CN118252941A - 一种基于酸碱材料的增溶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于酸碱材料的增溶方法，包括：将难溶性化合物溶解于熔融态或液态的有机酸中，然后与含氨基的有机碱水溶液混合，保温搅拌和/或超声至体系稳定均一分散，降至室温即可；或者，将难溶性化合物与有机酸共同溶于有机溶剂，然后与含氨基的有机碱水溶液混匀，除去有机溶剂即可。本发明在不改变难溶化合物分子结构或成盐等的情况下，为除使用表面活性剂或载体外，提供一种新的难溶化合物增溶可能性。
Description
技术领域
本发明涉及难溶性化合物增溶技术领域，具体涉及一种基于酸碱材料的增溶方法，特别适用于药物增溶，便于后期的药品、功能食品、保健品的进一步开发。
背景技术
药物溶解度是药物最重要的性质之一，也是影响口服固体制剂吸收、制剂剂型等的重要因素。在药物发现阶段，研究者为提高化合物与靶蛋白强结合的需要，往往在化合物结构上添加亲脂性基团，这些做法在帮助满足活性化合物发现的同时，也降低了其溶解度，并对其他发现和开发目标产生不利影响。低溶解度的化合物会产生许多负面影响，包括口服药物的吸收和生物利用度差；溶解度低，而不能制成静脉注射剂型；不良的ADME过程；生物测定活性值低；药物开发的制剂昂贵且开发时间延长，处方优化困难；可能加重患者负担，需频繁地高剂量给药等。
值得注意的是溶出度(Dissolution rate)也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。目前，许多药物由于其低溶出度和较差的水溶性，难以从固体制剂中溶出，从而限制其被胃肠道的吸收程度，难以达到一定的生物利用度，影响药物治疗效果。一般来说，提高药物的溶解度能够有效地提高其在体内的溶出度，反之则不然。
由于目前开发的药物大多数都是亲脂性的，结构复杂、水溶性较差，导致药物吸收慢且不完全，从而降低了口服药物的生物利用度。为了克服这一障碍，出现了许多难溶性药物增溶技术，主要有：增溶助溶或潜溶技术、成盐、混合溶剂法、调整pH值法等溶解度增加方法；制剂剂型增溶(脂质体、乳剂、混悬剂)；制备无定型、微乳化技术、磷脂复合物技术、熔化吸附法、新型载体材料增溶技术、制备电纺多组分复合纳米纤维以及介孔硅材料技术等新型纳米技术以增加药物溶解度；此外，也包括固体分散技术、环糊精包合技术、微粉化/超微粉化技术等增加药物分散度以增其溶出度的技术。而这些增溶技术的应用仍然存在部分限制条件，比如药物负载量、安全性等。
其中较为常见的方法有增溶，一般指在难溶性的药物水溶液中加入表面活性剂形成胶束使其溶解度增加；助溶指在溶液中加入第三种物质形成络合物、复合物、缔合物等以增加难溶性药物溶解度；潜溶指当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值。这三种传统的药物增溶方式，大多通过附加剂形式呈现，而类似表面活性剂、苯甲酸钠、有机酸盐等都具有一定毒性及人体摄入上限；此外，增溶效果容易受到外界温度、pH、湿度等因素的影响，不稳定性较高。
基于脂质的药物递送系统由一组非常多样化的制剂组成，脂质赋形剂和其他添加剂有助于提高难溶于水的药物的生物利用度。纳米乳剂、固体脂质纳米颗粒(SLN)、纳米结构脂质载体(NLC)和自乳化药物递送系统(SEDDS)等递送系统是实现具有低水溶性和其他相关优势的药物递送系统的方式。通常所加赋型剂的量较少，安全性相对较高，但仍然存在工艺复杂，系统稳定性有待观察等局限。
