CN118290358A - 一种制备利奈唑胺关键中间体(s)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种制备利奈唑胺关键中间体(S)‑5‑((苄基氨基)甲基)噁唑烷‑2‑酮的方法。该方法以(S)‑2‑环氧氯丙烷为起始原料，经过与邻苯二甲酰亚胺的选择性开环氨化、苄胺取代胺化反应以及噁唑酮环合反应制备(S)‑5‑((苄基氨基)甲基)噁唑烷‑2‑酮。本发明提供的新方法反应条件简单易控，反应时间大大缩短，产品总收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体地，涉及一种制备利奈唑胺关键中间体(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，化学名为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，2000年获得美国FDA批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，作为全球首个噁唑烷酮类抗菌药，因其不易产生细菌耐药性，自2006年9月进入中国市场以来，始终是抗MRSA感染领域的重要品种，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染性疾病，包括MRSA感染以及VRE感染，因此，也被称为超级细菌抗生素。
迄今为止，已有大量关于利奈唑胺的合成研究报道，按构筑手性恶唑烷酮的方法分类，主要有以下几种制备方法：
方法一：以(R)-缩甘油丁酸酯为环合剂
文献J.Med.Chem.1996,39(3):673-679.公开了一种以(R)-缩水甘油丁酸酯为手性源的制备方法，3,4-二氟硝基苯与吗啉为起始原料，在二异丙基乙胺作用下，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯，经硝基催化氢化还原为胺基后，再用氯甲酸苄酯保护胺基得酰胺酯中间体，在N2保护和正丁基锂存在下，于-78℃与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得关键中间体(R)-[3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；再经羟基甲磺酰化，与叠氮钠反应生成恶唑烷酮的叠氮化合物，最后经Pd/C催化氢化和乙酰化得利奈唑胺(路线1-1)。
路线1-1：Reagents and Conditions:(a)(i-Pr)2NEt,98％；(b)Pd/H2,THF；(c)Cbz-Cl,NaHCO3,91％；(d)compund 4,n-BuLi,THF,85％；(e)MeSO3Cl,EtN3,CH2Cl2；(f)NaN3,DMF,93％；(g)Pd/C,H2；(h)Ac2O,Pyridine,68％.
此方法共八步反应，步骤较多，总收率约47％。构筑噁唑烷酮环反应条件苛刻(易燃易吸潮的丁基锂，反应需无水、无氧及低温等)，且使用易爆的NaN3，大量制备存在安全隐患。因此，用本方法大量制备利奈唑胺存在一定局限性。
同样基于(R)-缩甘油丁酸酯，CN 1772750A公开了吗啉苯胺起始物与光气于-12～3℃反应生成对4-吗啉基-3-氟苯基异氰酸酯，然后与(R)-丁酸缩水甘油酯在LiBr及(n-Bu)3PO催化下，生成噁唑烷酮中间体，经碱水解得噁唑烷酮羟基物，再经甲磺酰化、叠氮基取代、催化氢化还原、乙酰化等步骤得到利奈唑胺，总收率约23％(路线1-2)。
路线1-2：Reagents and Conditions:(a)phosgene,67％；(b)LiBr,(n-Bu)3PO；(c)CH3ONa,67.5％(two steps)；(d)MsOCl；(e)NaN3,DMF；(f)1)Pd/C,H2,2)Ac2O.
此法避免使用氯甲酸苄酯，以光气合成苯基异氰酸酯，甲苯为溶剂回流反应，较路线1-1所述低温更易控制，且避免使用丁基锂等敏感试剂。但该路线需使用剧毒的光气，且反应所需的(n-Bu)3PO和LiBr价格昂贵；中间体制备需要减压蒸馏纯化，对真空度要求较高，且收率较低；仍然使用危险的叠氮化物。
方法二：以(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇为环合剂
WO 9737980公开了以(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇为手性源构筑恶唑烷酮的方法，酰胺酯中间体与强碱叔戊醇锂反应形成相应酰胺锂盐后，在叔丁醇钾作用下与(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇环合反应得到关键中间体噁唑烷酮羟基物；继续与4-硝基苯磺酰氯酯化反应得4-硝基苯磺酸酯；再与水杨醛和氨水反应生成亚胺，最后经酸水解、乙酰化得目标物(路线2)。
路线2：Reagents and Conditions:(a)1)lithium t-amylate,2)t-BuOK,(S)-3-chloropropane-1,2-diol(9)；(b)4-nitrobenzenesulfonyl chloride,Et3N,0℃；(c)2-hydroxybenzaldehyde,NH3·H2O；(d)1)HCl,H2O,2)NaOH；(e)Ac2O.
