5天和第15天至第19天(本文中称为10/28给药周期)施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第3天和第15天至第17天(本文中称为6/28给药周期)施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。
在一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第14天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第4天和第8天至第11天施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第5天和第8天至第12天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第5天和第11天至第15天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第5天、第8天至第12天和第15天至第19天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第4天、第8天至第11天和第15天至第18天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第4天、第8天至第10天和第15天至第17天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第3天和第8天至第11天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1天至第3天和第11天至第13天施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐。
本文所描述的任何治疗周期可以重复至少2、3、4、5、6、7、8个或更多个周期。在某些情况下，如本文所描述的治疗周期包括1至约24个周期、约2至约16个周期或约2至约4个周期。在某些情况下，如本文所描述的治疗周期包括1至约4个周期。在某些实施方案中，第1个至第4个周期都是28天周期。在一些实施方案中，施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式或盐，持续1至13个28天周期(例如，约1年)。在某些情况下，循环疗法并不受限于周期数，并且继续所述疗法直到疾病进展。在某些情况下，周期可以包括改变本文所描述的施用期和/或休息期的持续时间。
在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.1毫克/天、0.2毫克/天、0.3毫克/天、0.4毫克/天、0.5毫克/天、0.6毫克/天、0.7毫克/天、0.8毫克/天、0.9毫克/天、1.0毫克/天、5.0毫克/天或10毫克/天的剂量施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐，每天施用一次。在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.1毫克/天、0.2毫克/天、0.3毫克/天、0.4毫克/天、0.5毫克/天、0.6毫克/天、0.7毫克/天或0.8毫克/天的剂量施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐，每天施用一次。在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第10天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的剂量一天一次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第10天和第15天至第24天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的剂量一天一次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第10天和第15天至第24天以约0.1mg的剂量一天一次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在其它实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第3天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的剂量一天两次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在其它实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第3天和第15天至第19天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的剂量一天两次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在其它实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第3天和第15天至第17天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的剂量一天两次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在其它实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1天至第3天和第15天至第17天以约0.2mg的剂量一天两次施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在一个此种实施方案中，在28天周期，例如第1个周期的第1天至第3天(早晨和晚上)、第14天(仅晚上)、第15天和第16天(早晨和晚上)以及第17天(仅早晨)施用化合物。
为清楚起见，应注意，除非另有规定，否则本文所提及的化合物1剂量是指呈其游离碱形式的化合物1的量。在使用例如化合物1的药学上可接受的盐的情况下，将需要相应地调整上文所给出的量。
5.4与第二活性剂的组合疗法
本文所提供的化合物1的固体形式或盐也可以与常规疗法组合或联合使用(例如，在常规疗法之前、期间或之后)，所述常规疗法包括但不限于手术、生物疗法(包括免疫疗法，例如使用检查点抑制剂)、放射疗法、化学疗法、干细胞移植、细胞疗法，或目前用于治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的其它非基于药物的疗法。本文所提供的化合物和常规疗法的组合使用可以提供在某些患者中意外有效的独特治疗方案。不受理论限制，据信当与常规疗法同时给予时，本文所提供的化合物1的固体形式或盐可以提供相加或协同作用。
如本文其它地方所论述，本文涵盖一种降低、治疗和/或预防与常规疗法相关的副作用或不当作用的方法，所述常规疗法包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、生物疗法和免疫疗法。本文所提供的化合物1的固体形式或盐和其它活性成分可以在与常规疗法相关的副作用发生之前、期间或之后向患者施用。
本文所提供的化合物1的固体形式或盐也可以与可用于治疗和/或预防本文所描述的多发性骨髓瘤的其它治疗剂组合或组合使用。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或控制多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐与一种或多种第二活性剂的组合，并且任选地与放射疗法、输血或手术组合。
如本文中所使用，术语“组合”包括使用多于一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用并不限制向患有疾病或病症的患者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，如本文所提供的化合物1的固体形式或盐)的施用可以在向受试者施用第二疗法(例如，预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与其同时或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)。本文还涵盖三联疗法以及四联疗法。在一个实施方案中，第二疗法是地塞米松。
向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐和一种或多种第二活性剂可以通过相同或不同的施用途径同时或依序进行。特定活性剂所采用的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，它是否可以经口施用而不会在进入血流之前分解)。
本文所提供的化合物1的固体形式或盐的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，经口施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。在另一个实施方案中，静脉内施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐。因此，根据这些实施方案，经口或静脉内施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐，并且可以经口、肠道外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经颊、鼻内、经脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型施用第二疗法。在一个实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐和第二疗法通过相同的投药模式经口或通过IV施用。在另一个实施方案中，通过一种施用模式(例如，通过IV)施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐，而通过另一种施用模式(例如，经口)施用第二药剂(抗多发性骨髓瘤剂)。
在一个实施方案中，以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量静脉内或皮下并且每天一次或两次施用第二活性剂。第二活性剂的具体量将取决于所用的具体药剂、所治疗或控制的多发性骨髓瘤的类型、疾病的严重性和阶段，以及本文所提供的化合物1的固体形式或盐和任何任选的同时向患者施用的另外的活性剂的量。
一种或多种第二活性成分或药剂可以与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起用在本文所提供的方法和组合物中。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)、小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)或细胞疗法(例如，CAR细胞)。
可以用于本文所描述的方法和组合物中的第二活性剂的实例包括以下一者或多者：美法仑(melphalan)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺、依托泊苷(etoposide)、多柔比星(doxorubicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、阿托珠单抗(obinutuzmab)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或马利佐米)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如，帕比司他(panobinostat)、ACY241)、BET抑制剂(例如，GSK525762A、OTX015、BMS-986158、TEN-010、CPI-0610、INCB54329、BAY1238097、FT-1101、ABBV-075、BI 894999、GS-5829、GSK1210151A (I-BET-151)、CPI-203、RVX-208、XD46、MS436、PFI-1、RVX2135、ZEN3365、XD14、ARV-771、MZ-1、PLX5117、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮、EP11313和EP11336)、BCL2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax)或那韦托克(navitoclax))、MCL-1抑制剂(例如，AZD5991、AMG176、MIK665、S64315或S63845)、LSD-1抑制剂(例如，ORY-1001、ORY-2001、INCB-59872、IMG-7289、TAK-418、GSK-2879552、4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈或其盐)、皮质类固醇(例如，泼尼松(prednisone))、地塞米松；抗体(例如，CS1抗体，如艾洛珠单抗(elotuzumab)；CD38抗体，如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗；或BCMA抗体或抗体-缀合物，如GSK2857916或BI 836909)、检查点抑制剂(如本文所描述)或CAR细胞(如本文所描述)。
在一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是地塞米松。
在一些实施方案中，在21天周期的第1天和第8天以4mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在21天周期的第1、4、8和11天以4mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8和15天以4mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在28天周期的第1、4、8、11、15和18天以4mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以4mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第10天、第15天和第22天以4mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第3天、第15天和第17天以4mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第3天、第14天和第17天以4mg剂量施用地塞米松。