此外，例如固体分散技术等通过药物与载体材料形成的无定形或者晶体状态的分子分散系统，环糊精包合技术以环糊精作为主体分子将药物分子带入环糊精内部的空腔中。需要指出的是，这类方法通过增加药物分散度、改变晶型等方法增加药物的溶出度，来提高其生物利用度。其中载体的特性对于固体分散体的制备很重要，聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、交联羧甲基纤维素钠、环糊精或麦芽糖糊精等可以提高药物的润湿性和药物的药理功效。例如Wiergowska等人(Wiergowska,G.，Ludowicz,D.，Wdowiak,K.et al.Combinations of freeze-dried amorphousvardenafil hydrochloride with saccharides as a way to enhance dissolutionrate and permeability.Pharmaceuticals 2021,14,453.)使用HPMC和β-环糊精(β-CD)作为盐酸伐地那非的溶解度和渗透性有效调节剂，表明可能实现更强的药理作用。这类技术通常针对于增加固体药物溶出度而言，而对于药物溶解度影响不大；且制备工艺复杂，对于增溶药物的适用范围较窄。
目前，无定形化被认为是不溶性药物给药的最佳方法之一，尤其是那些属于生物制药分类系统(BCS)的第II、IV类的药物。然而，这类方法对于处方的要求较高且制备方法相对复杂。
药物的口服给药途径通常是制剂开发中优先选择的，因为口服制剂给药方便、患者耐受性强并且成本相对较低。但是大多数药物溶解性较差，药物溶解性差就会减缓药物的吸收，导致药物的生物利用度降低，甚至会由于药物的沉积导致胃肠道粘膜毒性。过多地依赖先进的制剂和输送技术来改善不溶性化合物的药动学和生物利用度，可能导致临床候选物无法达到有效治疗所需的足够高的吸收剂量。因此，需要一种制备工艺简单且安全性高的技术与方法，有效地提高药物溶解度并具有更大的难溶性物质适用范围，从而最大限度地发挥疗效。
发明内容
针对上述技术问题以及本领域存在的不足之处，本发明提供了一种基于酸碱材料的增溶方法，工艺简单可控、处方安全性高。本发明分别取含氨基基团的材料和有机酸材料，在一定条件下通过两者之间的相互作用，可以实现安全、有效的增加难溶性化合物在水中溶解度的目的。
一种基于酸碱材料的增溶方法，包括：
将难溶性化合物溶解于熔融态或液态的有机酸中，然后与含氨基的有机碱水溶液混合，保温搅拌和/或超声至体系稳定均一分散，降至室温即可；或者，
将难溶性化合物与有机酸共同溶于有机溶剂，然后与含氨基的有机碱水溶液混匀，除去有机溶剂即可。
所述有机酸可含有-COOH、-SO3H、-SOOH、-SH中的至少一种，优选包括脂肪酸、芥酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、二十碳烯酸、二十四烷酸中的至少一种，所述脂肪酸包括硬脂酸、油酸、亚油酸(十八碳二烯酸)、亚麻油酸、亚麻酸(十八碳三烯酸)、花生酸、花生四烯酸、棕榈酸、软脂酸中的至少一种。
所述含氨基的有机碱可包括氨糖、甲壳素、壳聚糖、壳寡糖、聚乙烯胺、聚丙烯胺、聚酰胺-胺聚合物(PAMAM)、聚N-异丙烯基酰胺、聚酰亚胺(PI)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚赖氨酸中的至少一种。
