CN118290563A

CN118290563A - 一种前列腺癌抗原肽和免疫佐剂组合物及其在抗肿瘤中的应用

Info

Publication number: CN118290563A
Application number: CN202410702918.4A
Authority: CN
Inventors: 牛远杰; 于健鹏; 王勇; 马媛; 杨洋; 王柯若; 张名浩; 高文隆; 邵渊; 刘洋
Original assignee: Panru Biotechnology Tianjin Co ltd
Current assignee: Panru Biotechnology Tianjin Co ltd
Priority date: 2024-06-03
Filing date: 2024-06-03
Publication date: 2024-07-05
Anticipated expiration: 2044-06-03
Also published as: CN118290563B

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种前列腺癌抗原肽和免疫佐剂组合物及其在抗肿瘤中的应用。本发明提供了一种前列腺癌的抗原肽组合物，包括氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所示的抗原肽。本发明克服了现有技术中缺乏有效治疗前列腺癌的肿瘤抗原肽和佐剂组合物的缺陷。首次在前列腺癌患者血液样本中验证本发明提供的抗原肽、抗原肽和佐剂组合物具有激起患者免疫反应的作用，并在前列腺癌细胞系人源化动物模型中验证了本抗原肽和佐剂组合物具有激起体内免疫系统反应、杀伤前列腺癌细胞的作用。

Description

一种前列腺癌抗原肽和免疫佐剂组合物及其在抗肿瘤中的应用

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种前列腺癌抗原肽和免疫佐剂组合物及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术

肿瘤是全球范围内的重大健康问题，对人类生命和健康造成了巨大威胁。尽管在过去几十年里，针对肿瘤的治疗方法有了显著的进步，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，但对于某些晚期肿瘤依然存在挑战，且传统疗法常常伴随着严重的副作用。因此，寻找更加有效且副作用更小的抗肿瘤治疗方法成为了当今医学研究的热点之一。免疫治疗作为肿瘤治疗的一种新兴方法，近年来备受关注。免疫治疗的核心思想是通过激活或增强机体的免疫系统，使其能够主动攻击和清除肿瘤细胞。在免疫治疗的发展过程中，肿瘤抗原肽及佐剂复合物作为一种重要的策略受到了广泛关注。

肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗领域的一大突破，其基本思想是通过激活机体的免疫系统来攻击和清除肿瘤细胞。其中，肿瘤抗原肽及佐剂的组合应用是一种重要的策略，能够有效地增强抗肿瘤免疫反应，并提高治疗效果。肿瘤抗原是指能够诱导免疫系统对肿瘤细胞产生反应的分子。肿瘤抗原肽是能够被肿瘤细胞表面的免疫细胞识别的特定肽段。这些肽段通常是由肿瘤细胞中的蛋白质分解产生的，具有与正常细胞不同的氨基酸序列或表达水平。肿瘤抗原肽可以作为免疫治疗的靶点，通过激活免疫细胞来识别和攻击肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。如何通过将多个肿瘤抗原肽组合成复合物来增强免疫治疗的效果至关重要。这些组合物包括多个抗原肽与其他免疫调节剂组合而成的复合物。通过这种方式，有望提高治疗的特异性和效力，以及降低免疫耐受和副作用的风险。但目前对于前列腺癌的免疫治疗研究较少，急需一种治疗效果好的免疫治疗药物。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种前列腺癌抗原肽和免疫佐剂组合物及其在抗肿瘤中的应用。本发明提供的抗原肽以及抗原肽和免疫佐剂的组合物具有激起体内免疫系统反应、杀伤前列腺癌细胞的作用。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种前列腺癌的抗原肽组合物，包括氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所示的抗原肽。

优选的，所述抗原肽组合物中氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所示的抗原肽的质量比为1：1：1：1：1：1：1：1：1：1。