在一些其它实施方案中，在21天周期的第1天和第8天以8mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以8mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天和第15天以8mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天以8mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以8mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第10天、第15天和第22天以8mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第3天、第15天和第17天以8mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第3天、第14天和第17天以8mg剂量施用地塞米松。
在一些实施方案中，在21天周期的第1天和第8天以10mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以10mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天和第15天以10mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天以10mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以10mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第10天、第15天和第22天以10mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第3天、第15天和第17天以10mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第3天、第14天和第17天以10mg剂量施用地塞米松。
在一些实施方案中，在21天周期的第1天和第8天以20mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以20mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天和第15天以20mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天以20mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以20mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第10天、第15天和第22天以20mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第3天、第15天和第17天以20mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第3天、第14天和第17天以20mg剂量施用地塞米松。
在一些实施方案中，在21天周期的第1天和第8天以40mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以40mg剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天和第15天以40mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第10天、第15天和第22天以40mg剂量施用地塞米松。在一些其它实施方案中，在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天以40mg剂量施用地塞米松。在其它此类实施方案中，在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以40mg剂量施用地塞米松。在其它此类实施方案中，在28天周期的第1天、第3天、第15天和第17天以40mg剂量施用地塞米松。在一个此种实施方案中，在第1个周期的第1天、第3天、第14天和第17天以40mg剂量施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是硼替佐米。在又一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是达雷木单抗。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。在一些实施方案中，所述方法包括施用本文所提供的化合物1的固体形式或盐与如本文所描述的蛋白酶体抑制剂、如本文所描述的CD38抑制剂和如本文所描述的皮质类固醇。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是帕比司他。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是ACY241。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是长春新碱。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是环磷酰胺。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是依托泊苷。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是多柔比星。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是维奈托克。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是AMG176。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是MIK665。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是GSK525762A。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是OTX015。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在另一个实施方案中，在本文所描述的方法和组合物中与本文所提供的化合物1的固体形式或盐一起使用的第二活性剂是4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈或其盐(例如，苯磺酸盐)。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用地塞米松。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐与检查点抑制剂组合施用。在一个实施方案中，结合本文所提供的方法，将一种检查点抑制剂与本文所提供的化合物1的固体形式或盐组合使用。在另一个实施方案中，结合本文所提供的方法，将两种检查点抑制剂与本文所提供的化合物1的固体形式或盐组合使用。在又一个实施方案中，结合本文所提供的方法，将三种或更多种检查点抑制剂与本文所提供的化合物1的固体形式或盐组合使用。
如本文中所使用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白的分子。不受特定理论限制，检查点蛋白调控T细胞激活或功能。许多检查点蛋白是已知的，如CTLA-4及其配体CD80和CD86；以及PD-1与其配体PD-L1和PD-L2(Pardoll，NatureReviews Cancer，2012，12，252-264)。这些蛋白质似乎负责T细胞反应的共刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白似乎调控和维持自我耐受性以及生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或来源于抗体。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于美国专利号5,811,097、5,811，097、5,855,887、6,051,227、6,207，1 57、6,682,736、6,984,720和7,605,238中描述的那些，所有这些专利都以全文并入本文中。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗(tremelimumab)(也称为替西木单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一个实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(ipilimumab)(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹木单抗是结合至CTLA-4的完全人类单克隆IgG抗体。伊匹木单抗以商品名YervoyTM销售。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂的实例包括但不限于美国专利号7,488，802、7,943，743、8，008，449、8，168，757、8，217，149以及PCT专利申请公布号WO2003042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400和WO2011161699中描述的那些，所有这些专利都以全文并入本文中。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是BGB-A317、纳武单抗(nivolumab)(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或帕博利珠单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475、SCH900475或兰洛利珠单抗(lambrolizumab))。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是人类IgG4抗PD-1单克隆抗体，并且以商品名OpdivoTM销售。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。帕博利珠单抗是人源化单克隆IgG4抗体，并且以商品名KeytrudaTM销售。在又一个实施方案中，抗PD-1抗体是人源化抗体CT-011。单独施用的CT-011在治疗复发的急性髓性白血病(AML)中未能显示出反应。在又一个实施方案中，抗PD-1抗体是融合蛋白AMP-224。在另一个实施方案中，PD-1抗体是BGB-A317。BGB-A317是一种单克隆抗体，其中结合Fcγ受体I的能力经过特异性地工程设计，并且它具有与PD-1的独特的结合特征，亲和力高且靶特异性优异。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在又一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(atezolizumab)(也称为MPDL3280A和)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，PD-L2抑制剂是抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，抗PD-L2抗体是rHIgM12B7A。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是可溶性Ig融合蛋白IMP321(Brignone等，J.Immunol.，2007，179，4202-4211)。在另一个实施方案中，LAG-3抑制剂是BMS-986016。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是B7抑制剂。在一个实施方案中，B7抑制剂是B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，B7-H3抑制剂是抗B7-H3抗体MGA271(Loo等，Clin.Cancer Res.，2012，3834)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等，J.Exp.Med.，2010，207，2175-86；Sakuishi等，J.Exp.Med.，2010，207，2187-94)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗OX40抗体。在一个实施方案中，抗OX40抗体是抗OX-40。在另一个实施方案中，抗OX40抗体是MEDI6469。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是GITR激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗GITR抗体。在一个实施方案中，抗GITR抗体是TRX518。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CD137激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗CD137抗体。在一个实施方案中，抗CD137抗体是乌瑞芦单抗(urelumab)。在另一个实施方案中，抗CD137抗体是PF-05082566。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CD40激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗CD40抗体。在一个实施方案中，抗CD40抗体是CF-870,893。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是重组人类白细胞介素-15(rhIL-15)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是IDO抑制剂。在一个实施方案中，IDO抑制剂是INCB024360。在另一个实施方案中，IDO抑制剂是吲哚莫德(indoximod)。