例如以壳聚糖和硬脂酸为例，脂溶性的辅料硬脂酸可在加热熔融的条件下或者在有机溶剂中溶解难溶性化合物，并进一步通过硬脂酸自身结构中的羧基与带有氨基的有机碱材料如壳聚糖等，在溶液中发生相互作用而结合，从而得到一种载有难溶性化合物的壳聚糖-硬脂酸复合物体系。在一实施例中，所述壳聚糖的分子量范围可为1～1000KDa，进一步可为10～15万g/mol，脱乙酰度不小于75％，酸溶性。
本发明的增溶方法作为一种新型的增溶技术平台，操作简单、应用面广、载药量高、同时便于调控以适应不同类型的难溶性化合物的增溶，可用于提高难溶性化合物的溶解度、释放度和体内生物利用度、并便于制剂成型，且生物安全性高，未来可应用于医药、食品或保健品等领域中难溶性化合物的产品开发。
所述含氨基的有机碱与所述有机酸的质量比可为1～12:1，例如可为8:3、2:1、8:5等。
在一实施例中，所述含氨基的有机碱水溶液预先通过酸度调节剂调节为pH≥5的弱酸性。适当调节含氨基的有机碱水溶液pH有利于后续与溶解了难溶物的有机酸结合，形成溶于水的复合物。
所述酸度调节剂可包括冰醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、偏酒石酸、富马酸、富马酸一钠、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠中的至少一种。
所述有机溶剂可包括乙醇、丙酮中的至少一种。
本发明中，所述难溶性化合物可指常温下水中溶解度小于0.01mg/mL的化合物。
在一实施例中，所述难溶性化合物为难溶性药物，可包括且不限于罗哌卡因、姜黄素、尼罗红、紫杉醇、吲哚美辛、布洛芬、阿霉素、丹参酮中的至少一种。其中难溶性药物，常温下，罗哌卡因在水中难以溶解，姜黄素在水中最大溶解度0.00575mg/mL，尼罗红在水中溶解度为0.00817mg/mL，紫杉醇在水中的溶解度为0.00556mg/mL。以上所列药物在水中的溶解度都极低，难以发挥有效作用，因此需要通过药物增溶技术以增强其溶解度。
在一实施例中，所述有机酸为硬脂酸，所述含氨基的有机碱为壳聚糖，所述难溶性化合物:硬脂酸:壳聚糖的质量比为1～1.5:2～7:8～10。
进一步的，所述难溶性化合物为罗哌卡因，罗哌卡因:硬脂酸:壳聚糖的质量比为1～1.5:2～7:8，优选为1～1.5:3～5:8，进一步优选为1～1.41:3:8，此用量比下对罗哌卡因的增溶效果最佳且不会造成罗哌卡因浪费；或者，
所述难溶性化合物为姜黄素，姜黄素:硬脂酸:壳聚糖的质量比为1:2～7:8，优选为1:2:8，此用量比下对姜黄素的增溶效果最佳；或者，
所述难溶性化合物为尼罗红，尼罗红:硬脂酸:壳聚糖的质量比为0.3:3～7:8，优选为0.3:3～5:8，此用量比下对尼罗红的增溶效果最佳；或者，
所述难溶性化合物为紫杉醇，紫杉醇:硬脂酸:壳聚糖的质量比为0.5:3～7:8，优选为0.5:3:8，此用量比下对紫杉醇的增溶效果最佳。
本发明提供了一种新型的增溶手段，难溶性化合物与酸碱材料物理混合后通过相互作用而得到一种具有两亲性的复合物，作为一种平台技术，其增溶效果好，尤其生物安全非常高，适用面广，可用于食品、药品等诸多领域。因此，本发明可以成为现有合成或源于天然的表面活性剂的理想补充。
本发明与现有技术相比，有益效果有：
本发明的增溶方法采用药学上可接受的辅料，亦可用于食品、保健品等的增溶，在不改变难溶化合物分子结构或成盐等的情况下，为除使用表面活性剂或载体外，为难溶性化合物的水中溶解度增加提供一种新的可能。