本发明提供了一种前列腺癌抗原肽和佐剂的组合物，包括上述技术方案所述的抗原肽组合物和免疫佐剂。

优选的，所述免疫佐剂包括CPG1018和铝胶。

优选的，所述抗原肽组合物和CPG1018的质量比为1~5：1~2；所述抗原肽组合物和铝胶的质量体积比为1~4μg：1~50μl。

本发明提供了上述技术方案所述的抗原肽组合物或上述技术方案所述组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

本发明提供了一种治疗前列腺癌的药物，有效成分包括上述技术方案所述的抗原肽组合物或上述技术方案所述组合物。

优选的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

优选的，所述药物的剂型包括注射剂。

有益效果：

本发明提供了一种前列腺癌的抗原肽组合物，包括氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所述的抗原肽。本发明克服了现有技术中缺乏有效治疗前列腺癌的肿瘤抗原肽和佐剂组合物的缺陷。首次在前列腺癌患者血液样本中验证本发明提供的抗原肽、抗原肽和佐剂组合物具有激起患者免疫反应的作用，并在前列腺癌细胞系人源化动物模型中验证了本抗原肽和佐剂组合物具有激起体内免疫系统反应、杀伤前列腺癌细胞的作用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为10条抗原肽与HLA蛋白的高亲和力评估结果；

图2为10条抗原肽与HLA蛋白的中等亲和力评估结果；

图3为本发明检测的病人HLA-A分型分布结果；

图4为本发明检测的病人HLA-B和HLA-C分型分布结果；

图5为ELISpot分析病人外周血单核细胞受10条抗原肽刺激后的免疫反应结果；

图6抗原肽组合物激活人血液中DC细胞的活化结果；

图7为动物模型构建示意图及处理时间；

图8和图9为10条抗原肽在前列腺癌细胞系人源化动物模型中验证结果。

具体实施方式

本发明提供了一种前列腺癌的抗原肽组合物，包括氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所示的抗原肽。本发明提供的抗原肽是在前列腺癌患者组织中高表达蛋白PSMA、PSCA和STEAP1来源的10条抗原肽，具体氨基酸序列如下：

PSMA蛋白来源6条抗原肽，分别为：

PSMA-1（SEQ ID NO.1）：

MWNLLHETDSAVATARRPRWVLAGGFFLLKKFLYNFTQIPHLAGT；

PSMA-2（SEQ ID NO.2）：

NVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLE；

PSMA-3（SEQ ID NO.3）：

ARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPG；

PSMA-4（SEQ ID NO.4）：

SRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVHNLTKE；

PSMA-5（SEQ ID NO.5）：

FYDPMFKYHLVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAV；

PSMA-6（SEQ ID NO.6）：

VLRMMNDQLMFLSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPS；

PSCA蛋白来源2条抗原肽，分别为：

PSCA-1（SEQ ID NO.7）：AGLALQPGTALLCYSNCTQLGEQCWTARIR；

PSCA-2（SEQ ID NO.8）：

DTDLCNASGAHALQPAAAILALLPALGLLLWGPGQL；

STEAP1蛋白来源2条抗原肽，分别为：

STEAP1-1（SEQ ID NO.9）：

PQWHLPIKIAAIIASLTFLYTLLREVIHPLATSHQQYFY；

STEAP1-2（SEQ ID NO.10）：

LVYLPGVIAAIVQLLTRKQFGLLSFFFAVLHAIYSLSYP。

本发明所述抗原肽的制备方法优选为人工合成。本发明对抗原肽的合成方法没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的方法即可。

在本发明中，所述抗原肽组合物中氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所示的抗原肽的质量比优选为1：1：1：1：1：1：1：1：1：1。

本发明还提供了一种前列腺癌抗原肽和佐剂的组合物，包括上述技术方案所述的抗原肽组合物和免疫佐剂。在本发明中，所述免疫佐剂优选包括CPG1018和铝胶；所述抗原肽组合物和CPG1018的质量比优选为1~5：1~2，更优选为1：1；所述抗原肽组合物和铝胶的质量体积比优选为1~4μg：1~50μl，更优选为1μg：1μl。

