CN118271255A - 一种多替诺德的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种多替诺德(Dotinurad)的制备方法，以2‑氨基苯硫醇为起始原料，依次进行环合、缩合和氧化等反应，制得目标产物多替诺德。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于治疗部分高尿酸血症和痛风的药物多替诺德的制备方法。
背景技术
多替诺德(Dotinurad，)于2020年1月23日在日本批准上市，由日本富士山药品(Fuji Yakuhin)与持田制药(Mochida)联合开发，用于治疗高尿酸血症和痛风的口服片剂，全球范围内第二款获批上市的尿酸盐转运蛋白(urate transporter 1,URAT1)抑制剂，可以通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白(URATl),抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。卫材(中国)药业有限公司于2021年3月在中国申请多替诺德的IND,2021年9月获批临床，申请适应症为痛风。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“多替诺德”。
多替诺德的化学名为：3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑
国际专利WO2011040449报道了一种多替诺德的合成路线和制备方法。合成思路是通过2-氨基苯硫醇与甲醛缩合得到苯并噻唑，苯并噻唑通过与取代苯甲酰氯发生酰胺化反应制得苯并噻唑甲酰胺中间体，该中间体通过氧化和脱保护可制得目标化合物多替诺德。该反应路线涉及酰氯的制备，对设备要求高，放大操作难度大，大量使用二氯亚砜产生的三废对环境造成污染，且收率和纯度较低。
专利CN111675675A报道了一种多替诺德的合成方法，以2-氨基苯硫醇为起始原料，通过酰化、二碘甲院的环合反应和氧化反应，合成出目标产物多替诺德。该路线使用酰氯进行酰胺化反应，放热剧烈，酰氯稳定性差，不适合工业化生产使用；路线使用二碘甲烷作为环合试剂，在空气中易分解，毒性大，其燃烧释放有毒碘化物烟雾，不适合工业化生产使用。
专利CN111662247A报道了一种多替诺德的合成方法，以2,3-二氢苯并噻唑为起始原料，通过氧化和缩合反应，合成出目标产物多替诺德。该路线使用的常规缩合剂，申请人重复该专利方法，无法实现。
专利CN111793039A报道了一种多替诺德的合成方法，以2-氨基苯硫醇为起始原料，通过缩合、环合和氧化反应，合成出目标产物多替诺德。该路线使用的常规缩合剂，发明人重复该专利方法，无法实现，
发明内容
为了克服现有技术存在的缺陷，本发明所提供的一种新的多替诺德的制备方法。
一种多替诺德的制备方法，具体的包括如下步骤：
2-氨基苯硫醇首先发生环合反应制得2,3-二氢-1,3-苯并噻唑，2,3-二氢-1,3-苯并噻唑与3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸在缩合剂的存在下发生缩合反应制得制得3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑；所述3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑通过氧化反应制得3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑，所述3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑通过去甲基化可制得目标化合物多替诺德，具体工艺路线如下所示：
作为一种具体实施方式，所述环合反应投料比为2-氨基苯硫醇与甲醛水溶液的物质的量之比为1：1.0～5。
作为一种具体实施方式，所述环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、水、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或四氢呋喃，优选异丙醚。
作为一种具体实施方式，所述环合反应的温度为0～100℃，优选10～30℃。
作为一种具体实施方式，所述缩合反应的投料比为3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸与2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的物质的量之比为1：1～3。
作为一种具体实施方式，所述的缩合剂选自三苯基膦与N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代酞酰亚胺中的一种或任意几种的组合；进一步，优选的，所述的缩合剂选自三苯基膦与N-氯代丁二酰亚胺、N-氯代酞酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-溴代酞酰亚胺中的一种或任意几种的组合。
作为一种具体实施方式，所述的缩合剂中三苯基膦与N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代酞酰亚胺之一或任意几种可以以任意比例混合；进一步，优选的，所述的缩合剂中三苯基膦与N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代酞酰亚胺之一或混合物的物质的量之比为1:0.3～3.0，例如1:0.3，1:0.4，1:0.5，1:0.6，1:0.7，1:0.8，1:0.9，1：1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2.0，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1：2.4，1:2.5，1:2.6，1:2.7，1:2.8，1:2.9，1:3.0。
作为一种具体实施方式，所述的缩合剂的加入量至少以使反应完全反应为基准。进一步，优选的，所述的缩合剂与3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的物质的量之比为1～5:1。
作为一种具体实施方式，所述缩合反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
作为一种具体实施方式，所述缩合反应溶剂的加入量至少以溶解所述反应物为基准。
作为一种具体实施方式，所述缩合反应的温度为0～100℃，优选0～80℃，进一步，0～60℃，再进一步，0～40℃，更进一步，20～30℃。
作为一种具体实施方式，所述氧化反应的投料比为3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑与氧化剂的物质的量之比为1：1～10。
作为一种具体实施方式，所述氧化反应的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、双氧水、次氯酸或臭氧，优选间氯过氧苯甲酸。
作为一种具体实施方式，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
作为一种具体实施方式，所述氧化反应溶剂的加入量至少以溶解所述反应物为基准。
作为一种具体实施方式，所述氧化反应的温度为0～100℃，优选20～30℃。
作为一种具体实施方式，所述去甲基化反应投料比为3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑和氯化锂的物质的量之比为1：1～10。