附图说明
图1为不同比例壳聚糖-硬脂酸对于10mg罗哌卡因增溶效果对比照片；
图2为不同比例壳聚糖-硬脂酸对于罗哌卡因增溶效果定量图；
图3为本发明增溶方法对于不同质量罗哌卡因的增溶能力图；
图4为本发明增溶方法对于不同难溶性药物的增溶效果定量图；
图5为不同比例壳聚糖-硬脂酸对于10mg姜黄素增溶效果对比照片；
图6为不同比例壳聚糖-硬脂酸对于3mg尼罗红增溶效果对比照片；
图7为不同比例壳聚糖-硬脂酸对于5mg紫杉醇增溶效果对比照片；
图8为80mg壳聚糖+30mg硬脂酸增溶方法中罗哌卡因增溶颗粒的粒径图；
图9为80mg壳聚糖+50mg硬脂酸增溶方法中罗哌卡因增溶颗粒的粒径图；
图10为80mg壳聚糖+30mg硬脂酸增溶方法中罗哌卡因增溶颗粒透射电镜照片；
图11为80mg壳聚糖+50mg硬脂酸增溶方法中罗哌卡因增溶颗粒透射电镜照片；
图12为壳聚糖-硬脂酸增溶方法应用中罗哌卡因增溶颗粒稳定性图；
图13为壳聚糖-硬脂酸增溶方法应用中有机溶剂法对难溶性药物的增溶能力图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
术语“粒径”是指根据动态光散射法，通过测量布郎运动下移动颗粒的扩散情况，并采用Stokes-Einstein方程关系将其转化为粒度与粒度分布。
实施例1不同比例壳聚糖-硬脂酸对于10mg罗哌卡因的增溶效果
将50mg硬脂酸加热熔融(85℃)后，加入10mg罗哌卡因，搅拌至溶解澄清，得到硬脂酸溶液；将10mL的1wt％冰醋酸水溶液加热至85℃，加入100mg壳聚糖(10～15万g/mol分子量，脱乙酰度大于等于75％，酸溶性)，待完全溶解后调节溶液pH≥5.0(弱酸性，酸度调节剂HAc-NaAc)，得到壳聚糖水溶液；将硬脂酸溶液在保持85℃的情况下加入到壳聚糖水溶液中，继续保持温度，搅拌至稳定均一分散、室温放置后无沉淀即可。
上述步骤中壳聚糖与硬脂酸用量比例为2:1(质量比)，改变上述硬脂酸的用量为20mg和30mg，壳聚糖用量仍为100mg，则壳聚糖与硬脂酸质量比例变为5:1和10:3；改变壳聚糖用量为80mg，硬脂酸用量为20mg、30mg、50mg、70mg，则壳聚糖与硬脂酸质量比例相应变为4:1、8:3、8:5、8:7。制备工艺仍按照上述步骤进行，分别取样并进行相关检测分析后，剩余样品放置的结果如图1所示，图1A，从左到右分别为罗哌卡因药物溶于pH＝5醋酸-醋酸钠(HAc-NaAc)水溶液中(空白)(由于使用的罗哌卡因颗粒比较细，用照片难以体现出其澄清程度，因此我们采用紫外分光光度法检测其吸光度，并且进一步换算成药物在溶液中的浓度来进行定量分析，结果显示，无法检测出罗哌卡因于单纯醋酸溶液中的浓度，说明罗哌卡因几乎不溶于pH＝5的醋酸-醋酸钠水溶液)，10mg罗哌卡因+100mg壳聚糖+20mg硬脂酸，10mg罗哌卡因+100mg壳聚糖+30mg硬脂酸，10mg罗哌卡因+100mg壳聚糖+50mg硬脂酸，100mg壳聚糖+30mg硬脂酸(空白)，图1B，从左到右分别为10mg罗哌卡因+80mg壳聚糖+20mg硬脂酸，10mg罗哌卡因+80mg壳聚糖+30mg硬脂酸，10mg罗哌卡因+80mg壳聚糖+50mg硬脂酸，10mg罗哌卡因+80mg壳聚糖+70mg硬脂酸。结合罗哌卡因药物浓度(图2)与粒径结果，显示当壳聚糖用量80mg，硬脂酸用量30mg，即壳聚糖与硬脂酸质量比例为8:3时，对10mg罗哌卡因具有更优的增溶效果。