本发明提供的组合物具有良好的治疗前列腺癌活性，并且治疗效果优于单独使用抗原肽或佐剂。这主要归因于佐剂的作用可以有效地激活机体的免疫系统，增强肿瘤抗原肽的免疫原性和抗原呈递能力，从而提高肿瘤细胞被杀伤的效率。

本发明还提供了上述技术方案所述的抗原肽组合物或上述技术方案所述组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗前列腺癌的药物，有效成分包括上述技术方案所述的抗原肽组合物或上述技术方案所述组合物。在本发明中，所述药物优选还包括药学上可接受的辅料；所述药物的剂型优选包括注射剂。

为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的一种前列腺癌抗原肽和免疫佐剂组合物及其在抗肿瘤中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

抗原肽选取

本发明首先通过免疫组织化学染色的方法检测了前列腺癌患者癌组织中PSMA、PSCA和STEAP1蛋白的表达水平。

通过IEDB公共数据库（https://www.iedb.org）筛选获得上述三个蛋白的短抗原肽序列，随后进行顺序的组合，获得PSMA、PSCA和STEAP1蛋白各自的抗原肽序列，共10条抗原肽（SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10）。

基于实验数据的NetMHCpan-AI（人工智能学习算法）评估上述10条抗原肽与人类白细胞抗原（HLA）结合力，即生物信息学算法评估10条抗原肽被HLA递呈能力，结果见图1和图2，图1中的蓝色表示高亲和，图2中的绿色表示中等亲和。

由图1和图2可知，10条抗原肽均表现出对东北亚人群部分前10高频HLA蛋白高亲和及中等水平的亲和力。

实施例2

人血液样本分别验证实施例1中的10条抗原肽（人工合成）的免疫原性

共获取48份新鲜人血液样本，包括40份前列腺癌患者血液样本和8份前列腺增生（良性疾病）患者血液样本。通过ELISpot实验，验证上述病人血液样本提取的外周血单核细胞对10条抗原肽分别的免疫反应。委托深圳华大医学检验实验室通过血液样本Sequencing-based Typing（PCR-SBT）技术测序获得病人HLA分型分布结果，结果如图3和图4所示，其中，横坐标为HLA的不同亚分型，检测数量是为检测到该分型的病人数。由图3和图4可知，本发明的样本基本覆盖东北亚人群前10高频HLA分型。

具体实验方法如下：

1. 外周血单核细胞提取

（1）取新鲜抗凝全血15ml；（2）在离心管中加入15ml外周血单核细胞分离液；二者的总体积不超过离心管的三分之二，将血液平铺到分离液液面上方，注意保持两液面界面清晰，形成明显的分层界面；（3）室温，水平转子1000g，离心30min；（4）离心后将出现明显的分层：最上层是稀释的血浆层；血浆与分离液之间是淋巴细胞层；分离液中为粒细胞层；最下层为红细胞层；（5）小心的吸取淋巴细胞层及分离液层细胞到15mL洁净的离心管中，10mLPBS洗涤细胞；250g，离心10min；（6）弃上清，5mL的PBS重悬细胞，250g，离心10min；（7）重复步骤（6）；（8）弃上清，细胞重悬备用。