作为一种具体实施方式，所述去甲基反应的的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选N,N-二甲基甲酰胺。
作为一种具体实施方式，所述去甲基化反应溶剂的加入量至少以溶解所述反应物为基准。
作为一种具体实施方式，所述去甲基化反应的温度为0～150℃，优选90～130℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：路线中原料便宜易得、操作快捷方便、经济环保，产品收率高、纯度高、反应温和、对设备要求低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
提供了以下示例以进一步说明本发明的实施方案,但并非旨在限制本发明的范围。尽管它们是可能被使用的典型特征,但可以使用其他过程,方法或技术知识的方法或技术。
实施例中的所谓的术语的具体含义如下所述。
1H-NMR：质子核磁共振波谱、CDC13：氘代氯仿、DMSO-d6：氘代二甲基亚砜、Hz：赫兹，J：偶联常数，m：多重峰、q：四重峰、dt：双三重峰、dd：双二重峰、t：三重峰、d：双重峰、s：单峰、brs:宽的单峰、M：摩尔浓度、N：当量浓度。MS表示质谱。
实施例1
2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的合成
向1L三颈瓶中加入邻氨基苯硫酚(100g,798.79mmol)，异丙醚(1000mL)，加37％福尔马林(100g,1.20mol)，在室温下搅拌2小时，有机层分离，水层用二异丙基醚萃取(3×100mL)。合并有机层并用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的油状物粗品，未经纯化直接用于下一步反应。
实施例2
3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的合成
向2L三颈瓶中加入3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(64.44g,291.55mmol)，三苯基膦(114.70g,437.32mmol)，四氢呋喃(1L)，冰浴下(0±5℃)搅拌，加入N-氯代酞酰亚胺(79.41g,437.32mmol)和2,3-二氢-1,3-苯并噻唑粗品(100g)，温度升至室温(25±5℃)反应3小时，反应液抽滤，滤液旋干，乙醇(400mL)精制得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(75g)，收率76％，纯度97％。
表征结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.72–7.47(br,1H),7.43–7.31(m,1H),7.19–7.03(m,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H).MS:339.98(M+).
实施例3
向2L三颈瓶中加入3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(64.44g,291.55mmol)，三苯基膦(114.70g,437.32mmol)，四氢呋喃(1L)，冰浴下(0±5℃)搅拌，加入N-氯代丁二酰亚胺(58.40g,437.32mmol)和2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(100g)，温度升至室温(25±5℃)反应3小时，反应液抽滤，滤液旋干，乙醇(400mL)精制得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(82g)，收率83％，纯度98％。
表征结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.72–7.47(br,1H),7.43–7.31(m,1H),7.19–7.03(m,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H).MS:339.98(M+).
实施例4
向2L三颈瓶中加入3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(64.44g,291.55mmol)，三苯基膦(114.70g,437.32mmol)，二氯甲烷(1L)，冰浴下(0±5℃)搅拌，加入N-氯代丁二酰亚胺(58.40g,437.32mmol)和2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(100g)，温度升至室温(25±5℃)反应3小时，反应液抽滤，滤液旋干，乙醇(400mL)精制得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(72g)，收率73％，纯度96％。
表征结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.72–7.47(br,1H),7.43–7.31(m,1H),7.19–7.03(m,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H).MS:339.98(M+).
实施例5
3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的合成
向2L三颈瓶中加入3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(64.44g,291.55mmol)，三苯基膦(114.70g,437.32mmol)，四氢呋喃(1L)，冰浴下(0±5℃)搅拌，加入N-溴代酞酰亚胺(98.85g,437.32mmol)和2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(100g)，温度升至室温(25±5℃)反应3小时，反应液抽滤，滤液旋干，乙醇(400mL)精制得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(85g)，收率85％，纯度96％。
表征结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.72–7.47(br,1H),7.43–7.31(m,1H),7.19–7.03(m,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H).MS:339.98(M+).
实施例6
向2L三颈瓶中加入3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(64.44g,291.55mmol)，三苯基膦(114.70g,437.32mmol)，四氢呋喃(1L)，冰浴下(0±5℃)搅拌，加入N-溴代丁二酰亚胺(77.83g,437.32mmol)和2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(100g)，温度升至室温(25±5℃)反应3小时，反应液抽滤，滤液旋干，乙醇(400mL)精制得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(83g)，收率83％，纯度95％。
表征结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.72–7.47(br,1H),7.43–7.31(m,1H),7.19–7.03(m,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H).MS:339.98(M+).