表1展示了不同比例壳聚糖-硬脂酸对不同药物的增溶效果实验处方。
表1
实施例2壳聚糖-硬脂酸比例8:3时，对于罗哌卡因的增溶最大量
将30mg硬脂酸加热熔融(85℃)后，加入8mg罗哌卡因，搅拌至溶解澄清，得到硬脂酸溶液；将10mL的1wt％冰醋酸水溶液加热至85℃，加入80mg壳聚糖(10～15万g/mol分子量，脱乙酰度大于等于75％，酸溶性)，待完全溶解后调节溶液pH≥5.0(弱酸性，酸度调节剂HAc-NaAc)，得到壳聚糖水溶液；将硬脂酸溶液在保持85℃的情况下加入到壳聚糖水溶液中，继续保持温度，搅拌至稳定均一分散、室温放置后无沉淀即可。
将上述步骤中的罗哌卡因改变为用量梯度10.4mg、12.3mg、14.1mg，制备工艺相同，放置后结果如图3所示，结果显示对于14.1mg的罗哌卡因本发明增溶方法仍有较好的增溶效果，但可能已经触及其最大溶解量
实施例3不同比例壳聚糖-硬脂酸对于难溶性药物姜黄素的增溶效果
将30mg硬脂酸加热熔融(85℃)后，加入姜黄素10mg，搅拌至溶解澄清，得到硬脂酸溶液；将10mL的1wt％冰醋酸水溶液加热至85℃，加入80mg壳聚糖(10～15万g/mol分子量，脱乙酰度大于等于75％，酸溶性)，待完全溶解后调节溶液pH≥5.0(弱酸性，酸度调节剂HAc-NaAc)，得到壳聚糖水溶液；将硬脂酸溶液在保持85℃的情况下加入到壳聚糖水溶液中，继续保持温度，搅拌至稳定均一分散，后借助探头超声对溶液进行进一步的均质化混合溶解，室温放置后无沉淀即可。
将上述步骤中壳聚糖与硬脂酸用量比例按照表1中的处方进行测验，为80mg壳聚糖和20、30、50和70mg硬脂酸不同比例，制备工艺仍按照上述步骤进行。对于姜黄素的增溶效果如图4显示。分别取样并进行相关检测分析后，剩余样品放置的结果如图5所示，图5中从左到右为10mg姜黄素溶于pH＝5醋酸-醋酸钠(HAc-NaAc)水溶液中(空白)，10mg姜黄素+80mg壳聚糖+20mg硬脂酸，10mg姜黄素+80mg壳聚糖+30mg硬脂酸，10mg姜黄素+80mg壳聚糖+50mg硬脂酸，80mg壳聚糖+30mg硬脂酸(空白)，10mg姜黄素+80mg壳聚糖+70mg硬脂酸。图4的药物浓度结果显示不同壳聚糖与硬脂酸比例的增溶效果相差不大，从图5外观分析可见在20mg硬脂酸比例时更为澄清，且相应的药物浓度也更大。但是相较于其基本不溶于水溶液(HAc-NaAc)而言，具有一定的增溶效果。
实施例4不同比例壳聚糖-硬脂酸对于难溶性药物尼罗红的增溶效果
将30mg硬脂酸加热熔融(85℃)后，加入3mg尼罗红，搅拌至溶解澄清，得到硬脂酸溶液；将10mL的1wt％冰醋酸水溶液加热至85℃，加入80mg壳聚糖(10～15万g/mol分子量，脱乙酰度大于等于75％，酸溶性)，待完全溶解后调节溶液pH≥5.0(弱酸性，酸度调节剂HAc-NaAc)，得到壳聚糖水溶液；将硬脂酸溶液在保持85℃的情况下加入到壳聚糖水溶液中，继续保持温度，搅拌至稳定均一分散，也可以利用水浴超声使溶液进一步混合，至室温放置后无沉淀即可。
将上述步骤中壳聚糖与硬脂酸用量比例按照表1中的处方进行测验，为80mg壳聚糖和30、50和70mg硬脂酸不同比例，制备工艺仍按照上述步骤进行。对于尼罗红的增溶效果定量如图4显示。分别取样并进行相关检测分析后，剩余样品放置的结果见图6，图6中从左到右为3mg尼罗红溶于pH＝5醋酸-醋酸钠(HAc-NaAc)水溶液中(空白)，3mg尼罗红+30mg硬脂酸+80mg壳聚糖，3mg尼罗红+50mg硬脂酸+80mg壳聚糖，3mg尼罗红+70mg硬脂酸+80mg壳聚糖，30mg硬脂酸+80mg壳聚糖(空白)。图4增溶浓度结果显示不同壳聚糖与硬脂酸比例均对尼罗红有增溶效果，在30、50mg硬脂酸时从图6外观来看的溶液澄清度较好，70mg硬脂酸的较为浑浊，其中30mg硬脂酸更佳，即表明增溶效果更佳。总体相较于其基本不溶于水溶液(HAc-NaAc)而言，尼罗红在水中的增溶效果显著。