2. ELISpot实验

（1）准备好MABTECH公司售卖的人IFN-γ检测的ELISPOT实验的96孔板（3420-2APW-2）；（2）板的制备和封闭：从密封包装中取出板，用无菌PBS（200 μl/孔）洗涤4次；加入含有10%胎牛血清培养基（200 μl/孔），在室温下孵育30分钟；（3）在板中孵育患者外周血单核细胞：除去培养基将10条抗原肽分别加入每孔（每条抗原肽的终浓度为2μg/μl），设置3个重复孔，然后添加患者外周血单核细胞悬浮液；试剂盒（MabTech，货号：3420-2APW-10）中包含的CD3-2单抗以1：1000的稀释度作为细胞因子产生的阳性对照；将板放入37℃，5% CO₂的加湿培养箱中，孵育48小时；在此期间不要移动板；（4）斑点检测：清空板去除细胞，用PBS洗涤5次，200 μl/孔；在含有0.5%胎牛血清的过滤PBS中以1：200稀释7-B6-ALP；每孔加入100μl，室温孵育2小时；用PBS洗板5次，200 μl/孔；通过0.45 μm过滤器过滤即用型底物溶液（BCIP/NBT-plus），并在每孔中添加100 μl试剂盒中的显色底物（BCIP/NBT-plus）；直至出现明显的斑点；用自来水彻底清洗可阻止变色；让板干燥；并做拍照定量。检测结果见图5和表1~表3。

由图5可知，前列腺癌病人（40例）比良性前列腺增生病人（8例）对10条抗原肽呈现更强的免疫反应。

表1 ELISpot分析良性前列腺增生病人外周血单核细胞（PBMC）受10条抗原肽刺激后的免疫反应结果（IFN-γ分泌定量）

注：/，未测；-，斑点数(SN)=0；+，SN=1~5；++，SN=6~20；+++，SN=21~50；++++，SN=51~100；+++++，SN>100，下表同理。

由表1可知，10条抗原肽能够激起前列腺增生患者血液样本较弱的免疫反应。

表2 ELISpot分析前列腺癌病人（20例）外周血单核细胞（PBMC）受10条抗原肽刺激后的免疫反应结果（IFN-γ分泌定量）

表3 ELISpot分析前列腺癌病人（20例）外周血单核细胞（PBMC）受10条抗原肽刺激后的免疫反应结果（IFN-γ分泌定量）

由表2和表3可知，本发明提供的10条抗原肽能够激起前列腺癌患者血液样本较强的免疫反应。

实施例3

10条抗原肽和免疫佐剂组合物可促进人树突状细胞成熟并激活T细胞，实验过程如下：

1. 使用新鲜的人富含血小板白膜（取自400 mL全血，体积约为40~50 mL），使用Ficoll密度梯度离心法分离出健康捐献者的外周血单个核细胞（PBMC）；5mL Ficoll分离液上加入5mL白膜，900 g离心30 min；吸走上层血清，吸取中间层的细胞团块，置于PBS中反复轻柔吹打，250 g离心10 min；弃掉上层（包括白色云雾状物质），加入PBS将所有PBMC合并成两管细胞（每管5~6 mL），反复轻柔吹打，250 g离心5 min；弃去上层，加入2 mL红细胞裂解液，裂红2 min，250 g离心5 min，弃去上层；再用PBS洗涤-离心细胞若干次（3~4次左右，250g离心5 min），直到上层白色云雾状物质大大减少或消失，弃去上清，得到淡黄色的PBMC。

2. 将得到的PBMC分散到含1% FBS的1640培养基中，置于75 cm²培养瓶中贴壁培养2 h。

3. 轻轻晃动培养瓶，吸走上层未贴壁的细胞（T细胞），剩下的贴壁细胞中加入含10% FBS、GM-CSF（200 ng/mL）和IL-4（100 ng/mL）的1640完全培养基，培养6~8天，并且隔天半量换液补充新鲜的细胞因子，镜下观察诱导出的DC细胞的形态。