本法构筑噁唑烷酮反应条件严格，反应温度为-16℃，且存在步骤较长的问题。
方法三：以(S)-环氧氯丙烷为环合剂
文献Organic Process Research&Development,2003,7(4):533-546,WO2007116284,2007公开了以(S)-环氧氯丙烷为手性源构筑噁唑烷酮，(S)-环氧氯丙烷与苯甲醛在氨水作用下生成Schiff碱，反应液浓缩后直接盐酸水解得开环氨基醇；在醋酐(1.05eq.)和三乙胺(1.1eq.)条件下乙酰化生成相应乙酰化产物；再经-40℃，在叔丁醇钾作用下环氧化生成环氧物；最后将所得中间体酰胺酯与环氧物在叔丁醇锂的作用下环合得目标物，总收率约38％(路线3)。
路线3：Reagents and Conditions:(a)NH3(aq)；(b)HCl,77％(two steps)；(c)Ac2O,97％；(d)t-BuOK,THF,-40℃,97％；(e)t-BuOLi,73％。
此方法中，由于氨基乙酰化需选择性单酰化，故投料比、投料温度、反应温度都需严格控制，要求苛刻；反应步骤较长，但是提供了目标物合成的新思路。
方法四：以(R)-环氧氯丙烷为手性源合成
Letters in organic chemistry,2010,7:45-49公布了以酰胺酯中间体在碳酸钾存在下与(R)-环氧氯丙烷反应得环氧乙烷取代胺，再与叠氮钠、氯化铵反应得到叠氮醇中间体，经环合得噁唑烷酮叠氮物；再按前述方法还原和乙酰化得利奈唑胺，总收率约27％(路线4)。
路线4：Reagents and Conditions:(a)i-PrOH,92％；(b)Raney Ni,93％；(c)ethyl carbonochloridate,K2CO3 or Et3N,90％；(d)(R)-epichlorohydrin,K2CO3,60％；(e)NH4Cl,NaN3,MeOH,76％；(f)1)Raney Ni/H2,2)Ac2O,Et3N,77％(two steps).
该路线以(R)-环氧氯丙烷为手性源合成，反应条件温和，但收率较低；该法中使用叠氮钠存在安全隐患，不利于大规模生产。
方法五：以(S)-对硝基苯磺酸缩水甘油酯作为手性源合成
Org.Lett.2003,5(7):963-965.报道以(S)-对硝基苯磺酸缩水甘油酯为原料，与二苄胺反应得环氧乙烷取代二苄胺中间体，在碳酸铯存在下与酰胺酯中间体缩合，得噁唑烷酮二苄胺中间体；再经还原脱苄、乙酰化而得利奈唑胺(路线5)。
路线5：Reagents and Conditions:(a)CaF,DMF；(b)CsCO3,DMF.
本法思路新颖，路线较短，但收率较低(两步收率约38.7％)，而且27的合成用到碳酸铯，成本较高，不适用于大规模生产。
方法六：以D-甘露糖作为手性源环合
Tetrahedron lett.1999,40(26):4855-4856报道了以D-甘露糖醇为手性源来合成噁唑烷酮类化合物的方法。该方法先用异丙甲叉基保护D-甘露糖醇的所有羟基后，再选择性脱除端基保护，无需分离纯化直接对甲苯磺酰酯化并环合得双环化合物；与3-氟-4-吗啉基苯胺于异丙醇中80-85℃反应后，经羰基二咪唑(CDI)关环得双噁唑烷酮中间体；然后经酸解脱除异丙甲叉保护基；再在四醋酸铅作用下邻二醇氧化裂解为醛基，进一步经硼氢化钠还原得恶唑烷酮羟基物，再用前述方法合成利奈唑胺(路线6)。
路线6：Reagents and Conditions:(a)1)CH3COCH3,2)H2O；(b)1)TsCl,2)K2CO3；(c)1)i-PrOH,3-fluoro-4-orpholinoaniline(2),70％；2)(im)2CO/CH2Cl2；(d)HCl,95％；(e)1)Pb(OAc)4,2)NaBH4,95％；(f)1)MsOCl,Et3N,2)NaN3,DMSO,80℃；(g)1)Pd/H2,2)Ac2O.