实施例5不同比例壳聚糖-硬脂酸对于难溶性药物紫杉醇的增溶效果
将30mg硬脂酸加热熔融(85℃)后，加入5mg紫杉醇，搅拌至溶解澄清，得到硬脂酸溶液；将10mL的1wt％冰醋酸水溶液加热至85℃，加入80mg壳聚糖(10～15万g/mol分子量，脱乙酰度大于等于75％，酸溶性)，待完全溶解后调节溶液pH≥5.0(弱酸性，酸度调节剂HAc-NaAc)，得到壳聚糖水溶液；将硬脂酸溶液在保持85℃的情况下加入到壳聚糖水溶液中，继续保持温度，搅拌至稳定均一分散、室温放置后无沉淀即可。
将上述步骤中壳聚糖与硬脂酸用量比例按照表1中的处方进行测验，为80mg壳聚糖和30、50和70mg硬脂酸不同比例，制备工艺仍按照上述步骤进行。紫杉醇的增溶效果定量如图4显示。分别取样并进行相关检测分析后，剩余样品放置的结果如图7所示，图7中从左到右为5mg紫杉醇溶于pH＝5醋酸-醋酸钠(HAc-NaAc)水溶液中(空白)，5mg紫杉醇+30mg硬脂酸+80mg壳聚糖，5mg紫杉醇+50mg硬脂酸+80mg壳聚糖，5mg紫杉醇+70mg硬脂酸+80mg壳聚糖，30mg硬脂酸+80mg壳聚糖(空白)。图4增溶浓度结果显示，相较于其基本不溶于水溶液(HAc-NaAc)而言，不同壳聚糖与硬脂酸比例对紫杉醇的增溶效果显著。
实施例6不同比例壳聚糖-硬脂酸对于罗哌卡因增溶后的粒径
由“实施例1”中所制备得到的不同增溶方法下罗哌卡因的增溶效果，结合其定量浓度测定结果，选择表观澄清度较高且罗哌卡因增溶浓度高的两组：80mg壳聚糖+30mg硬脂酸和80mg壳聚糖+50mg硬脂酸组进行粒径测定。结果分别为30mg硬脂酸的增溶方法所得粒径204.68nm(图8)，50mg硬脂酸的增溶方法所得粒径306.87nm(图9)。
实施例7不同比例壳聚糖-硬脂酸对于罗哌卡因增溶颗粒透射电镜照片
基于“实施例6”中检测粒径，进行透射电镜以进一步确证本增溶方法的外观，图10为80mg壳聚糖+30mg硬脂酸组，图11为80mg壳聚糖+50mg硬脂酸组。
实施例8壳聚糖-硬脂酸增溶方法应用中罗哌卡因增溶颗粒稳定性
由于“实施例6”中显示80mg壳聚糖+30mg硬脂酸的增溶方法所得颗粒的粒径更小，且药物增溶浓度显示30mg硬脂酸时的效果更佳，因此选择该比例进行本增溶方法的稳定性试验。分别于1、2、3、5、7天进行颗粒的粒径测定，结果如图12显示，在检测的7天当中，粒径基本维持稳定，但有逐渐增大的趋势，可能是静电吸附作用导致。
实施例9
将10mg难溶性药物(罗哌卡因或姜黄素)与20mg硬脂酸共同溶于5mL丙酮中，得到含有药物与硬脂酸的丙酮溶液；将10mL的1wt％冰醋酸水溶液，加入80mg壳聚糖，待完全溶解后调节溶液pH≥5.0(弱酸性，酸度调节剂HAc-NaAC)，得到壳聚糖水溶液；将含有药物与硬脂酸的丙酮溶液逐滴加入到壳聚糖水溶液中，搅拌均匀；旋蒸除去丙酮，得到制备溶液。结果如图13所示，在该制备工艺中，壳聚糖-硬脂酸增溶方法对难溶性药物罗哌卡因和姜黄素均具有良好的增溶效果。