实施例7
3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的合成
向1L单口瓶中加入3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(50g,146.96mmol)，二氯甲烷(500mL)，冰水浴下(0±5℃)加入间氯过氧苯甲酸(76.08g,440.89mmol)，温度升至室温下(25±5℃)反应3小时，反应液用10％Na2S2O3(69.71g,440.89mmol)洗，2N NaOH溶液(500mL)洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(50g)，收率90％，纯度97％。
表征结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.93(s,2H),7.86(ddd,J＝8.6,7.3,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),5.40(s,2H),3.98(s,3H).MS:371.97(M+).
实施例8
3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的合成
向250mL单口瓶中加入3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(50g,134.33mmol)，氯化锂(28.47g,671.65mmol)，DMF(50mL)，110±5℃搅拌4小时，冷却至室温，加入500mL水淬灭，1N稀盐酸调节pH至5～6，1L乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。有机相旋干得到3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(40g)，收率83％，纯度93％。
表征结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝3.9Hz,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),5.36(s,2H).MS:357.96(M+).
对比例1
氮气保护下，于反应瓶中加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(1.04g,5mmol)、缩合剂苯并三氮哇-1-基氧基三(二中基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(B0P)(3.33g,7.5mniol)和乙睛50mL。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(1.16g,7.5mmol)，升温至 反应12小时。加入2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(0.93g,5.5mmol)，继续搅拌反应12小时。TLC跟踪，反应无新点生成，均为原料。
对比例2
氮气保护下，于反应瓶中加入3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(1.11g,5mmol)、缩合剂苯并三氮哇-1-基氧基三(二中基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(B0P)(3.33g,7.5mniol)和乙睛50mL。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(1.16g,7.5mmol)，升温至 反应12小时。加入2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(0.93g,5.5mmol)，继续搅拌反应12小时。TLC跟踪，反应无新点生成，均为原料。
对比例3
于反应瓶中加入EDCI(1.15g,6mmol)、HOBt(0.27g,2mmol)、TEA(1.43mL,10mmol)、3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(1.11g,5mmol)和ACN(50mL)，搅拌半小时后加入2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(0.93g,5.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，TLC跟踪，反应无新点生成，均为原料。
对比例4
于反应瓶中加入HBTu(2.27g,6mmol)、TEA(1.43mL,10mmol)、3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(1.11g,5mmol)和ACN(50mL)，搅拌半小时后加入2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(0.93g,5.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。TLC跟踪，反应有新点生成，柱层析分离产物鉴定为3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸与HBTu形成的中间态未得到目标产物。
中间体表征如下：1H NMR(500MHz,CDC13)δ8.07(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),8.04(s,2H),7.91(dt,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.3,7.2,1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.3,7.2,1.2Hz,1H),3.98(s,3H).对比例5
(a)3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(64.44g,291.55mmol)中加入甲苯(300ml)、N,N-二甲基甲酰胺(5滴)、氯化亚砜(50.00mL),在60℃下搅拌12小时。减压蒸除去溶剂，用甲苯进行共沸而用于(b)的合成。
(b)3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的合成
将2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(100g,728.86mmol)溶解于氯仿(500ml),冰浴下加入三乙胺(50ml)及3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯，温度升至室温(25±5℃)反应3小时。减压蒸除去溶剂，加入水并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馈除去溶剂，乙醇(400mL)精制得到3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(62g)，收率64％，纯度96％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (19)
1.一种多替诺德的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式III所示的化合物与式IV所示的化合物的物质的量之比为1～3:1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂选自三苯基膦与N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代酞酰亚胺中的一种或任意几种的组合；进一步，优选的，所述的缩合剂选自三苯基膦与N-氯代丁二酰亚胺、N-氯代酞酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-溴代酞酰亚胺中的一种或任意几种组合；进一步，优选的，所述的缩合剂中三苯基膦与N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代酞酰亚胺之一或任意几种可以以任意比例混合；更进一步，所述的缩合剂中三苯基膦与N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代酞酰亚胺之一或混合物的物质的量之比为1:0.3～3.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂的加入量至少以使反应完全为基准；进一步，所述的缩合剂与式IV所示的化合物的物质的量之比为1～5:1，所述的缩合剂的加入量以三苯基膦的物质的量来计。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0～100℃，优选20～30℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式V所示的化合物和氧化剂物质的量之比为1：1～10。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、双氧水、次氯酸或臭氧。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为0～100℃，优选20～30℃。
12.如权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述去甲基化反应式VI所示的化合物和氯化锂的物质的量之比为1：1～10。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述去甲基反应的的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选N,N-二甲基甲酰胺。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述去甲基化的温度为0～150℃，优选90～130℃。
16.如权利要求1或7或12所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的环合反应投料比为式II所述的化合物和甲醛水溶液的物质的量之比为1：1.0～5。
18.如权利要求1所述多替诺德的制备方法，其特征在于，所述环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、水、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或四氢呋喃。
19.如权利要求1所述多替诺德的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为0～100℃，优选10～30℃。
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