此法原料易得，反应条件温和，后处理简便，且一分子的甘露醇可得到两分子的产物，但步骤较多，路线较长，总收率只有15.5％，合成效率较低；且本法使用了“三废”严重的四醋酸铅和易爆的叠氮钠，尚不适合用于大量制备利奈唑胺。
方法七：以L-丝氨酸为手性源环合
CN 108707080 B报道了一种以天然手性产物L-丝氨酸为起始原料，经羟基保护、羧基还原、羟基卤化、关环、羟基脱保护后卤化、开环等步骤制备开环氨基醇的制备方法，可用于利奈唑胺合成的关键中间体。该方法合成路线较长，需要经过6步反应，氨基酸的羧基还原反应操作复杂，需要使用大量硼氢化钠，醇羟基溴代反应副产物较多，难以纯化。
路线7：Reagents and Conditions:(a)TBSCl,DMF,95.9％；(b)NaBH4,I2,THF,97.5％；(c)NBS,PPh3,DCM,91％；(d)NaH,THF；(e)TBAF,THF,PPH3,CCl4,82％(threesteps)；(f)HCl,THF
综上，以上合成路线均采用手性环氧氯丙烷或手性环氧丙烷衍生物引入手性中心，与吗啉基酰胺酯关键中间体进行环合反应，构建噁唑烷酮结构，存在合成路线步骤长，使用危险的叠氮化物中间体，而且需要深冷、高温等苛刻反应条件，反应收率低，成本较高，对环境的污染较大等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备利奈唑胺关键中间体(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的新方法，旨在克服上述制备方法中的缺点，该方法更加安全、高效和环保。该中间体的噁唑烷酮基与吗啉基苯胺直接缩合制备利奈唑胺。
本发明提供一种制备利奈唑胺关键中间体(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的方法，该方法以(S)-2-环氧氯丙烷为起始原料，经过与邻苯二甲酰亚胺的选择性开环氨化、苄胺取代胺化反应以及噁唑酮环合反应制备(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮。本发明提供的新方法反应条件简单易控，反应时间大大缩短，产品总收率高，适合工业化生产。反应路线如下：
所述方法具体包括如下步骤：
(1)将式II所示的(S)-2-环氧氯丙烷与邻苯二甲酰亚胺在甲醇与水的混合液中反应，反应液再经盐酸的甲醇溶液处理得到式III所示的(S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐；
(2)式III所示化合物与苄胺于有机溶剂中、碱催化下反应，得到式IV所示的(S)-1-氨基-3-(苄氨基)丙-2-醇；
(3)式IV所示化合物在二氯甲烷溶剂中与N,N-羰基二咪唑环合反应，得到式I所示的(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮；
根据本发明一种优选实施方式，步骤(1)中，邻苯二甲酰亚胺与式II所示化合物的摩尔比(mol/mol)为1:0.5～1，甲醇与水的体积比(ml/ml)为4:1～2，盐酸与式II所示化合物的摩尔比(mol/mol)为1:0.4～0.8，盐酸的浓度为30～36％。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(1)中，混合液的反应温度为15～25℃，反应时间为6～8小时，反应在搅拌条件下进行。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(1)中，反应液再经盐酸的甲醇溶液处理的温度为80～85℃，时间为6.5～7小时，。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，先将式III所示化合物、碱与有机溶剂混合进行第一段反应，再滴加苄胺溶液进行第二段反应。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，第一段反应的温度为20～25℃，时间为0.5～1小时，反应在搅拌条件下进行。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，控制苄胺溶液的滴加温度在40～45℃，滴毕继续反应3.5～4小时。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种的组合物。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种的组合物。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，所述苄胺溶液包括苄胺和溶剂，且苄胺与溶剂的质量体积比(g/ml)为1:2～4。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(2)中，所述碱与式III所示化合物的摩尔比(mol/mol)为1:0.4～0.8。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(3)中，所述环合反应的温度为5～10℃，时间为3～4小时，所述反应在搅拌条件下进行。
根据本发明一种优选实施方式，步骤(3)中，式IV所示化合物与N,N-羰基二咪唑的摩尔比(mol/mol)为1:1～2。
本发明所涉及的一种((S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的制备新方法，本发明的(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮，可用于制备噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺。