通过比较可以发现，相比于使用有机溶剂，采用不使用有机溶剂，而是直接将难溶性化合物溶解于熔融态或液态的有机酸中，然后与含氨基的有机碱水溶液混合，保温搅拌和/或超声至体系稳定均一分散的方法，可进一步增溶难溶性化合物。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种基于酸碱材料的增溶方法，其特征在于，包括：
将难溶性化合物溶解于熔融态或液态的有机酸中，然后与含氨基的有机碱水溶液混合，保温搅拌和/或超声至体系稳定均一分散，降至室温即可；或者，
将难溶性化合物与有机酸共同溶于有机溶剂，然后与含氨基的有机碱水溶液混匀，除去有机溶剂即可。
2.根据权利要求1所述的增溶方法，其特征在于，所述有机酸含有-COOH、-SO3H、-SOOH、-SH中的至少一种，优选包括脂肪酸、芥酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、二十碳烯酸、二十四烷酸中的至少一种，所述脂肪酸包括硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、棕榈酸、软脂酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的增溶方法，其特征在于，所述含氨基的有机碱包括氨糖、甲壳素、壳聚糖、壳寡糖、聚乙烯胺、聚丙烯胺、聚酰胺-胺聚合物、聚N-异丙烯基酰胺、聚酰亚胺、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的增溶方法，其特征在于，所述含氨基的有机碱与所述有机酸的质量比为1～12:1。
5.根据权利要求1所述的增溶方法，其特征在于，所述含氨基的有机碱水溶液预先通过酸度调节剂调节为pH≥5的弱酸性。
6.根据权利要求5所述的增溶方法，其特征在于，所述酸度调节剂包括冰醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、偏酒石酸、富马酸、富马酸一钠、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的增溶方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇、丙酮中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的增溶方法，其特征在于，所述难溶性化合物为难溶性药物，包括且不限于罗哌卡因、姜黄素、尼罗红、紫杉醇、吲哚美辛、布洛芬、阿霉素、丹参酮中的至少一种。
9.根据权利要求1或8所述的增溶方法，其特征在于，所述有机酸为硬脂酸，所述含氨基的有机碱为壳聚糖，所述难溶性化合物:硬脂酸:壳聚糖的质量比为1～1.5:2～7:8～10。
10.根据权利要求9所述的增溶方法，其特征在于，所述难溶性化合物为罗哌卡因，罗哌卡因:硬脂酸:壳聚糖的质量比为1～1.5:2～7:8，优选为1～1.5:3～5:8，进一步优选为1～1.41:3:8；或者，
所述难溶性化合物为姜黄素，姜黄素:硬脂酸:壳聚糖的质量比为1:2～7:8，优选为1:2:8；或者，
所述难溶性化合物为尼罗红，尼罗红:硬脂酸:壳聚糖的质量比为0.3:3～7:8，优选为0.3:3～5:8；或者，
所述难溶性化合物为紫杉醇，紫杉醇:硬脂酸:壳聚糖的质量比为0.5:3～7:8，优选为0.5:3:8。
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