在某些实施方案中，本文所提供的组合疗法包括两种或更多种本文所描述的检查点抑制剂(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，在适于治疗本文所描述和本领域中了解的疾病的情况下，本文所描述的组合疗法可以与一种或多种如本文所描述的第二活性剂组合使用。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式或盐可以与一种或多种免疫细胞组合使用，所述一种或多种免疫细胞在其表面上表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR)(例如，经修饰的免疫细胞)。一般来说，CAR包含来自第一蛋白质(例如，抗原结合蛋白)的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，一旦细胞外结构域结合至靶蛋白，如肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)，则经由细胞内信号传导结构域产生激活免疫细胞的信号，例如，以靶向并杀灭表达靶蛋白的细胞。
细胞外结构域：CAR的细胞外结构域结合至所关注的抗原。在某些实施方案中，CAR的细胞外结构域包含结合至所述抗原的受体或受体的一部分。在某些实施方案中，细胞外结构域包含或者是抗体或其抗原结合部分。在具体实施方案中，细胞外结构域包含或者是单链Fv(scFv)结构域。单链Fv结构域可以包含例如通过柔性接头连接至VH的VL，其中所述VL和VH来自结合所述抗原的抗体。
在某些实施方案中，由本文所描述的多肽的细胞外结构域识别的抗原是肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在各种具体实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是但不限于Her2、前列腺干细胞抗原(PSCA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、钙网膜蛋白、MUC-1、B细胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑色素瘤-24相关抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮生长因子变体III)、间皮素、PAP(前列腺酸性磷酸酶)、前列腺素、TARP(T细胞受体γ交替阅读框蛋白)、Trp-p8、STEAPI(前列腺六跨膜上皮抗原1)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、肌间线蛋白、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病液体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白黑色素-A(由T淋巴细胞识别的黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶、突触素、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、M2型丙酮酸激酶同功酶的二聚形式(肿瘤M2-PK)、异常ras蛋白或异常p53蛋白。在某些其它实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是整联蛋白αvβ3(CD61)、泌乳激素或Ral-B。
在某些实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是癌症/睾丸(CT)抗原，例如，BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。
在某些其它实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是碳水化合物或神经节苷脂，例如，fuc-GMI、GM2(癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)；GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3等。
在某些其它实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是α-辅肌动蛋白-4、Bage-1、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白、β-连环蛋白、CA 125、CA15-3(CA27.29\BCAA)、CA195、CA242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-l、dek-can融合蛋白、EBNA、EF2、爱泼斯坦巴尔病毒抗原(Epstein Barr virus antigen)、ETV6-AML1融合蛋白、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、2和3、neo-PAP、I类肌球蛋白、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、Gage 3、4、5、6、7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lagge-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-1、MAGE-3、RAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Me1-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人类乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-连环蛋白、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。
在各种具体实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是AML相关肿瘤抗原，如S.Anguille等，Leukemia(2012)，26，2186-2196中所描述。
其它肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原是本领域技术人员已知的。
可用于构建嵌合抗原受体的结合至TSA和TAA的受体、抗体和scFv以及编码它们的核苷酸序列在本领域中是已知的。
在某些具体实施方案中，由嵌合抗原受体的细胞外结构域识别的抗原是一般不视为TSA或TAA，但仍然与肿瘤细胞或由肿瘤引起的损伤相关的抗原。在某些实施方案中，例如，抗原是例如生长因子、细胞因子或白细胞介素，例如，与血管生成或血管发生相关的生长因子、细胞因子或白细胞介素。此类生长因子、细胞因子或白细胞介素可以包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)或白细胞介素-8(IL-8)。肿瘤还可以在肿瘤局部产生缺氧环境。如此，在其它具体实施方案中，抗原是缺氧相关因子，例如，HIF-1α、HIF-1β、HIF-2a、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。肿瘤还可能对正常组织造成局部损伤，从而导致称为损伤相关分子模式分子(DAMP；也称为警报素)的分子的释放。因此，在某些其它具体实施方案中，抗原是DAMP，例如，热休克蛋白、染色质相关蛋白高迁移率族盒1(HMGB 1)、S100A8(MRP8，钙粒蛋白A)、S100A9(MRP14，钙粒蛋白B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)，或者可以是脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。
跨膜结构域：在某些实施方案中，CAR的细胞外结构域通过接头、间隔区或铰链多肽序列(例如，来自CD28的序列或来自CTLA4的序列)连接至多肽的跨膜结构域。跨膜结构域可以获自或来源于任何跨膜蛋白的跨膜结构域，并且可以包括此种跨膜结构域的全部或一部分。在具体实施方案中，跨膜结构域可以获自或来源于例如CD8、CD16、细胞因子受体和白细胞介素受体或生长因子受体等。
细胞内信号传导结构域：在某些实施方案中，CAR的细胞内结构域是或者包含在T细胞表面上表达并触发所述T细胞的激活和/或增殖的蛋白质的细胞内结构域或基序。此种结构域或基序能够对抗原与CAR细胞外部分的结合作出响应而传递激活T淋巴细胞所必需的初级抗原结合信号。通常，这种结构域或基序包含或者是ITAM(基于免疫受体酪氨酸的激活基序)。适用于CAR的含ITAM的多肽包括例如ζD3链(CD3ζ)或其含ITAM的部分。在具体实施方案中，细胞内结构域是CD3ζ细胞内信号传导结构域。在其它具体实施方案中，细胞内结构域来自淋巴细胞受体链、TCR/CD3复合蛋白、Fe受体亚单位或IL-2受体亚单位。在某些实施方案中，CAR另外包含一个或多个共刺激结构域或基序，例如，作为多肽的细胞内结构域的一部分。一个或多个共刺激结构域或基序可以是或者可以包含以下一者或多者：共刺激CD27多肽序列、共刺激CD28多肽序列、共刺激OX40(CD134)多肽序列、共刺激4-1BB(CD137)多肽序列或共刺激诱导型T细胞共刺激(ICOS)多肽序列或其它共刺激结构域或基序，或它们的任何组合。
CAR也可以包含T细胞存活基序。T细胞存活基序可以是在抗原刺激后促进T淋巴细胞存活的任何多肽序列或基序。在某些实施方案中，T细胞存活基序是或者来源于CD3、CD28、IL-7受体(IL-7R)的细胞内信号传导结构域、IL-12受体的细胞内信号传导结构域、IL-15受体的细胞内信号传导结构域、IL-21受体的细胞内信号传导结构域或转化生长因子β(TGFβ)受体的细胞内信号传导结构域。
表达CAR的经修饰的免疫细胞可以是例如T淋巴细胞(T细胞，例如CD4+T细胞或CD8+T细胞)、细胞毒性淋巴细胞(CTL)或自然杀伤(NK)细胞。本文所提供的组合物和方法中使用的T淋巴细胞可以是原初T淋巴细胞或MHC限制性T淋巴细胞。在某些实施方案中，T淋巴细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。在某些实施方案中，T淋巴细胞已经从肿瘤活检体中分离，或者已经从分离自肿瘤活检体的T淋巴细胞扩增。在某些其它实施方案中，T细胞已经从外周血、脐带血或淋巴中分离，或者已经从分离自外周血、脐带血或淋巴的T淋巴细胞扩增。可以使用本领域公认的常规方法来分离将用于产生表达CAR的经修饰的免疫细胞的免疫细胞，例如血液采集，继之以单采和任选的抗体介导的细胞分离或分选。
修饰免疫细胞优选对于要施用修饰免疫细胞的个体是自体的。在某些其它实施方案中，经修饰的免疫细胞对于待向其施用经修饰的免疫细胞的个体是同种异体的。在使用同种异体T淋巴细胞或NK细胞来制备经修饰的T淋巴细胞的情况下，优选地选择将降低个体的移植物抗宿主病(GVHD)的可能性的T淋巴细胞或NK细胞。举例来说，在某些实施方案中，选择病毒特异性T淋巴细胞用于制备经修饰的T淋巴细胞；将预期此类淋巴细胞结合至任何接受体抗原并且因此由任何接受体抗原激活的天然能力大大降低。在某些实施方案中，可以通过向宿主共同施用一种或多种免疫抑制剂，例如环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、环磷酰胺等来减少同种异体T淋巴细胞的接受体介导的排斥。
T淋巴细胞，例如未修饰的T淋巴细胞或表达CD3和CD28的T淋巴细胞或包含含有CD3ζ信号传导结构域和CD28共刺激结构域的多肽的T淋巴细胞，可以使用针对CD3和CD28的抗体，例如附着于珠粒的抗体进行扩增；参见例如美国专利号5,948，893、6，534,055、6，352，694、6，692,964、6，887,466和6，905，681。
经修饰的免疫细胞，例如经修饰的T淋巴细胞，可以任选地包含在需要时能够杀灭基本上所有经修饰的免疫细胞的“自杀基因”或“安全开关”。举例来说，在某些实施方案中，经修饰的T淋巴细胞可以包含HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)，所述基因在与更昔洛韦(gancyclovir)接触后引起经修饰的T淋巴细胞死亡。在另一个实施方案中，经修饰的T淋巴细胞包含诱导型半胱天冬酶，例如诱导型半胱天冬酶9(icaspase9)，例如半胱天冬酶9与人类FK506结合蛋白之间的融合蛋白，从而允许使用特定的小分子药物进行二聚化。参见Straathof等，Blood 105(11)：4247-4254(2005)。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式或盐与嵌合抗原受体(CAR)T细胞组合向患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者施用。在某些实施方案中，组合中的CAR T细胞靶向B细胞成熟抗原(BCMA)，并且在更具体的实施方案中，CAR T细胞是bb2121或bb21217。在一些实施方案中，CART细胞是JCARH125。
5.5药物组合物
本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的化合物和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
可以将化合物配制成适合的药物制剂，如溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉末、缓释配方或酏剂，用于经口施用，或在无菌溶液或悬浮液中供眼部或肠道外施用，以及经皮贴片制剂和干粉吸入剂。通常使用本领域中熟知的技术和程序将上文所描述的化合物配制成药物组合物(参见例如AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版1999)。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的盐与适合的药物载体或媒剂混合。在某些实施方案中，组合物中化合物的浓度对于递送在施用后治疗、预防或改善多发性骨髓瘤的一种或多种症状和/或进展的量是有效的。
通常，将组合物配制成用于单剂量施用。为了配制组合物，将化合物的重量分数以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其它方式混合于所选媒剂中，使得所治疗的疾患得以减轻或改善。适合于施用本文所提供的化合物的药物载体或媒剂包括本领域技术人员已知适用于特定施用模式的任何此类载体。
另外，可以将化合物配制成组合物中唯一的药物活性成分，或者可以与其它活性成分组合。脂质体悬浮液也可以适合作为药学上可接受的载体，包括组织靶向脂质体，如肿瘤靶向脂质体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。举例来说，可以如本领域中已知来制备脂质体配方。简单地说，可以通过干燥烧瓶内侧上的卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)来形成脂质体，如多层囊泡(MLV)。添加本文所提供的化合物于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并且摇动烧瓶直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡以去除未包封的化合物，通过离心粒化，然后再悬浮于PBS中。
活性化合物以足以在不对所治疗的患者产生不良副作用的情况下发挥治疗有用作用的量包括于药学上可接受的载体中。可以通过在本文所描述的体外和体内系统中测试化合物来凭经验确定治疗有效浓度，然后从其中外推用于人的剂量。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活、代谢和排泄速率、化合物的物理化学特征、剂量方案和施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。举例来说，递送的量足以改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或多种症状。
用于肠道外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分中的任一者：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗微生物剂，如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和张力调节剂，如氯化钠或右旋糖。可将肠道外制剂封装于安瓿、笔、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它适合材料制成的单剂量或多剂量小瓶中。
在化合物展现出溶解度不足的情况下，可以使用将化合物增溶的方法。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用助溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如或溶解于碳酸氢钠水溶液中。
在混合或添加一种或多种化合物后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用模式和化合物在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或疾患的症状，并且可以凭经验确定。
以单位剂型提供药物组合物用于向人类和动物施用，如含有适合量的化合物或其药学上可接受的盐的片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌肠道外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液以及油水乳液。以单位剂型或多剂型配制和施用药物治疗活性化合物及其盐。如本文中所使用，单位剂型是指适用于人类和动物受试者并且如本领域中已知的那样单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量含有足以产生所需治疗作用的预定量的治疗活性化合物，以及所需的药物载体、媒剂或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以按其分数或倍数施用。多剂型是包装于单个容器中以分离的单位剂型施用的多个相同的单位剂型。多剂型的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶或者品脱或加仑瓶。因此，多剂型是在包装中没有分离的多个单位剂量。
可以制备含有0.005％至100％范围内的活性成分的剂型或组合物，其余由无毒载体组成。对于经口施用，通过掺入任何通常采用的赋形剂来形成药学上可接受的无毒组合物，所述赋形剂如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。此类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末和缓释配方，例如但不限于植入物和微胶囊化递送系统，以及可生物降解的生物相容性聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。这些组合物的制备方法是本领域技术人员已知的。
可以与载体一起制备活性化合物或药学上可接受的盐，所述载体保护化合物不被身体快速消除，如定时释放配方或包衣。
组合物可以包括其它活性化合物以获得所需的特性组合。本文所提供的化合物或如本文所描述的其药学上可接受的盐也可以有利地与另一种药理剂一起施用以达成治疗或预防目的，在一般领域中已知所述药理剂在治疗上文提及的一种或多种疾病或医学疾患，如与氧化应激有关的疾病方面有价值。应了解，此种组合疗法构成了本文所提供的组合物和治疗方法的进一步的方面。
6.实施例
通过以下非限制性实施例来说明本发明的某些实施方案。
6.1合成(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物1)
(4S)-5-氨基-4-(苯甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯.向(2S)-2-(苯甲氧基羰基氨基)-5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸(150g，445mmol)于1，4-二噁烷(1.50L)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(155g，711mmol)、吡啶(70.3g，889mmol)和碳酸氢铵(105g，1.33mol)。在18℃下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(5.0L)和水(5.0L)中，分离有机层并且用HCl(3.0mL，1N)、饱和碳酸氢钠(3.0L)、盐水(3.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的粗(4S)-5-氨基-4-(苯甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(450g，粗物质)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR 400MHz DMSO-d6δ：7.35-7.30(m，5H)，7.02(s，1H)，5.01(d，J＝3.2Hz，1H)，3.93-3.90(m，1H)，2.20(t，J＝8.0Hz，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.72-1.69(m，1H)，1.35(s，9H)。
(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯.在氮气下向(4S)-5-氨基-4-(苯甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(112g，333mmol)于甲醇(1.0L)中的溶液中添加10％钯/碳(15g)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在氢气(40psi)下于30℃下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物并且浓缩滤液，得到呈无色油状物的粗(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯。1H NMR 400MHz DMSO-d6δ：7.30(s，1H)，6.95(s，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.27-2.23(m，2H)，1.69-1.78(m，1H)，1.59-1.55(m，1H)，1.38(s，9H)。
3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯.平行运作四个批次(各200g)。向3-羟基-2-甲基-苯甲酸(200g，1.31mol)于甲醇(4.0L)中的溶液中添加浓硫酸(47.7g，486mmol)。在60℃下搅拌反应混合物17小时。将反应混合物浓缩至800mL。将所得混合物冷却至20℃，并且在30分钟内缓慢倾倒至水(400mL)中。在3小时内于20℃下添加水(1200mL)，并且在20℃下搅拌所得混合物1小时。通过真空过滤收集沉淀的固体(合并的四个批次)，并且用水/甲醇(1000mL，9∶1)洗涤三次或直到滤液的pH＞3。在真空下于45℃下干燥固体，得到呈灰色固体的3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(700g，80.4％产率)。1H NMR：400MHz DMSO-d6δ：9.70(s，1H)，7.18(t，J＝6.8Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝6.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.29(s，3H)。
3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯.平行运作两个批次(各240g)。在5℃下向3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(240g，1.44mol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.40L)中的溶液中添加咪唑(246g，3.61mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(238g，1.58mol)。添加后，将混合物升温至20℃并且搅拌6小时。添加乙酸异丙酯(1700mL)，然后缓慢添加水(2000mL)，同时将温度保持在30℃以下。搅拌所得混合物，继而分离有机相。用水(1700mL x 3)洗涤合并的有机物(合并的两个批次)，并且浓缩至约1500mL(KF＜0.05％)。将产物以乙酸异丙酯溶液形式储存，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯.平行运作两个批次(各约375g)。向3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯的乙酸异丙酯溶液(约375g，1.34mol)中添加N-溴琥珀酰亚胺(274g，1.54mol)和偶氮二异丁腈(4.40g，26.8mmol)。将反应混合物在至少1小时内加热至70℃并且在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至20℃并且在20℃下保持至少1小时。通过过滤去除两批固体(琥珀酰亚胺)，并且用乙酸异丙酯(700mL)洗涤。用亚硫酸钠(700g)于水(6000mL)中的溶液洗涤滤液，继而用水(1500mL)洗涤。在真空下于45℃下将有机层蒸馏至干，得到呈深橙色油状物的2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯(920g，95.5％产率)。1H NMR：400MHzDMSO-d6δ：7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，1.02(s，9H)，0.29(s，6H)。
(4S)-5-氨基-4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯.向(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯(130g，643mmol)于乙腈(4.0L)中的溶液中添加2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯(210g，584mmol)和二异丙基乙胺(113g，877mmol)。在50℃下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物以去除大部分乙腈，将残留物溶解于甲基叔丁基醚(2.0L)和水(1.5L)中，用饱和磷酸一钾(1.0L x 2)、盐水(1.0L)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗(4S)-5-氨基-4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(524g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
(4S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸叔丁酯.向(4S)-5-氨基-4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(275g，613mmol)于甲醇(2.0L)中的溶液中添加三水合四丁基氟化铵(38.7g，123mmol)。在18℃下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物以去除大部分甲醇，并且将残留物溶解于二氯甲烷/水(3L/2L)中。分离有机层并且用盐水(1.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱纯化，得到产物(260g)。将产物添加至乙腈(750mL)中，并且在60℃下搅拌混合物2小时，冷却至18℃，并且再搅拌2小时。过滤固体并且干燥滤饼，得到呈灰色固体的(4S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(248g，60.5％产率)。1H NMR 400MHz DMSO-d6δ：10.00(s，1H)，7.54(s，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝4.8Hz，2H)，4.72-4.68(m，1H)，4.49-4.28(m，2H)，2.17-1.97(m，4H)，1.31(s，9H)。