本发明的有益效果在于：本发明提供的方法不仅革除了危险的叠氮化物中间体，而且避免使用危险试剂正丁基锂，无需-78℃苛刻的反应条件，反应步骤缩短为三步反应，使得操作工艺简单易控。总之，本发明提供的新方法更加安全、高效和环保，适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1a、1b、1c分别为式III所示的(S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐的MS谱图、1HNMR谱图和13C NMR谱图。
图2a、2b、2c分别为式IV所示的(S)-1-氨基-3-(苄氨基)丙-2-醇的MS谱图、1H NMR谱图和13C NMR谱图。
图3a、3b、3c分别为式I所示的(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的MS谱图、1HNMR谱图和13C NMR谱图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例1：(S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐(III)的合成：
500L搪瓷反应釜中加入甲醇160L，水80L，开启机械搅拌，加入邻苯二甲酰亚胺30kg，搅拌均匀(30min)，开始滴加(S)-2-环氧氯丙烷25kg与甲醇50L的混合溶液(保持反应体系温度15～25℃)，滴毕，控制混合物温度在15～25℃搅拌反应6～8小时。之后，将浓盐酸50kg滴加其中，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液升温至80～85℃反应6.5～7小时，反应液于40～50℃减压浓缩至近干，加入甲醇50kg，残余物转移入100L搪瓷反应釜中，冷却至0～5℃搅拌析晶3～4小时，离心过滤得到类白色固体，40～45℃减压干燥5小时得到35.3kg式III所示的化合物，收率：89.8％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.23(s,2H),5.99(d,J＝5.1Hz,1H),3.97(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H),3.65(m,2H),2.95(dd,J＝12.8,3.5Hz,1H),2.73(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:67.45,47.22,42.21.MS(ESI):110.11[M+H]+,C3H8ClNO(109.03).式III所示化合物的MS谱图、1H NMR谱图和13C NMR谱图分别为图1a、1b、1c所示。
实施例2：(S)-1-氨基-3-(苄氨基)丙-2-醇(IV)的合成
300L搪瓷反应釜中加入式III化合物29kg，异丙醇160L，碳酸钠32kg，搅拌45min，开始滴加异丙醇50L与苄胺25kg混合液(保持反应体系温度20～25℃)，滴加完毕，升温至40～45℃继续反应3.5～4小时，反应液于40～50℃减压浓缩至近干，加入120L二氯甲烷和80kg水，继续搅拌20min，静置分层，分出有机层，水层加入60L二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至另一300L搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩。加入异丙醇50L搅拌打浆，甩滤，40～50℃鼓风干燥5h得类白色固体30.5kg式IV所示化合物，收率：84.6％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:9.64(s,1H),8.30(s,2H),7.74-7.54(m,2H),7.49-7.29(m,3H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.27-4.07(m,3H),3.14-2.73(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:132.10,130.80,129.33,129.00,63.96,50.63,49.78,42.56.MS(ESI):181.30[M+H]+,C10H16N2O(180.13).式IV所示化合物的MS谱图、1HNMR谱图和13C NMR谱图分别为图2a、2b、2c所示。
实施例3：(S)-1-氨基-3-(苄氨基)丙-2-醇(IV)的合成
300L搪瓷反应釜中加入式III化合物29kg，2-甲基四氢呋喃100L，N,N-二异丙基乙胺24kg，搅拌30min，开始滴加2-甲基四氢呋喃50L与苄胺25kg混合液(保持反应体系温度20～25℃)，滴加完毕，升温至40～45℃继续反应3.5～4小时，反应液冷却至15～25℃，加入60kg水，继续搅拌20min，静置分层，放出水相，釜内再加入60kg水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至另一300L搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩。加入乙醇50L搅拌打浆，甩滤，40～50℃鼓风干燥5h得类白色固体33.4kg式IV所示化合物，收率：92.5％.