4. 将DC细胞铺在6孔板中，每孔细胞数为3×10⁶个，培养基2 mL，培养基中维持细胞因子的含量；加入要测试的抗原肽及佐剂CpG，培养48小时；具体分组如下：

对照组：每孔加入100μl磷酸盐缓冲液（PBS）；

多肽组合物：每孔加入20μg多肽组合物和PBS补足至100μl；

多肽组合物+佐剂：每孔加入20μg多肽组合物、4μg CPG1018、50μl铝胶和PBS补足至100μl；

所述多肽组合物由实施例1所述的10条抗原肽等质量混合得到。

5. 流式检测不同处理组CD11c/CD80/CD86三阳的细胞占比。

结果见图6，发现抗原肽组合物可有效激活人血液中DC细胞的活化，即大量CD11c/CD80/CD86三阳性DC细胞出现。

实施例4

人源化小鼠模型验证，动物模型及处理时间见图7，具体过程如下：

1、实验设计方案和结果：

（1）动物模型的选择：选择6~8周龄雄性huPBMC-NOG-dKO小鼠（购买自北京维通利华实验动物技术有限公司），构建方法如下：将huPBMC（来源于北京维通利华实验动物技术有限公司的PBMC供体健康捐献者）通过鼠尾静脉注射移植到NOG-MHC I/II-2 KO（NOG-dKO）小鼠体内，构建得到免疫系统人源化模型huPBMC-NOG-dKO；该模型移植物抗宿主病（GvHD），即移植的免疫细胞（huPBMC）识别宿主（NOG-dKO鼠）的机体为外来物质并开始免疫攻击机体组织的程度大幅减轻，窗口期可延长至12周，为肿瘤免疫研究赢得了更多的研究时间。所述NOG-dKO小鼠，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司，是在NOG小鼠基础上，敲除MHCI类和Ⅱ类亚型的轻链基因，使得人外周血单核细胞（huPBMC）移植后，无法识别小鼠细胞表面的MHC，不能进行免疫攻击。

（2）抗原肽和免疫佐剂组合物治疗人源化小鼠前列腺癌皮下瘤模型方案：选择6~8周龄雄性huPBMC-NOG-dKO鼠，分为两组，每组3只。疫苗组每只小鼠给予铝胶（Al，50 μl）+CPG 1018（50μg）+抗原肽（50 μg），对照组给予同等体积PBS；所述抗原肽为实施例3中的多肽组合物。筛选PBMC供体与前列腺癌22RV1细胞系HLA分型一致（图7）。以左侧腹股沟皮下种植5×10⁶/只前列腺癌细胞22RV1为第0天，在-1天给小鼠鼠尾静脉注射5×10⁶/只huPBMC，在14天，21天，28天给予三次疫苗及对照处理，第28天在小鼠鼠尾静脉取血，在第42天取小鼠脾脏及肿瘤组织，进行免疫相关指标的检测，包括HE染色、流式细胞学检测、ELISA检测和LDH检测；其中LDH检测采用乳酸脱氢酶细胞毒性检测试剂盒（购买自碧云天公司，货号：C0017）进行检测，步骤如下：

1）由于胎牛血清中含有较多的LDH，10％FBS培养基的背景值较高，不适合作为反应培养基，故采用1% FBS作为培养基。1% FBS培养基作为检测培养基显著降低了背景值，且对细胞活性影响小。

2）将所有细胞吸去培养液，用PBS洗涤一次，重悬于检测培养基中，将22RV1细胞重悬计数并调整细胞浓度为1×10⁵个/ml，将活化的淋巴细胞重悬计数并调整细胞浓度为20×10⁵个/ml，22RV1细胞（靶细胞）：淋巴细胞（效应细胞）为1：20，按照实验设计于96孔板中加入细胞，背景空白对照孔：200μl检测培养基（培养基包含1640+10%胎牛血清+1%青霉素-链霉素双抗）；靶细胞对照孔：100μl 22RV1细胞悬液，100μl检测培养基；靶细胞最大酶活性对照孔：100μl 22RV1细胞悬液，100μl检测培养基；效应细胞对照孔：100μl淋巴细胞悬液，100μl检测培养基；靶细胞效应细胞混合孔：100μl淋巴细胞悬液，100μl 22RV1细胞悬液。每组设置三复孔。