4-(4-(4-(氯甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈.将1，4-双(氯甲基)苯(51.2g，292mmol)放入含乙腈(195mL)和N,N-二甲基甲酰胺(195mL)的烧瓶中。在环境温度下搅拌反应混合物，直到所有固体都溶解。然后添加二异丙胺(51.1mL，292mmol)以及3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(20g，97mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。在减压下去除乙腈。将剩余的混合物在乙酸乙酯(1.0L)、水(700mL)和盐水(300mL)之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层两次。合并挥发性有机物，并且在减压下去除。将固体溶解于最少量的二氯甲烷中，并且在硅胶柱(超过3L的含0-100％乙酸乙酯的己烷)上纯化。合并含有所需产物的级分，并且在减压下去除挥发性有机物。将残留物溶解于最少量的二氯甲烷中，并且在硅胶柱(超过800mL的含10％等度乙酸乙酯的己烷，继之以超过4L的含20-80％乙酸乙酯的己烷)上进行二次纯化。合并含有所需产物的级分，并且在减压下去除挥发性有机物，得到呈灰白色固体的4-(4-(4-(氯甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(22.7g，66.0mmol，67.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33-7.39(m，5H)7.29(d，J＝1.96Hz，1H)7.25(d，J＝1.96Hz，1H)6.91(t，J＝8.56Hz，1H)4.60(s，2H)3.58(s，2H)3.19-3.27(m，4H)2.58-2.66(m，4H)。MS(ESI)m/z344.2[M+1]+。
(S)-5-氨基-4-(4-((4-((4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯.将(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(22.05g，65.9mmol)放入装有4-(4-(4-(氯甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(22.67g，65.9mmol)、碳酸钾(18.23g，132mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(330mL)的烧瓶中。将反应混合物加热至45℃保持16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物并过滤。将滤液用乙酸乙酯(900mL)和水(600mL)以及盐水(200mL)分配。分离有机层并且用水(600mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并且在减压下去除挥发物。用含20％乙酸乙酯的己烷处理残留物，并且在减压下去除挥发物，得到呈灰白色固体的(S)-5-氨基-4-(4-((4-((4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(44.02g，68.6mmol，104％产率)。由于保留了一些DMF，因此产量略高于定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.49(m，2H)7.40(s，4H)7.36(dd，J＝8.38，1.28Hz，1H)7.29(d，J＝1.96Hz，1H)7.26(d，J＝1.83Hz，1H)7.11(dd，J＝7.64，1.16Hz，1H)6.92(t，J＝8.50Hz，1H)6.23(br s，1H)5.24-5.32(m，1H)5.15(s，2H)4.86-4.94(m，1H)4.38-4.55(m，2H)3.61(s，2H)3.18-3.32(m，4H)2.58-2.70(m，4H)2.09-2.47(m，4H)1.43(s，8H)。MS(ESI)m/z642.4[M+1、+。
(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物1).将(S)-5-氨基-4-(4-((4-((4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(12.1g，18.86mmol)放入装有乙腈(189mL)和苯磺酸(3.96g，24.51mmol)的小瓶中。将反应混合物置于真空下并且用氮气吹扫。将其再重复一次，然后在氮气氛下将混合物加热至85℃过夜。将温热的反应混合物直接倾倒至2个含有二氯甲烷(1000mL)和乙酸乙酯(300mL)的分离漏斗中。向这种混合物中添加碳酸氢钠(900mL)、水(100mL)和盐水(450mL)的饱和溶液。分离有机层，并且用二氯甲烷(800mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。通过标准方法纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.96(s，1H)7.68(dd，J＝13.45，1.83Hz，1H)7.56(dd，J＝8.44，1.83Hz，1H)7.43-7.52(m，3H)7.29-7.39(m，4H)7.11(t，J＝8.80Hz，1H)5.24(s，2H)5.11(dd，J＝13.20，5.14Hz，1H)4.22-4.46(m，2H)3.54(s，2H)3.12-3.22(m，4H)2.85-2.97(m，1H)2.53-2.62(m，2H)2.38-2.48(m，2H)1.93-2.03(m，1H)。MS(ESI)m/z 568.2[M+1]+。
重结晶制备化合物1的形式K.将(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈溶解于丙酮(35L/Kg)中并过滤以提高手性纯度。使滤液通过0.45μM过滤器进入洁净的反应器中。蒸馏(目标体积15L/Kg)后，装载水(2L/Kg)以产生过饱和。将批料用形式K种晶并保持恒温，同时在40℃下通过再循环回路进行湿磨。以1(L/Kg)/h的恒定速率装载水(6L/Kg)，同时以降低的尖端速度进行湿磨。将批料冷却至25℃，然后保持3小时。将批料过滤、洗涤并干燥。进行湿老化，继而共研磨以去团块化，得到呈形式K的(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.96(s，1H)7.68(dd，J＝13.45，1.83Hz，1H)7.56(dd，J＝8.44，1.83Hz，1H)7.43-7.52(m，3H)7.29-7.39(m，4H)7.11(t，J＝8.80Hz，1H)5.24(s，2H)5.11(dd，J＝13.20，5.14Hz，1H)4.22-4.46(m，2H)3.54(s，2H)3.12-3.22(m，4H)2.85-2.97(m，1H)2.53-2.62(m，2H)2.38-2.48(m，2H)1.93-2.03(m，1H)。MS(ESI)m/z 568.2[M+1]+。
6.2对多发性骨髓瘤的抗增殖作用
细胞培养材料：如表1中所指示，人类多发性骨髓瘤细胞系购自供应商，并且在37℃和5％CO2下于培养基中培养。通过如先前一般描述的方法获得来那度胺和泊马度胺抗性细胞系(Lopez-Girona等Leukemia2012；26(11)：2335)。将所有细胞系保持在对数期，并且使用Vi-cell XR细胞存活力分析仪(Beckman Coulter，Brea，CA)通过台盼蓝排除法监测细胞密度和存活力。
表1：测试的多发性骨髓瘤细胞系
测试品溶液的制备：假设最大体积为50μL，将化合物1涂铺到黑色384孔板(CorningInc.)中达到0.1％的最终DMSO体积。使用EDCATS-100平台通过声学分配将在1∶3稀释度下以10μM开始的10点剂量响应打印一式两份。或者，使用在1∶10稀释度下以10μM开始或在1∶3稀释度下以100nM开始的10点剂量响应。
细胞增殖测定：根据制造商的说明书，在孵育120小时后使用CTG(Promega)评估化合物1对血液细胞系(表1)的增殖/存活力的影响。通过Multidrop Combi试剂分配器(Thermo Scientific，Waltham，MA)将血液细胞系以每毫升0.1x106个细胞的浓度分配到复合板中，总体积为50μL。在120小时处，通过Multidrop Combi试剂分配器分配每孔25μL的CTG，并且30分钟后使用Envision平台以相对发光单位测量活细胞释放的三磷酸腺苷(ATP)。
结果.化合物1展示出对MM细胞系的抗增殖活性。选择用于这项研究的MM细胞系是对批准用于治疗骨髓瘤患者的两种药剂来那度胺来和/或泊马度胺具有敏感性和抗性的系(表1)。使用测定来评估增殖。将与化合物1一起孵育的培养物的结果针对每个细胞系的对照培养物的结果进行归一化。使用ActivityBase软件对每个细胞系确定化合物1抑制细胞生长的IC50。如通过120小时后培养基中存在的ATP水平的定量评估所确定，化合物1强效抑制四种细胞系的细胞增殖。化合物1的抗增殖IC50值的范围介于0.07nM与4.3nM之间(表2)。即使对来那度胺和/或泊马度胺抗性细胞系，化合物1也显示出很强效的多发性骨髓瘤抗增殖活性。
表2：在液体培养物中的MM细胞系中化合物1对细胞生长的抑制
6.3化合物1的脱靶效应.
α1肾上腺素能受体和多巴胺D2受体.方法：通过Eurofins Cerep根据他们的方法进行α1肾上腺素能受体和多巴胺D2受体的结合和功能测定。
α1肾上腺素能受体.在10μM下的结合.结合测定评价了测试品对大鼠大脑皮层中的非选择性α1肾上腺素能受体的亲和力。在不存在或存在10μM测试品的情况下于室温下将大脑皮层的膜匀浆与0.25nM[3H]哌唑嗪一式两份孵育60分钟。孵育期后，通过玻璃纤维过滤器过滤样品，干燥过滤器，然后使用闪烁计数器对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体结合的平均抑制百分比。
结合IC50.为了确定对非选择性α1肾上腺素能受体的结合IC50，将不同浓度的测试品与0.25nM[3H]哌唑嗪一式两份孵育。测试0.01-30μM的先前报道的化合物3-(4-((4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(美国专利号8,518,972中的实施例5.285)(化合物A)。测试0.0003-10μM的化合物B，化合物A的S-对映异构体。测定0.03-100μM的化合物1。如上文所描述测量放射性。IC50定义为引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度。
拮抗剂活性.使用人类受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测量测试化合物对α1A和α1B肾上腺素能受体的拮抗作用。通过在α1A受体测定中测量化合物对激动剂(肾上腺素)诱导的钙动员的影响或在α1B受体测定中测量化合物对cAMP水平的影响来确定拮抗剂活性。在这些实验中，在室温下将CHO细胞与α1A受体测定中3nM或α1B受体测定中3000nM的测试品和肾上腺素一式两份孵育。在α1A受体测定中测试0.01-30μM的化合物A。在α1A和α1B受体测定中测试0.0003-30μM的化合物B。在α1A受体测定中测定0.03至30μM的化合物1并且在α1B受体测定中测定0.03至100μM的化合物1。在α1A受体测定中，使用荧光探针Fluo4Direct以荧光法测量细胞溶质钙水平。通过均相时间分辨荧光(HTRF)测量α1B肾上腺素能受体测定中的细胞内cAMP水平。拮抗作用IC50定义为引起对照激动剂响应的半最大抑制的浓度。
多巴胺D2受体.在10μM下的结合.结合测定评价了经转染的人胚肾(HEK)-293细胞中测试品对多巴胺D2受体的亲和力。为了在D2S受体测定中确定结合，将测试品与0.3nM[3H]甲螺哌隆(methylspiperone)或1nM[3H]7-羟基-2-N,N-二丙氨基萘满(7-OH-DPAT)一起孵育。0.3nM的[3H]甲螺哌隆也用作D2L结合测定中的对照配体。在不存在或存在10μM测试品的情况下于室温下将细胞膜匀浆与配体一式两份孵育60分钟。孵育期后，通过玻璃纤维过滤器过滤样品，干燥过滤器，然后使用闪烁计数器对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体结合的平均抑制百分比。
结合IC50.为了在D2受体测定中确定结合IC50，如上文所描述但使用不同浓度的测试品测试HEK-293。在D2s放射性配体结合测定中测试0.01-30μM的化合物A。在D2S和D2L结合测定中测试0.0003-10μM的化合物B。在D2S测定中测试0.03-100μM的化合物1并且在D2L测定中测试0.01-100μM的化合物1。IC50定义为引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度。
激动剂活性.使用人类受体转染的HEK-293细胞评估测试化合物对多巴胺D2S受体的激动作用。通过测量化合物对阻抗调制的影响来确定激动剂活性。在这些实验中，在28℃下将HEK-293细胞与测试品一式两份孵育。测试0.01-30μM的化合物A。测试0.0003-10μM的化合物B，而测定0.01-10μM的化合物1。多巴胺(3μM)用作激动剂对照。在添加配体后使用细胞介电谱监测阻抗测量值10分钟。EC50定义为与对照激动剂(多巴胺)响应相比引起半最大响应的浓度。
结果.评价了化合物1、化合物A、化合物B和美国专利号8，518，972中例示的许多化合物(如由它们的实例编号Ex.所指示)(表3)在10μM下在α1肾上腺素能受体和多巴胺D2受体处的结合。虽然先前公开的化合物完全抑制配体在两种受体处的结合，但令人惊讶的是，化合物1显示出抑制配体结合的能力大大削弱，仅分别显示配体结合的67/62％(α1肾上腺素能受体)和55/52％(多巴胺D2S)抑制。
表3：化合物A、化合物B、化合物1和先前报道的化合物对α1肾上腺素能受体和多巴胺D2受体的影响
6.4分析方法
下文提供了典型的测量条件：
差示扫描量热法
热分析Q2000.带针孔的封闭(密封)金坩埚或铝坩埚；在环境条件下填充的样品；加热速率为5或10Kmin-1；-50至300℃范围(有时提前终止)。
动态蒸气吸附
Projekt Messtechnik(现为ProUmid)SPS11-100n。将样品置于微量天平顶部的铝支架上，并且在开始以下预定义的湿度程序之一(1个循环)之前在50％相对湿度下平衡：
-在50％相对湿度下保持2小时，
-降低湿度-5％相对湿度/小时，持续10小时(即，从50％相对湿度降至0％相对湿度)，
-在0％相对湿度下保持5小时，
-增加湿度+5％相对湿度/小时，持续19小时(即，从0％相对湿度增至95％相对湿度)，
-在95％相对湿度下保持5小时，
-降低湿度-5％相对湿度/小时，持续9小时(即，从95％相对湿度降至50％相对湿度)，
-在50％相对湿度下保持2小时。
或者
-在50％相对湿度下保持2小时，
-增加湿度+5％相对湿度/小时，持续9小时(即，从50％相对湿度增至95％相对湿度)，
-在95％相对湿度下保持5小时，
-降低湿度-5％相对湿度/小时，持续19小时(即，从95％相对湿度降至0％相对湿度)，
-在0％相对湿度下保持5小时，
-增加湿度+5％相对湿度/小时，持续10小时(即，从0％相对湿度增至50％相对湿度)，
-在50％相对湿度下保持2小时。
基于在85％相对湿度下相对于初始质量的质量增加将吸湿性如下分类：潮解的(吸收足够的水以形成液体)、极吸湿的(质量增加≥15％)、吸湿的(质量增加<15％但≥2％)、轻微吸湿的(质量增加<2％但≥0.2％)，或不吸湿的(质量增加<0.2％)。
FT-拉曼光谱
Bruker MultiRAM(带有OPUS 7.0软件).Nd：YAG 1064-nm激发，300mW标称激光功率，Ge检测器，64次扫描，用于分析的3500-100cm-1光谱范围，2cm-1分辨率。通过截尾玻璃NMR管测量样品。
1H NMR
BrukerDPX300.使用300.13MHz质子频率、30°激发脉冲和1s循环延迟记录1H NMR光谱。累积十六次扫描，并且使用氘代DMSO作为溶剂。
HPLC
带有Agilent 1260Infinity脱气机和Chromeleon版本6.8软件的Agilent系列1100HPLC仪器。
粉末X射线衍射
Stoe Stadi P.铜Kα1辐射，40kV/40mA。MythenlK检测器，透射模式，弯曲Ge单色器，0.02°2θ步长，12秒步长时间，1.5-50.5°2θ扫描范围，在步进扫描模式下1°2θ检测器步长。
将每个样品(25-40mg粉末)置于用金属垫圈(0.4-mm厚，12-mm内径)隔开的两个醋酸纤维素箔片之间。将这个夹层元件转移至用于高效物质的特殊样品支架(SCell)，再次用醋酸箔片密封。在制备样品时不使用特殊处理。所有测量都使用环境空气气氛，并且在测量期间旋转每个样品。
使用来自PANalytical的X′Pert HighScore Plus软件包进行衍射图的索引。使用Bruker的EVA(版本14，0，0，0)软件并且执行背景扣除继之以峰搜索来生成衍射图的峰表。仅报告具有显著强度的°2θ值低于40°2θ的峰。
溶解度测定
将1mL缓冲液或超纯水(电阻率≥18.2MΩcm)添加至预先称重的约20毫克待测物质等分试样中。在室温下用磁力搅拌器搅拌所得悬浮液15分钟。将悬浮液离心并通过Millipore 0.2μm PVDF过滤器过滤，并且使用通用HPLC方法确定每种滤液(即，饱和溶液)的浓度。用Metrohm 713pH计测量每种饱和溶液的pH。
TG-FTIR
带有Bruker FT-IR分光计IFS28或Vector 22的Netzsch Thermo-MicrobalanceTG 209。A1坩埚(带微孔)，N2气氛，10Kmin-1加热速率，25℃至350℃范围。
TG/DTA
将约5mg材料称重加入敞口的铝盘中，并且装载至同步热重/差热分析仪(TG/DTA)中并保持在室温下。然后将样品以10℃/min的速率从20℃加热至300℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差热事件(DTA)。氮气用作吹扫气体，流速为300cm3/min。
6.5游离碱多晶型筛选编号1
使用诸如悬浮平衡(在各种温度下)、蒸发、冷却结晶、沉淀、蒸气扩散和蒸气反扩散的方法，从十五种溶剂和二十一种溶剂混合物中对游离碱化合物1的多晶形式进行搜索。另外，还尝试了许多干燥/去溶剂化实验，并且还应用了机械处理和热处理。
使用多种溶剂、温度和持续时间进行悬浮平衡实验。较低温度下的实验有利于溶剂化物的形成，而较高温度下的实验可以有助于克服相互转化的动力学障碍。实验完成后，新鲜过滤的样品一般通过拉曼光谱进行表征，其中所选样品随后通过PXRD、TG-FTIR、1H-NMR光谱和/或DSC进行表征。
在环境实验室条件下从五种溶剂和一种混合物进行蒸发实验。尽管使用非常缓慢的蒸发速率，但四种产品是无定形的。
冷却结晶实验：在七种不同的溶剂/混合物中制备化合物1的热饱和溶液。以不受控的速率冷却后，在大多数实验中观察到相对快速的沉淀(不到一天内)。
通过向化合物1的浓溶液中添加反溶剂以及通过向反溶剂浴中添加化合物1的浓溶液来尝试沉淀实验。在任何情况下都未观察到立即沉淀。在一项实验(MEK作为溶剂，并且TBME作为反溶剂)中，随后在室温下搅拌十一天后最终观察到沉淀(形式H)。在剩余的实验中，澄清溶液用作蒸气反扩散实验的原料。
通过将化合物1溶解于敞口小瓶中的溶剂中并且将那个小瓶置于与溶剂可混溶的挥发性更强的反溶剂的浴中来进行蒸气扩散实验。然后关闭整个系统以产生在室温下用反溶剂饱和的气氛。挥发性反溶剂扩散至溶液中会降低化合物的溶解度并且潜在地导致缓慢沉淀。
通过将化合物1溶解于溶剂/反溶剂混合物中来进行蒸气反扩散(逆向蒸气扩散)实验，其中溶剂是更易挥发的组分。样品在环境条件下保持开放以允许部分蒸发，并且由于更易挥发的溶剂蒸发得更快，因此溶解度会随着时间的推移而降低，从而导致沉淀。
干燥/去溶剂化实验：由于化合物1的亲溶剂性质，大多数产品含有残留溶剂，因此难以区分溶剂化物(无论是稳定的还是不稳定的)与未完全干燥的潜在非溶剂化形式。为了试图鉴定真正的无水形式，再产生所选类别，随后在40℃下真空干燥过夜。单独干燥样品以避免交叉污染。通过PXRD和TG-FTIR分析所得产物。在许多情况下，干燥程序是成功的，但常常导致结晶度下降和/或固体形式变化，这指示了大多数初始样品确实是在干燥条件下不稳定的溶剂化物。然而，发现形式H溶剂化物相当稳定并且在干燥后不改变形式，并且形式K水合物仅显示出反射位置稍稍偏移，对应于脱水成形式K′。
在受控的相对湿度下储存：下表描述了化合物1的形式K和形式K′在17％相对湿度下的储存结果，以帮助缩小水合形式与脱水形式之间相互转化的临界水分活度范围。这个范围稍后缩小至aH2O＝0.11-0.22，其中形式K′在较低的水分活度(aH2O≤0.11)下更稳定并且形式K在较高的水分活度(aH2O≥0.22)下更稳定。
表4：对化合物1的受控湿度储存实验
固体形式的热处理：下表总结了使用化合物1形式的无溶剂热处理进行的两个实验。这些实验的目的是确定在许多DSC实验中观察到的225℃下的吸热是否对应于化合物1的外消旋体的熔融或它是否是化合物1的多晶形式。两个实验涉及产生化合物1的不同固体形式，即无定形形式和形式E。随后将所得产物加热至DSC热谱图中观察到放热事件的温度。两个实验都确认了外消旋体是通过加热产生的。
表5：固体化合物1的热处理
通过将样品加热至各种温度并通过手性HPLC方法分析这些样品以及通过与化合物1的外消旋体的纯样品比较熔点来确认DSC分析期间化合物1的外消旋化。将样品加热至160℃后，手性纯度基本上不变(160℃下96.1面积％对比97.1％初始值)。这支持了将DSC热谱图中在约152.6℃下所见的急剧吸热解释为对映异构体的熔融。在160-218℃之间，随着外消旋体的重结晶，对映异构体逐渐转化为外消旋体。这解释了在这个温度范围内的不稳定基线和在约197.1℃下观察到的小的宽吸热。截至218℃几乎完成外消旋化，继而外消旋体熔融，对应于DSC热谱图中在约226.7℃下观察到的第二个急剧吸热。这个熔点与化合物1的纯外消旋体的峰值熔点(约225.6℃)匹配。
还通过热台显微术确认了DSC分析期间化合物1的外消旋化。在热台上加热化合物1的样品后的显微图像显示如下：干燥状态下化合物1的单个颗粒难以单独分离并且显现为暗团块。当一些较小的团块开始熔融时，将样品加热至151℃后没有注意到显著变化。当温度升至153℃时，化合物完全熔融。这对应于对映异构体的熔融。如DSC实验中所提及，在170至212℃之间，药物发生外消旋化和重结晶。进一步加热至220℃后，观察到外消旋体完全熔融。热台显微术结果与通过DSC观察到的热事件相当吻合，并且通过上文所描述的手性色谱法得到证实。
机械应力实验：下表描述了涉及通过用研钵和研杵研磨对游离碱化合物1的形式A和/或形式B的机械应力的三个实验。当将单一多晶型物研磨两分钟时，未观察到多晶形式的变化。当将两种多晶型物一起研磨十分钟时，结晶度显著降低，但样品的结晶部分仍然是两种形式的混合物。
表6：化合物1的机械处理
游离碱多晶型筛选编号1的结果汇总
在许多DSC热谱图中观察到的接近225℃的吸热归因于化合物1的外消旋体的熔融。此种吸热之前一般有放热事件，这据推测可归因于外消旋体的结晶并且可能包括外消旋化本身。
化合物1的游离碱的形式A可能是无水且轻微吸湿的多晶型物，熔点为约146.4℃(起始为137.7℃，ΔH＝49.7J g-1)。当悬浮于所有测试溶剂系统中时它会转化为其它形式，并且仅通过形式E溶剂化物/水合物的去溶剂化获得(尽管其它固体形式也可以通过形式E样品的去溶剂化获得)。用研钵和研杵研磨形式A两分钟不会导致多晶型转化。
化合物1的游离碱的形式B可能是略微吸湿的通道水合物。它有时从结晶实验获得，但可能仅通过中间溶剂化物，例如形式E、形式F或形式G的去溶剂化获得。形式B样品的DSC分析得出熔点(脱水形式的熔点)通常在122-129℃的范围内，但在这个项目中观察到的最干燥的形式B样品具有138.0℃的熔点(起始为127.3℃，ΔH≈23.1Jg-1)。用研钵和研杵研磨形式B两分钟不会导致多晶型转化。
化合物的游离碱的形式C与171.9℃的高熔点相关(起始为160.4℃，ΔH≈41.1Jg-1)，但在高相对湿度下是吸湿的。尽管常常与低溶剂含量(低至0.5wt.-％)的TG-FTIR热谱图相关，但形式C样品(从涉及2PrOH/H2O的实验获得)的干燥显示出结晶度下降。这表明形式C可能来自溶剂化形式的去溶剂化，即使并不总是明确地观察到这些溶剂化物。
化合物1的游离碱的形式D是水合形式，这种形式相对不稳定并且在干燥后沿形式B的方向转化。它最初仅从涉及乙醇的悬浮平衡实验获得，并且可能涉及过渡溶剂化状态。形式D具有136.1℃的熔点(脱水后)(起始为129.3℃，ΔH≈17.7Jg-1)。虽然它的DVS等温线类似于通道溶剂化物的DVS等温线，但样品在湿度循环期间转化为形式B和E的混合物。
化合物1的游离碱的形式E也可能是水合形式，尽管它似乎与MEK和甲酸乙酯的溶剂化物是同晶的。典型的形式E样品具有132.0℃的熔点(部分脱水/去溶剂化后)(起始为117.6℃，ΔH≈64.1J g-1)。
化合物1的游离碱的形式F由来自许多溶剂的几乎同晶的溶剂化物组成，所述溶剂包括苯甲醚、甲苯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，以及可能的丙酮和二噁烷。干燥形式F样品会导致结晶度下降和PXRD图样中反射的偏移(例如，对于苯甲醚和甲苯溶剂化物)，或者在诸如MeOAc溶剂化物的情况下转化为形式B。因此，尽管各种形式F溶剂化物结构具有同晶性，但它们在相同条件下会经历不同的去溶剂化机制，这据推测是由于主客体相互作用强度的差异。
化合物1的游离碱的形式G似乎是熔点为139.5℃的乙腈的单溶剂化物(起始为131.7℃，ΔH≈19.2J g-1)。通过在40℃下真空干燥过夜使这种形式去溶剂化会导致转化为高度结晶的形式B样品。
化合物1的游离碱的形式H对应于TBME和THF的几乎同晶溶剂化物，其去溶剂化/熔点接近140℃。两种溶剂化物都相对稳定，并且即使在40℃下真空干燥过夜后也不会去溶剂化。THF溶剂化物一般比TBME溶剂化物展现出更高的结晶度。
化合物1的游离碱的形式I是DMSO的溶剂化物。
化合物1的游离碱的形式J是乙酸的溶剂化物，随着温度的升高，它分两步去溶剂化。
化合物1的游离碱的形式K可能是略微吸湿的通道水合物。相应的脱水/去溶剂化形式已经指定为形式K′。脱水时，它的熔点为约157.0℃(起始为152.9℃，ΔH≈73.4J g-1)。形式K是水和有机溶剂(诸如丙酮和2PrOH)的混合物中最稳定的形式，它的水分活度为aH2O≥0.17。形式K对于应用DVS循环也是稳定的。它的粉末X射线衍射图似乎是可索引的，这意味着形式K对应于纯相而不是多种固体形式的混合物。形式K′衍射图的索引确认了它是同一晶格的略微压缩型式。在pH 2.0下十五分钟后，形式K和形式K′的溶解度基本上相同，表明这两种形式应该具有相同的生物利用度。
去溶剂化过程并不总是可预测的，并且同晶溶剂化物在干燥后并不总是产生相同的产物，这可能是由于不同类型的溶剂分子与化合物之间相互作用的强度不同以及干燥过程的细节，这些并不总是容易控制。形式E样品的去溶剂化一般得到形式B、形式A、或形式A和B的混合物，但形式B也可以通过形式G的去溶剂化获得。大多数形式F样品在干燥后结晶度就会下降，但一种(从MeOAc获得)变成形式B并且另一种(从2PrOH获得)变成形式C。
将无定形样品和形式E样品都加热至180-200℃并保持数分钟会导致化合物1的外消旋体形成，这确认了DSC吸热中接近225℃的熔融峰归属于这个外消旋体。
对于用研钵和研杵研磨两分钟，形式A和B都是机械稳定的。将形式A和B的混合物研磨十分钟导致部分无定形化，但在任一方向都没有明显的转化。
6.6游离碱多晶型筛选编号2
从二十种高分子量和/或空间位阻溶剂中对化合物1游离碱的多晶形式进行第二次搜索。这些实验的目的是了解使用可能不像先前筛选的溶剂那样容易掺入主客体结构中的溶剂是否会产生真正的无水形式(与去溶剂化的溶剂化物相反)。这个项目中使用的大多数高分子量和空间位阻溶剂产生在第一次筛选中鉴定的形式，但分离出三种新的固体形式。
使用二十种高分子量和/或空间位阻溶剂进行悬浮平衡(浆液)实验。通过使用4-mL Supelco玻璃小瓶制备约55-68mg化合物1于0.8-1.0mL所选溶剂中的悬浮液来进行实验。在40℃下用磁力搅拌器搅拌悬浮液十四天。选择高于室温的温度以希望降低形成溶剂化物的趋势。通过过滤离心(20分钟，40℃，5000rpm，0.45μm PTFE膜)回收固体样品，并且通过PXRD进行表征，无需进一步干燥。这个程序应提供给定溶剂中最稳定形式的指示。然而，在溶剂化物或水合物形成的情况下，固体形式可能会随着干燥样品而改变，并且亚稳态形式可能会随着时间的推移在环境实验室条件下转化为更稳定的形式。在两种情况下没有获得固体产物，因此随后蒸发溶剂。
对于许多产物获得与先前筛选的几种形式相似的衍射图，这表明使用高分子量和/或空间位阻溶剂不会抑制溶剂化物形成。另外，鉴定了三种新的固体形式(指定为形式L、形式M和形式N)。
由于化合物1的亲溶剂性质，大多数产品含有残留溶剂，因此难以区分溶剂化物(无论是稳定的还是不稳定的)与未完全干燥的潜在非溶剂化形式。在试图鉴定真正的无水形式或了解先前观察到的去溶剂化趋势是否也适用于来自当前筛选的具有相似晶格结构的样品时，将所选的固体形式在高温下真空干燥过夜。单独干燥样品以避免交叉污染。通过PXRD和TG-FTIR分析所得产物。形式N对干燥很稳定，但其它三个样品损失一些结晶度，并且有时也会发生固体形式的转变。
游离碱多晶型筛选编号2的结果汇总
形式B、形式C、形式D、形式E和形式F的样品从数种高分子量和/或空间位阻溶剂获得。这些产物的PXRD反射位置的略微偏移表明晶格常常会扩展以容纳更大的分子。
从涉及甘油的实验获得形式B的样品。
从涉及50％(w/v)磷酸二氢胆碱水溶液、50％(w/v)乙酸胆碱水溶液和Tween20的实验获得形式C，一种无水或去溶剂化形式。
形式D和E先前与水合形式相关。形式D在先前的筛选中仅从乙醇获得并且仅含有水，这表明它是通过中间溶剂化状态形成的水合物。先前已经显示形式E是可能与甲酸乙酯、DMA、NMP和MEK的溶剂化物同晶的水合物。在当前的筛选中，类似于形式D或介于形式D与E之间的中间体的样品从卡必醇、二乙二醇二甲醚、十二烷、肉豆蔻酸异丙酯、1-辛醇和可能的碳酸亚丙酯获得。尽管其中许多样品含有大量的残留溶剂，但在这些样品的任一者中未观察到水，这是由于TG-FTIR仪器的动态范围的限制而可能无法检测到任何水。
形式F先前与苯甲醚、甲苯和乙酸酯(EtOAc、iPrOAc和MeOAc)的几乎同晶溶剂化物相关，也可能与二噁烷、DMF和2-丙醇的溶剂化物相关。在当前的筛选中，发现它也与异丙苯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三醋精、三氟甲苯和对二甲苯有关。溶剂乙酸2-戊酯也可能形成具有这种结构的溶剂化物。
形式K不是从这种筛选中的任何实验获得。也没有证据表明游离碱化合物1的真正的无水固体形式不是通过溶剂化形式的去溶剂化或脱水获得。
形式L从涉及四氢糠醇的单个实验获得。四氢糠醇也与形式H相关，先前已知形式H对应于THF和TBME的几乎同晶溶剂化物。
形式M从涉及乙酸2-戊酯的实验获得。这种形式可能是半溶剂化物。
形式N从涉及六甲基磷酰胺的单个实验获得。
另外的游离碱形式
在下文章节6.9中描述的盐筛选的整个过程中，从数种不同的游离碱/酸性盐形成物组合和一系列溶剂产生5种新的图样。因此，这5种新的图样可能是游离碱的新多晶型物。将这5种新的图样归类为化合物1的游离碱的形式O、形式P、形式Q、形式R和形式S。
化合物1的游离碱的固体形式的特性总结于下表中。
表7：化合物1的游离碱的固体形式的汇总
a)发现其上DSC经测量的样品是MEK的溶剂化物。
b)测量苯甲醚溶剂化物的熔点。
c)这个温度可能对应于组合的熔融和脱水事件。
d)由于DMSO的低蒸气压和高沸点，因此不对DMSO溶剂化物进行进一步表征。
e)未从去溶剂化事件中解析出熔点。
6.7盐筛选编号1
在96孔微量滴定板中从四种溶剂(丙酮、THF、MeCN和DCM)和二十二种潜在的盐/共晶体形成物(L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、DL-乳酸、L-苹果酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸和甲苯磺酸)中对化合物1的可能的共晶体和盐进行搜索。在所有情况下都使用1∶1比率的游离药物与盐/共晶体形成物，随后蒸发溶剂。对蒸发实验的产物完成拉曼测量后，将每个固体残留物悬浮于四种溶剂/混合物(EtOAc、苯甲醚、95∶5(v/v)2PrOH/H2O或TBME)中的一种中并且在25℃与35℃之间温度循环三十小时。随后蒸发溶剂，并且通过拉曼显微术重新检查固体残留物。另外，在平行的实验室规模实验中筛选苯磺酸和α-甘油磷酸。
基于这些实验，鉴定了数种潜在的先导物，包括甲磺酸盐、D-葡萄糖酸盐、苯磺酸盐和盐酸盐。L-抗坏血酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、硫酸盐和甲苯磺酸盐是可能的无定形形式，所述形式显示出可能归因于络合的光谱变化。
尝试了按比例放大盐酸盐。获得总共五个新的衍射图。化合物1的盐酸盐的形式A似乎是TBME溶剂化物并且可能具有202.2℃的熔点(原位去溶剂化后)(起始为189.1℃，ΔH≈54.6Jg-1)。元素分析和1H-NMR光谱都与预期结构一致。发现形式A是吸湿的，但它在DVS循环期间没有改变其固体形式。对于游离碱组分，形式A的水溶性经测量为4.1mg/mL(7.2mM)。由于样品在溶解度测量期间经历固体形式的转变，因此这个溶解度值可能不代表盐酸盐的形式A本身。
化合物1的盐酸盐的形式B通常从包括醇/水混合物的质子溶剂获得。干燥过夜时，样品仅损失一些结晶度，并且在(部分)去溶剂化后它的假定熔点为209.8℃(起始为200.4℃，ΔH＝48.8J g-1)。DVS显示形式B是吸湿的。1H NMR与预期结构一致。
化合物1的盐酸盐的形式C似乎是单丙酮溶剂化物。1H-NMR光谱确认没有发生降解。
从涉及不混溶溶剂DCM和水的单个蒸发实验获得化合物1的盐酸盐的形式D。
从1-丙醇获得的化合物1的盐酸盐的形式E的样品含有显著的2-丙醇贡献，表明它可能是溶剂化形式。形式E的另一个样品从形式C样品在乙腈中的悬浮平衡获得。形式E可能对应于同晶溶剂化物。
尝试了按比例放大甲磺酸盐。在数个实验中获得无定形产物。还经常获得游离碱的形式F苯甲醚溶剂化物。在一些实验中也观察到降解产物。涉及乙酸乙酯的两个实验导致形成甲磺酸盐的乙酸乙酯溶剂化物。乙酸乙酯溶剂化物的元素分析和1H-NMR光谱都确认了甲磺酸盐的预期化学计量为1∶1。甲磺酸盐的乙酸乙酯溶剂化物在69℃下展现出宽去溶剂化吸热，继而在接近154.9℃下展现出第二个宽吸热(据推测对应于去溶剂化的溶剂化物的熔融)，但样品在DVS测量期间是吸湿的。虽然对于游离碱组分获得14.9mg/mL(26.2mM)的相对高的溶解度值，但产物已经形成凝胶。因此，这个测量值可能不代表初始形式本身。
6.8化合物1的盐酸盐的多晶型筛选编号1
从十六种溶剂和十种溶剂混合物中对化合物1的盐酸盐的多晶形式进行搜索。发现物质具有朝向多晶型的趋势，其中鉴定出盐的至少十一种结晶形式。大多数这些形式对应于溶剂化物，并且在数种溶剂(丙酮、MeCN和NMP)的情况下，可能存在多种溶剂化形式。
使用十三种溶剂和七种溶剂混合物进行悬浮平衡(浆液)实验。所有混合物都以体积比(v/v)列出，并且将每种混合物的有机组分与水在分子筛上预干燥以获得混合物的规定水分活度。通过使用4-mL Supelco玻璃小瓶制备约60-65mg化合物1盐酸盐原料的批料(确定为形式A和形式B的混合物)于0.6-2.0mL所选溶剂中的悬浮液来进行实验。在室温下用磁力搅拌器搅拌悬浮液七天。通过过滤离心(5分钟，5000rpm，0.22μm PTFE膜)回收固体样品，并且通过PXRD进行表征，无需进一步干燥。这个程序应提供给定溶剂中最稳定形式的指示。然而，在溶剂化物或水合物形成的情况下，固体形式可能会随着干燥样品而改变，并且亚稳态形式可能会随着时间的推移在环境实验室条件下转化为更稳定的形式。盐酸盐的形式A、形式B、形式F和形式G从浆液获得。
在环境实验室条件下从三种溶剂和三种溶剂混合物进行蒸发实验。虽然四个蒸发实验主要产生无定形材料，但在两种情况下获得新的固体形式(形式I和形式H)。
加热/冷却实验：在一种溶剂和三种溶剂混合物中制备化合物1盐酸盐的热的近饱和溶液。在60℃下平衡至少三十分钟后，将样品以不受控的速率冷却至室温。
盐酸盐多晶型筛选的结果汇总
从悬浮平衡实验最常获得的固体形式是化合物1的盐酸盐的形式A，它似乎对应于具有多种溶剂的同晶溶剂化物，所述溶剂包括丙酮、苯甲醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、MEK、TBME、甲苯以及可能的DMA和DMF。
从涉及乙腈/水混合物的两个实验获得化合物1的盐酸盐的形式F。这个样品似乎对应于乙腈溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式G从涉及IPE/NMP混合物的实验获得。它可能是NMP溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式H从涉及环己烷和NMP的实验获得，并且似乎是结构与形式G的结构不同的另一种NMP溶剂化物。
化合物1的盐酸盐的形式I从涉及IPE/DMSO混合物的单个实验获得。它可能是DMSO溶剂化物。
在这项研究中既没有获得化合物1的盐酸盐的形式J也没有获得形式K。在其它研究中，化合物1的盐酸盐的形式J已经从乙腈、二氯甲烷、95∶5(v/v)EtOAc/H2O和庚烷获得；而化合物1的盐酸盐的形式K已经从己烷和TBME获得。
在这项研究中没有发现化合物1的盐酸盐的无水形式。在这项研究中没有分离出化合物1的盐酸盐的水合物形式，并且在纯水中的悬浮平衡导致显著的无定形化。
下表总结了化合物1的盐酸盐的固体形式(形式A至形式K)。
表8：化合物1的盐酸盐的固体形式的汇总
6.9盐筛选编号2
使用下表中的48种不同酸性反离子(1当量)和20种不同溶剂系统对化合物1进行盐筛选。
表9：盐筛选中使用的酸性反离子
表10：盐筛选中使用的所选溶剂
对于初级盐筛选，每个样品使用40mg游离碱，并且每个游离碱/反离子组合使用20种溶剂。将21个样品冻干，并且在从冷冻干燥机中移出后在40℃/75％RH下储存一个样品72小时，随后通过XRPD进行分析。添加所选溶剂以制备浆液/溶液后，将剩余的20个样品(每种盐)热循环(搅动下)72小时。热循环包括在室温下4小时，然后在40℃下4小时。
从温度循环中移出后，通过离心过滤(0.2μm)分离所存在的任何固体材料并且保留用于分析。通过XRPD分析所有固体。通过TG/DTA分析任何结晶盐。
如果从热循环中移出后不存在固体材料，那么将母液分成3等份并且在以下条件下储存：冷冻机(-18℃)、蒸发和添加抗溶剂(除非另有规定，否则乙酸异丙酯用于所有样品)。通过XRPD分析回收的任何固体，并且如果鉴定出结晶图样，那么也通过TG/DTA分析固体。
在筛选中测试的48种酸性反离子中，从34种酸性反离子产生盐，如下表中所总结：
表11：盐筛选的汇总
6.10形式的评价
(a)化合物1的游离碱的形式A的评价
在多晶型研究中，形式A不是作为湿饼直接分离，而是仅在干燥形式E后形成。此外，似乎形式E在干燥期间可以产生形式A、形式B或两者的混合物，这表明获得何种形式取决于干燥动力学。通过在高温下将粗化合物1溶解于MEK中，继而快速冷却至室温、过滤并干燥来产生少量形式A。在60℃和60℃/75％RH下储存1周后获得形式A样品的DSC和TGA数据。在60℃下储存的样品的DSC迹线与初始条件非常相似，然而，在60℃/75％RH下储存的样品中观察到物理形式的变化。这个样品的熔融吸热较宽，并且峰值温度与原始样品的144.4℃相比偏移约3.7℃至140.7℃。此外，在这个样品中观察到50-75℃温度范围内的另一个宽吸热，而原始样品中没有。TGA分析确认了这种宽吸热很可能是由于加速储存条件下的水分吸收。这个样品中0.82％的大部分重量损失在低于75℃的单个步骤中发生。相比之下，重量损失在初始时间点是两步过程。在初始时间点，在第一步中在25％至75％RH之间观察到约0.26％的重量损失，并且在第二步中观察到约0.36％的额外重量损失。在60℃下储存样品后样品中最初存在的残留溶剂损失(在25至150℃之间重量损失0.13％)。
(b)化合物1的游离碱的形式B的评价
形式B可以从涉及乙酸甲酯的过程获得。在60℃下储存的样品中观察到颜色从最初的白色样品变为浅棕色。在60℃和60℃/75％RH下储存2周后获取形式B样品的HPLC迹线。样品的化学纯度的面积％最初为98.4％，在60℃和60℃/75％RH下储存2周后分别降至97.71％和97.92％。尤其在60℃下储存的样品中观察到若干小的降解产物生长。在60℃/75％RH下储存的样品中也观察到手性不稳定性。在60℃/75％RH下储存的样品中手性纯度从97.96面积％的初始值变为96.54面积％，但在加速条件下储存2周后在60℃下储存的样品中手性纯度保持不变。
(c)化合物1的游离碱的形式C的评价
形式C可以从有限数量的溶剂中分离出。特别是，它可以通过IPA中的重浆或通过丙酮中的热重浆获得。发现形式C在加速稳定性条件下是物理和化学稳定的。在这种形式的按比例放大期间，获得新的形式(形式K)。形式C与形式K的DSC熔化热值和PXRD峰数据锐度的比较显示，后者相对更加结晶。
形式C、形式B和形式A之间的竞争性浆液实验显示，在室温下于水性浆液中含有形式C、形式B和形式A的二元以及三元混合物在24小时内迅速转化为形式C。在不存在形式C的情况下，水性浆液中形式A和B的混合物在24小时的时段内保持不变。这个数据清楚地显示，在三种形式中，形式C是热力学上相对更稳定的形式。
与形式C一样，形式K在加速稳定性研究中也显示出化学和物理稳定性。用两种形式的混合物在水中进行竞争性浆液实验，并且在长时间搅拌下形式C逐渐转化为形式K，这表明形式K是热力学上更稳定的形式。
(d)化合物1的游离碱的形式K的评价
首先在IPA-水混合物中发现形式K。从形式C开始，在IPA-水(90∶10)中种晶浆液至浆液溶剂介导的转化始终会产生形式K。随后的初步方案涉及在丙酮中溶解，继而添加水、种晶和加入另外的水以降低浓度。这个过程也始终产生形式K。
为了研究在丙酮/水中形式K是最稳定形式的空间，从形式B、形式C和形式K的混合物开始的竞争性浆液研究在不同条件下于丙酮/水中进行。发现在室温下和45℃下对于5％和更高的水含量(％vol.)，形式K是最稳定的形式。在室温下获得形式B，而在45℃下单独在丙酮中获得形式C。
基于结果，开发了用于制备形式K的以下过程：将化合物1装载反应器R-1中；装载丙酮(15x vol)并且在室温下开始搅动；将批料加热至40℃；在40℃下老化批料不小于1小时；在不小于50分钟内将批料冷却至22.5℃；装载丙酮(15xvol)；老化批料2小时；通过精滤器将批料从R-1转移至R-2；在部分真空下将R-2中的批料浓缩至约15x vol的总体积；将批料加热至42.5℃；将水(2xvol)装载至批料；用5％化合物1形式K种晶；通过循环回路以23m/s进行IKA研磨8小时；在不小于4小时内冷却至22.5℃；老化3小时；在8小时内装载水(6xvol)；老化4小时；将批料转移至过滤器F-1；用丙酮∶水(66∶34v/v)洗涤滤饼三次；在不超过45℃下氮气吹扫下真空干燥滤饼；在70％湿度下将滤饼湿老化不小于12小时；并且对产品进行测定和包装。
注意到在干燥形式K之后，形式K的XRPD峰偏移至更高的值并且所得XRPD图样称为形式K′。为了进一步了解两种形式之间的关系，将游离碱形式K和形式K′置于XRPD样品支架上并且分别储存于装有饱和盐溶液用于RH控制的封闭罐中。储存2天和6天后分析样品，用于环境温度下的以下RH。所使用的盐是氯化锂(用于11％RH)、醋酸钾(用于22％RH)、氯化镁(用于33％RH)和碳酸钾(用于43％RH)。储存2天后样品的XRPD衍射图分别呈现于图132和图133中。结果指示，形式K在11％RH下转化为K′并且形式K′在22％RH或更高RH下转化为K。由于随着形式K失去水分子成为形式K′，形式K的峰偏移至更高的2θ值，因此形式K和形式K′处于连续体上。
为了评估形式K和形式K′是否可能具有不同的生物利用度，在生理相关介质中进行比较溶解度测量。分别在纯水、pH 2.0缓冲液和pH 6.8缓冲液中平衡形式K和形式K′的样品十五分钟，然后将固体与溶剂分离。在每种情况下评估滤液中化合物的浓度(即，溶解度)，并且还通过粉末X射线衍射监测固体残留物。所有六种固体残留物都对应于形式K，确认了形式K′在悬浮于水性环境中时，即使在溶解度很低时，也会迅速将水掺入其晶格中。虽然在纯水中和pH 6.8下的溶解度低于0.0001mg/mL的定量限，但可以测量pH 2.0下的溶解度。发现两者基本上相同：即，形式K′为0.93mg/mL并且形式K为0.96mg/mL，并且形式K′的溶解度增加的证据是不可辨别的。因此，预计这两种形式的生物利用度是相似的，并且从科学的角度来看，推测没有必要精确控制水含量(由此，固体形式)。鉴于临界水分活度在aH2O＝0.11-0.17的范围内，在环境实验室条件下水合形式K可能是两种形式中更容易稳定的形式。
吸湿性：形式K在极低湿度下吸收水。水吸附在所有湿度下继续发生，逐渐达到吸收率为约3.2％w/w的平稳期，对应于约1摩尔水。吸附的水在解吸阶段释放，在干燥阶段未观察到滞后现象。
物理稳定性：视觉上，所有形式K样品都是白色粉末，在加速条件下储存14天的样品(40℃、40℃/75％RH、60℃、60℃/75％RH以及在光室中储存于暴露于光并在铝箔覆盖中的透明小瓶中的样品)相对于冷藏和环境条件下储存的样品颜色没有明显变化。在加速稳定性条件下储存的任何样品中都未观察到颜色的视觉变化。基于DSC、PXRD和TGA数据，在加速的温度、湿度和光q露条件下，形式K的结晶形式和水含量似乎没有任何大的变化。
固态化学稳定性：对在加速稳定性条件下储存的形式K样品进行HPLC分析。总体来说，在加速储存条件下未观察到纯药物的显著降解。在暴露于光(120万勒克斯)的样品中观察到轻微降解。基于HPLC分析数据，在14天的时段内在加速的温度、湿度和光暴露条件下，形式K的化学稳定性发生可测量但很小的变化。认为形式K是物理和化学稳定的。
固态手性稳定性：测试了在加速稳定性条件下储存的形式K样品的手性稳定性。初始样品中存在约2.9％的R-对映异构体(活性S-异构体的97.1面积％)。在加速条件下储存后，在加速条件下化合物的手性稳定性没有变化，并且结果在分析可变性之内。
剪切灵敏度：将形式K在2000psi下压缩1分钟并且通过XRPD进行分析。固体形式保持呈形式K。
(e)化合物1的氢溴酸盐的形式A的评价
仅在盐筛选中从MeCN产生化合物1的氢溴酸盐的形式C。由于形式C具有良好的热特性，因此选择它用于按比例放大。使用与盐筛选中使用的方法相同的方法制备HBr盐，但将所有量按比例放大以从500mg游离碱制备盐：将500mg游离碱化合物1溶解于60mL 1，4-二噁烷中，随后添加1.05当量的1M氢溴酸水溶液。再添加5mL水来帮助溶解以供冷冻干燥。然后将材料冷冻干燥。从冷冻干燥器中移出后，添加12.5mL乙腈以制备浆液。然后将浆液热循环约72小时(搅动下)。热循环包括在室温下4小时，然后在40℃下4小时。在500mg规模下未成功地产生形式C。取而代之的是产生形式A。
在试图再产生形式C时，将材料再冻干以产生无定形起始点，然后添加12.5mL乙腈以形成浆液，并且将所得浆液再次热循环约72小时。再次产生形式A。形式A可能是比形式C更稳定的HBr盐形式。在以下分析中使用形式A。
该材料没有清晰的形态，由各种大小的聚集体组成，并且看起来为双折射性(PLM)。材料具有98.8％的平均纯度。通过1H NMR确认了化学结构-非溶剂化盐。
热分析显示初始约1.8％的质量损失(TGA)可能是由于未结合的溶剂损失，并且TG/DTA和DSC分别显示在约277℃和280℃开始熔融。通过DVS发现该材料具有轻微吸湿性，直到90％RH才观察至约0.69％的质量增加-观察到最小滞后。DVS后通过XRPD未观察到结晶形式的整体变化。发现该材料在40℃/75％RH、80℃和环境光/温度下储存1周时是物理和化学稳定的-衍射图样(XRPD)或化学纯度(HPLC)没有整体变化。
当制备1mg/mL浆液并测定母液浓度(通过HPLC)时，HBr盐在各种缓冲液中是基本上不溶的：在所有测试缓冲液中<0.05mg/mL。当在具有各种水分活度的丙酮/水混合物中制浆时，HBr盐在从分离的固体产生的衍射图样中未展现出整体变化-没有明显的水合物形成。当在水中制浆约24小时时，HBr盐似乎没有不成比例地回到游离碱。
(f)化合物1的苯磺酸盐的形式B的评价
当将乙酸异丙酯作为反溶剂添加至丙酮/水(50∶50v/v)和THF/水(50∶50v/v)中时，盐筛选仅产生一种化合物1的苯磺酸盐(形式A)。
根据以下程序，将化合物1的苯磺酸盐的形式B(盐筛选中未产生的形式)按比例放大为10g游离碱化合物1的批料：将10g游离碱化合物1称重加入样品瓶中并且添加220mL乙腈以形成浆液。在室温下以中等速度搅拌浆液。将苯磺酸(6.14g)添加至浆液中以形成均匀溶液。添加约20至30mg晶种(搅拌下)，并且约30分钟后可见大量沉淀物。将浆液搅拌过夜，随后通过布氏过滤(Buchner filtration)分离固体。收集过滤的固体和剩余晶种的XRPD以检查已经产生所需的盐形式。然后在真空烘箱中于40℃下干燥材料约72小时，随后进行任何其它分析。
在10g规模下成功地产生苯磺酸盐的形式B。该材料没有清晰的形态，由各种大小的聚集体组成，并且看起来为双折射性(PLM)。所产生的盐的产率为约82.4％。材料具有99.2％的平均纯度。通过1H NMR确认了化学结构-非溶剂化盐(1∶1化合物1：苯磺酸盐-单盐)。
热分析显示，在高于约120℃下质量损失稳定为约1.5％(TGA)，这可能是由于结合的溶剂损失或可能降解缓慢，并且TG/DTA和DSC分别显示在约251℃和252℃下熔融/降解开始。
发现该材料在加速稳定性条件下(40℃、40℃/75％RH、60℃、60℃/75％RH以及光照下14天)是物理稳定的-在衍射图样(XRPD)中没有整体变化。化学纯度(HPLC)显示出随着温度和湿度有增长趋势的降解峰(可能是-CN基团的水解)。在加速稳定性条件下，手性纯度(S-异构体的面积％)保持在99％以上。
化合物1的数种多晶形式在生理相关介质中的溶解度数据和这些溶液的最终pH总结于下表中。
表12：在不同pH下不同形式的溶解度
表13：上表中对应样品的pH
6.11化合物1的盐酸盐的多晶型筛选编号2
鉴于在化合物1的盐酸盐的多晶型筛选编号1中未发现化合物1的盐酸盐的无水形式或水合物形式，对化合物1的盐酸盐的多晶形式进行另外的研究。最终，从多个反应性结晶实验鉴定无水形式L。筛选了多种因素，包括1)溶剂，2)HCl来源(有机和水性)，3)温度(0℃、室温和80℃)，以及4)HCl化学计量，并且结果列于下表中。
表14：化合物1的盐酸盐的形式L的多晶型物筛选
使用形式L作为起始形式的应力多晶型物筛选：在不同温度下将形式L悬浮于不同溶剂中一周。收集湿饼和环境干饼的XRPD图样。结果列于下表中：
表15：应力多晶型物浆液筛选-呈起始形式的化合物1HCl的形式L
*在干燥期间观察到峰偏移和差异
通过粉碎沉淀进行的多晶型物筛选：将200mg化合物1的盐酸盐的形式L溶解于1mlDMSO中。将200μl DMSO溶液添加至每种反溶剂(EtOAc、MTBE、甲苯、MeCN和丙酮)中。结果列于下表中：
表16：通过粉碎沉淀进行的化合物1HCl多晶型物筛选
| 溶剂 | 温度(℃) | XRPD湿的 | XRPD干的 |
| DMSO/EtOAc(1∶5v/v) | 室温 | 形式Q | 形式Q |
| DMSO/MTBE(1∶5v/v) | 室温 | 形式R | 形式R |
| DMSO/甲苯(1∶5v/v) | 室温 | 形式S | 形式S |
| DMSO/MeCN(1∶5v/v) | 室温 | 形式S | 形式S |
| DMSO/丙酮(1∶5v/v) | 室温 | 形式N+其它 | 形式N |
使用化合物1的无定形盐酸盐进行的多晶型物筛选：将约50-100mg的化合物1无定形盐酸盐悬浮于15种不同的有机溶剂中1周。将其中五种用5mg形式L种晶，在50℃下老化一周，并且通过XRPD检查。结果列于下表中：
表17：用无定形材料进行的化合物1HCl多晶型物筛选
*干XRPD图样与湿XRPD图样略有不同。
形式M的按比例放大：将150mg形式L加热至160℃，在这个温度下保持10分钟并且冷却降至室温。XRPD和DSC确认了热退火的材料转化为形式M。
形式L和形式M的相变温度的测定：在不同温度(60、80、100和120℃)下搅拌1∶1形式M/L混合物于不同溶剂中的4种悬浮液。结果(如下表中所示)显示，形式M/L转变温度介于60至100℃℃之间，且其可能在60至80℃的范围内。形式L和形式M是对映相关的(形式L在室温下更稳定并且形式M在高温下更稳定)。
表18：形式L和形式M的相变研究
| 溶剂 | 温度(℃) | XRPD结果 |
| MeCN | 60℃ | L |
| MeCN | 80℃ | M/L* |
| 甲苯 | 100℃ | 形式M |
| 对二甲苯 | 120℃ | 形式M |
*浆液在2周后保持形式M/L混合物。形式M峰随时间增加。
形式L和形式N的临界水分活度的测定：将50mg形式L悬浮于具有特定水分活度的0.5-1ml水/丙酮溶液中。在室温或60℃下搅拌溶液。在2周内通过XRPD监测形式转化。结果(如下表中所示)显示，1)室温下的临界水分活度介于0.2至0.4之间；和2)60℃下的临界水介于0.4至0.5之间。在高水分活度条件下，形式L转化为形式N。形式N在环境条件下是稳定的，而在真空烘箱中于40℃下干燥后，形式N容易转化为形式L。
表19：形式L和形式M的相变研究
形式L、形式M和形式N的形式转化方案示于图170中。
形式L至形式AC的发现条件总结于下表中：
表20：化合物1的盐酸盐的形式L至形式AC的发现条件
下表总结了化合物1的盐酸盐的固体形式(形式L至形式AC)。
表21：化合物1的盐酸盐的固体形式的汇总
6.12制备化合物1的氢溴酸盐的形式A
在25℃下将(S)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物1)游离碱(2g)装载至丙酮(70mL)，并且将溶液加热至40℃。作为晶种装载化合物1氢溴酸盐(0.1g)。通过混合48wt％氢溴酸(0.440mL)和水(7.6mL)来制备氢溴酸溶液。在9小时内将氢溴酸溶液装载至丙酮混合物，同时维持40℃以使化合物1HBr盐结晶。将浆液冷却至20℃。过滤浆液并且用三个丙酮洗涤液(每次6mL)洗涤。在真空烘箱中干燥湿固体，得到白色至灰白色固体的化合物1氢溴酸盐(2g，88％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.93-2.06(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，2.93(ddd，J＝17.51，13.62，5.49Hz，1H)，3.14-3.29(m，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.73(br d，J＝12.05Hz，2H)，4.19-4.54(m，4H)，5.13(dd，J＝13.28，5.19Hz，1H)，5.32(s，2H)，7.23(t，J＝8.77Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.86，5.11Hz，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.55-7.68(m，5H)，7.79(dd，J＝13.12，1.68Hz，1H)，9.92(s，1H)，10.98(s，1H)，熔点283℃。
6.13化合物1的氢溴酸盐的多晶型筛选
使用形式A作为起始形式的应力多晶型物筛选：在室温下或50℃下将50至60mg化合物1HBr盐的形式A于溶剂中制浆数天，并且结果列于下表中：
表22：应力多晶型物浆液筛选-呈起始形式的化合物1HBr的形式A
a在18°处具有额外的小峰。另外的研究确认了小峰归因于化合物1游离碱。
使用离心机装置缓慢蒸发过夜：结果列于下表中：
表23：缓慢蒸发
无定形形式：通过冻干(装置：DSD Labconco FreeZone 2.5L-84℃)制备三批无定形化合物1HBr盐，并且通过XRPD确认。材料的DSC显示出无定形玻璃化转变温度，起始温度为约162℃(165.9℃拐点温度，ΔCp＝0.39J/(g℃))。从以无定形材料开始的DSC温度循环实验未观察到新形式。
使用无定形HBr盐作为起始形式的多晶型物筛选：将约50mg无定形化合物1HBr盐添加至各自装有约1.0至2.0mL溶剂的小瓶，以保持呈浆液。将混合物在室温下制浆2小时，在50℃下制浆0.5小时，在室温下制浆6天，然后在50℃下制浆4小时。分离固体并且通过XRPD分析。结果列于下表中：
表24：使用无定形化合物1HBr作为起始形式的多晶型物浆液筛选
水合物形式H和无水形式A的研究：在室温下于水中进行浆液实验过夜(0.5ml水中的20mg形式H)。无水形式A是通过XRPD观察到的最终形式。
在另一个实验中，将25mg无定形HBr盐用1.0mL水中的5mg水合物形式H种晶，并且分别在4℃和50℃下将混合物制浆。无水形式A是通过XRPD观察到的最终形式，表明在所研究的条件下形式A是水中最稳定的形式。
下表总结了化合物1的氢溴酸盐的固体形式。
表25：化合物1的氢溴酸盐的固体形式的汇总
本文所提供的实施方案的范围不受实例中提供的具体实施方案所限制，这些实例旨在说明所提供的实施方案的几个方面，并且功能上等同的任何实施方案都被本公开所涵盖。实际上，除了本文示出和描述的那些之外，本文所提供的实施方案的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见并且旨在处于所附权利要求书的范围内。
已经引用了许多参考文献，所述参考文献的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
Claims (10)
1.一种包含化合物1的固体形式：
2.如权利要求1所述的固体形式，其包含化合物1的游离碱。
3.如权利要求2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式A，其特征为包括在约11.3、14.1和17.4°2θ处的峰的XRPD图样。
4.如权利要求3所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.5、19.7和25.8°2θ处的峰。
5.如权利要求4所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约13.1和17.2°2θ处的峰。
6.如权利要求3所述的固体形式，其特征为与图1中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
7.如权利要求2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式B，其特征为包括在约6.6、16.3和17.1°2θ处的峰的XRPD图样。
8.一种化合物1的盐：
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至7中任一项所述的固体形式或如权利要求8所述的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
10.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的固体形式或如权利要求8所述的盐。
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