实施例4：(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮(I)的合成：
500L搪瓷反应釜中加入式IV化合物(S)-1-氨基-3-(苄氨基)丙-2-醇30kg，二氯甲烷180L，三乙胺11kg，然后加入N,N-羰基二咪唑40kg，开启搅拌，控制混合物温度在5～10℃搅拌反应3～4小时，反应液加入氯化铵水溶液(20kg/80kg)，继续搅拌20min，静置分层，分出有机层，水层加入60L二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(60kg×2)，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300L搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩至干，加入乙醇60L打浆、甩滤，40～50℃鼓风干燥4h得类白色固体30.3kg式I所示化合物，收率：88.2％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:9.91(s,br,1H),7.79(s,1H),7.60(dq,J＝8.2,2.9Hz,2H),7.50-7.35(m,3H),5.03(m,1H),4.16(s,2H),3.58(t,J＝9.0Hz,1H),3.28(dd,J＝9.3,6.5Hz,1H),3.16(dd,J＝8.6,8.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:158.35,132.06,130.82,129.39,129.03,71.64,50.72,49.19,43.34.MS(ESI):207.31[M+H]+,C11H14N2O2(206.11).式I所示化合物的MS谱图、1H NMR谱图和13C NMR谱图分别为图3a、3b、3c所示。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。
Claims (9)
1.一种制备利奈唑胺关键中间体(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮的方法，其特征在于，该方法以(S)-2-环氧氯丙烷为起始原料，经过与邻苯二甲酰亚胺的选择性开环氨化、苄胺取代胺化反应以及噁唑酮环合反应制备(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将式II所示的(S)-2-环氧氯丙烷与邻苯二甲酰亚胺在甲醇与水的混合液中反应，反应液再经盐酸的甲醇溶液处理得到式III所示的(S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐；
(2)式III所示化合物与苄胺于有机溶剂中、碱催化下反应，得到式IV所示的(S)-1-氨基-3-(苄氨基)丙-2-醇；
(3)式IV所示化合物在二氯甲烷溶剂中与N,N-羰基二咪唑环合反应，得到式I所示的(S)-5-((苄基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，
邻苯二甲酰亚胺与式II所示化合物的摩尔比为1:0.5～1，甲醇与水的体积比为4:1～2，盐酸与式II所示化合物的摩尔比为1:0.4～0.8，盐酸的浓度为30～36％；
混合液的反应温度为15～25℃，反应时间为6～8小时，反应在搅拌条件下进行；
反应液再经盐酸的甲醇溶液处理的温度为80～85℃，时间为6.5～7小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括：反应釜中加入甲醇和水，开启机械搅拌，加入邻苯二甲酰亚胺，搅拌均匀，开始滴加(S)-2-环氧氯丙烷与甲醇的混合溶液，滴毕，控制混合物温度在15～25℃搅拌反应6～8小时；之后，将浓盐酸滴加其中，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液升温至80～85℃反应6.5～7小时，反应液于40～50℃减压浓缩至近干，加入甲醇，残余物转移入另一反应釜中，冷却至0～5℃搅拌析晶3～4小时，离心过滤得到类白色固体，40～45℃减压干燥。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，先将式III所示化合物、碱与有机溶剂混合进行第一段反应，再滴加苄胺溶液进行第二段反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，第一段反应的温度为20～25℃，时间为0.5～1小时，反应在搅拌条件下进行。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，控制苄胺溶液的滴加温度在40～45℃，滴毕继续反应3.5～4小时。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，
所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种的组合物；
所述苄胺溶液包括苄胺和溶剂，且苄胺与溶剂的质量体积比(g/ml)为1:2～4；
所述溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种的组合物；
所述碱与式III所示化合物的摩尔比为1:0.4～0.8。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
所述环合反应的温度为5～10℃，时间为3～4小时，所述反应在搅拌条件下进行；
式IV所示化合物与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:1～2。
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