3）将96孔板放于细胞培养箱孵育24h，靶细胞最大酶活性对照孔每个孔中加入20μl LDH释放试剂，吹打混匀，放回细胞培养箱中裂解30min。

4）取出96孔板，400g离心5min，取120μl上清液到新的96孔板中，每孔加入60μlLDH检测工作液。

5）混匀，室温避光孵育30min（可用铝箔包裹后置于水平摇床上缓慢摇动）。然后在490nm处测定吸光度，使用600nm或大于660nm的任一波长作为参考波长进行双波长测定。

6）计算（测得的各组吸光度均应减去背景空白对照孔吸光度），然后带入如下公式计算杀伤效率；

。

（3）动物模型的结果：

于实验第42天收获肿瘤组织的图片，可见疫苗组肿瘤消退为被免疫细胞浸润杀伤后的坏死组织，对照组为正常肿瘤组织（图8中的A）。肿瘤生长折线图，在第42天时，疫苗组肿瘤完全消退，肿瘤体积显著小于对照组（P<0.01）（图8中的B）。小鼠体重变化折线图，两组间无差异，疫苗对小鼠无明显毒性作用（图8中的C）。在皮下种瘤第28天时，鼠尾静脉取血提取PBMC，流式细胞学检测小鼠PBMC中hCD45⁺/(m+hCD45⁺)细胞的比例，可见所有小鼠的hCD45⁺/(m+hCD45⁺)细胞的比例都大于20%，表明人源化免疫系统重建成功（平均值：疫苗组42.30%，对照组29.87%）（图8中的D）。皮下种瘤42天后取小鼠脾脏组织，用Ficoll法分离并提取小鼠脾脏淋巴细胞，流式细胞学检测小鼠脾脏内浸润hCD³⁺CD⁴⁺和hCD³⁺CD⁸⁺细胞占全部淋巴细胞的比例，可见疫苗组小鼠脾脏浸润人淋巴细胞的比例更高（hCD³⁺CD⁴⁺疫苗组：对照组=51.33%：25.27%；hCD³⁺CD⁸⁺疫苗组：对照组=38.37%：17.50%）（图8中的E和F）。疫苗组和对照组小鼠肿瘤组织进行HE染色，可见疫苗组为细胞破碎、空泡样坏死组织，对照组为正常22RV1肿瘤组织（图9中的A）。小鼠脾脏淋巴细胞提取后，用20μg/ml浓度的TAA体外重刺激小鼠脾脏淋巴细胞72h，收集培养基上清检测淋巴细胞分泌人IFN-γ含量，疫苗组小鼠脾脏淋巴细胞在体外用TAA重刺激后分泌IFN-γ量显著高于对照组（疫苗组：对照组=357.00：98.08）（图9中的B）。20μg/ml的抗原肽体外重刺激脾脏淋巴细胞72h后，收集刺激后的淋巴细胞，以20：1的比例与22RV1共孵育24h，检测共孵育体系培养基上清乳酸脱氢酶（LDH）含量，计算杀伤效率（疫苗组：实验组=50.17%：31.77%）（图9中的C）。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims

1.一种前列腺癌的抗原肽组合物，其特征在于，包括氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQID NO.10所示的抗原肽。

2.根据权利要求1所述的抗原肽组合物，其特征在于，所述抗原肽组合物中氨基酸序列如SEQ ID NO.1~SEQ ID NO.10所示的抗原肽的质量比为1：1：1：1：1：1：1：1：1：1。

3.一种前列腺癌抗原肽和佐剂的组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的抗原肽组合物和免疫佐剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述免疫佐剂包括CPG1018和铝胶。

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述抗原肽组合物和CPG1018的质量比为1~5：1~2；所述抗原肽组合物和铝胶的质量体积比为1~4μg：1~50μl。

6.权利要求1或2所述的抗原肽组合物或权利要求4~5任一项所述组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

7.一种治疗前列腺癌的药物，其特征在于，有效成分包括权利要求1或2所述的抗原肽组合物或权利要求4~5任一项所述组合物。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求7或8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂。