CN118240935A - 一种结直肠癌癌前病变的标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本方案公开了医学检验技术领域的一种结直肠癌癌前病变的标志物，所述标志物选自以下任意一种：核酸序列如SEQ ID No.1所示FGF18；核酸序列如SEQ ID No.2所示的KLK11；核酸序列如SEQ ID No.3所示的MINAR1；核酸序列如SEQ ID No.4所示的RIPK2；核酸序列如SEQ ID No.5所示的VWF。经检验证明，本发明中的标志物FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF中任意一种均可有效区分结直肠癌癌前病变样本和正常样本，用于制备成检测试剂、制剂或工具，可快速的分辨出判定患者是否存在结直肠癌癌前病变的患病风险或者是否已经发生了结直肠癌，以便及时诊断或治疗。与现有技术相比，采用所述标志物的检测消费低、效率高，检测过程中不会对患者造成不利影响，对医护人员操作要求不严苛，有利于临床便捷使用。
Description
技术领域
本发明属于医学检验技术领域，特别涉及一种结直肠癌癌前病变的标志物及其应用。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是消化道的非特异性炎性病变,其病情反复、难以治愈，严重影响病人的生活。随着IBD的发病率逐年上升，IBD癌变的病例也逐渐增多。结直肠癌(CRC)是IBD的严重并发症，《中国结直肠癌癌前病变和癌前状态处理策略专家共识》中指出，结直肠癌癌前病变指被证实与结直肠癌发生密切相关的病理变化，其中包括结直肠腺瘤、腺瘤病(息肉病伴异型增生)以及炎症性肠病相关异型增生等，而炎症性肠病的慢性炎症纳入为患癌风险明确升高的临床状态。IBD相关CRC存在特殊的病理学特征，多个癌变病灶共存的可能性更高，目前其癌变机制及预防措施尚未达成统一认识。传统诊断结直肠癌癌前病变的金标准为病理组织活检，但由于结肠内镜取病理组织操作复杂且具有一定创伤性，难以作为常规筛查方法。因此，如何运用分子标记物更加客观、高效地检测IBD人群中发生早期CRC癌变风险的生物标志物具有重要意义。外周血肿瘤标志物诊断无需肠道准备，价格成本低，检测快，且能批量检测，患者能更易接受，使其在结直肠癌癌前病变的诊断及预后评估中的应用价值日益凸显。
目前临床上诊断结直肠癌癌前病变的主要手段是结肠组织活检。但该方法的缺陷也很明显，结肠组织活检是诊断结直肠癌及癌前病变的金标准，但是属于有创检查具有花费高、病人依从性差等缺点，结肠组织活检更适合结直肠癌等疾病的检测；结肠CT成像具备一定筛查价值，但在我国开展较少或成本相对较高，且易受图像质量、脂肪、肠道蠕动、技术水平等因素影响。这两种检查方式在诊断结直肠癌癌前病变的共同致命弱点共同是：1)这两项检查费用高，病人难以接受。2)有创检查和电子计算机断层扫描均会对患者的健康产生不利影响。3)有创检查以及影像学检查需要操作医生经验技术精湛。4)只能是患者依次检查，不能集中大量进行检测，浪费时间。而本专利可以做到快速简洁化、成本低廉化、伤害减少化效率大大提高。结直肠癌癌前病变标志物应比临床症状更早反映疾病的活动性及严重程度，理想的生物标志物应该是非侵入性的、敏感的、疾病特异的、易于实施且低成本效益的，使用合适的生物标志物可避免频繁的侵入性检查，减轻患者心理和身体负担。
因此，开发新的反映结直肠癌癌前病变的诊断生物标志物，对结直肠癌癌前病变的及时诊断和治疗具有重要意义。
发明内容
本发明意在针对现有技术存在的不足，提供一种新的反映结直肠癌癌前病变的诊断生物标志物，对结直肠癌癌前病变的及时诊断和治疗具有重要意义。
本方案中的一种结直肠癌癌前病变的标志物，所述标志物选自以下任意一种：
FGF18，其核酸序列如SEQ ID No.1所示；
KLK11，其核酸序列如SEQ ID No.2所示；
MINAR1，其核酸序列如SEQ ID No.3所示；
RIPK2，其核酸序列如SEQ ID No.4所示；
VWF，其核酸序列如SEQ ID No.5所示。
本发明还提供了试剂，该试剂用于对受试者血样中的任意一种所述标志物进行检测。
本发明所提供的任意一种标志物以及所述试剂可用于制备结直肠癌癌前病变的患病风险预测、筛查或预后评估的产品中，或者制备用于受试者样本中的所述标志物的浓度的产品中。
进一步，所述产品为试剂盒，所述样本为受试者的全血、血清或血浆。
本发明的有益技术效果是：经检验证明，本发明中的标志物FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF中任意一种均可有效区分结直肠癌癌前病变样本和正常样本，用于制备成检测试剂、制剂或工具，可快速的分辨出判定患者是否存在结直肠癌癌前病变的患病风险或者是否已经发生了结直肠癌，以便及时诊断或治疗。而且采用标志物制备的检测试剂或工具相比于现有的检测手段而言，消费低效率高，检测过程中不会对患者造成不利影响，对医护人员操作要求不严苛，有利于临床便捷使用。
本发明提供的任意一种标志物在应用时的具体方法包括以下步骤：
(1)将受试者血样作为实验组，检测受试者血样中FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF中任意一种的水平；
(2)将正常血样作为对照组，获得正常血样中的FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF中任意一种的水平；
(3)若所述实验组中的FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF水平高于对照组，则判定存在结直肠癌癌前病变的风险或者已经发生了结直肠癌。
附图说明
图1为通过GSEAbase对结直肠癌前病变及结直肠癌差异基因的基因集富集分析；
图2为结直肠癌前病变及结直肠癌与健康标本之间的差异；
图3为通过ClusterProfile对577个DEGs进行的KEGG分析结果；
图4为通过ClusterProfile对577个DEGs中分子功能的GO分析结果；
图5为基于SVM-RFE算法的生物标志物筛选图；
图6为结直肠癌前病变候选诊断标志物的选择中LASSO模型的调谐特征筛选图；
图7显示SVM-RFE和LASSO共有的5个诊断生物标志物的维恩图；
图8为FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2、VWF在结直肠癌前病变及结直肠癌中的表达；
图9为标志物FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2、VWF在结直肠癌前病变及结直肠癌动物模型、临床试验中的诊断结果。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例
一、确定本发明所述标志物的过程
1、本发明以回顾性的方式研究了来自GEO数据集(GSE4183)中癌前病变的结肠炎(IBD)患者15例、腺瘤(ADE)患者15例，结直肠癌(CRC)患者15例和8例对照的数据。去除批处理效应后，采用“GSEAbase”对差异基因进行基因集富集分析，按照Foldchange进行排序富集，计算富集得分(ES)。GSEA结果显示，IBD、ADE、CRC的差异表达基因(DEGs)均富集于炎症反应通路，如图1所示。通过Limma包对元数据的DEGs进行研究，将IBD、ADE、CRC的DEGs取交集后，共筛选出577个DEGs:250个基因明显向上调控，327个基因明显向下调控，如图2所示。
2、研究577个DEGs在NAFLD中的生物功能
将鉴定出的577个DEGs在IBD、ADE、CRC中的生物功能，选取577个基因通过ClusterProfile R包完成GO分析和KEGG分析。KEGG分析结果显示，577个DEGs主要参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号通路、TNF信号通路、趋化因子信号通路、NF-κB信号通路等调节，如图3所示。同时，GO分析显示，577个DEGs在生物过程(BP)、细胞组分(CC)、分子功能(MF)中主要富集在对脂多糖的反应、小分子代谢过程的调控、中性粒细胞趋化性、细胞对生物刺激的反应及体液免疫反应；细胞质囊泡腔、囊泡腔、分泌颗粒腔、细胞膜；CXCR趋化因子受体结合、外源性跨膜转运蛋白活性、阴离子跨膜转运蛋白活性、羧酸跨膜转运蛋白活性、有机酸跨膜转运蛋白活性，如图4所示。
3、利用两种不同的算法来选择潜在的生物标记
通过SVM-RFE算法，在差异分析对象中筛选出46个特征子集，如图5所示。通过LASSO回归算法，在差异分析对象中筛选出35个变量作为结直肠癌癌前病变的诊断标记，如图6所示。最终选择这两种算法之间的5个重叠特征(FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF)。上述5个基因可能是参与IBD进展为结直肠癌癌前病变的关键基因，如图7所示。
二、验证所述的标志物FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF在结直肠癌癌前病变中的诊断价值
如图8所示，IBD、ADE、CRC样本中FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2,VWF的表达水平明显上调。
三、动物实验
(一)取120只8周龄无特异性致病菌雄性C57BL/6小鼠，体重约20g，在温度22±2℃、湿度50％±5％、光照/暗循环12h的条件下，自由进食和饮水。所有动物程序均经天津中医药大学动物护理与使用委员会批准。实验开始前，小鼠自适应喂养7天，然后随机分为四组:正常组(标准饲料喂养14周)、IBD异型增生组(AOM/DSS间断性饮水3周)、ADE异型增生组(AOM/DSS间断性饮水8周)、CRC组(AOM/DSS间断性饮水14周)。14周后，处死小鼠，采集其结直肠样本。
(二)用TRIZOL(Invitrogen)从结直肠癌癌前病变样品和正常样品中提取总RNA。cDNA首次合成使用提取的RNA与随机引物和反转录试剂盒(Takara,PRC)。
逆转录过程:37℃、15min，85℃、5s。然后用Power SYBR Green试剂盒(Takara,PRC)在ABI 7500仪器上进行qRT-PCR。使用2-ΔΔCt方法计算相对mRNA水平。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为数据归一化的内部对照。
FGF18,KLK11,MINAR1,RIPK2和VWF引物如下表1。
表1：定量RT-PCR引物序列测定mRNA水平
动物实验结果
以结直肠癌癌前病变组的小鼠血样为实验组，正常组小鼠的血样为对照组，采用本发明所述的标志物FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2和VWF进行结直肠癌癌前病变的判定时，如图9(A、B、C、D、E)所示，实验组中的FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2和VWF水平高于对照组，与图8中机器学习用分析软件分析出来的结果一致。
四、临床试验
(一)病例收集
天津市人民医院收集癌前病变的结肠炎患者、结肠腺瘤患者及结直肠癌患者血液和正常健康人血液，所以人员都签署知情同意书，获得天津市人民医院伦理委员会伦理批准。癌前病变患者诊断以《中国结直肠癌癌前病变和癌前状态处理策略专家共识》诊断标准，总共纳入24例研究对象，健康人6例，癌前病变的结肠炎患者6例，癌前病变的结肠腺瘤患者6例，结直肠癌患者6例，采集以上患者及健康人血液样本，进行RT-PCR检测。
(二)用TRIZOL(Invitrogen)从NAFLD样品和正常样品中提取总RNA。cDNA首次合成使用提取的RNA与随机引物和反转录试剂盒(Takara,PRC)。
逆转录过程:37℃、15min，85℃、5s。然后用Power SYBR Green试剂盒(Takara,PRC)在ABI 7500仪器上进行qRT-PCR。使用2-ΔΔCt方法计算相对mRNA水平。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为数据归一化的内部对照。
FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2和VWF引物如下表2。
表2：定量RT-PCR引物序列测定mRNA水平
临床试验结果
以结直肠癌癌前病变患者的血样为实验组，健康人体的血样为对照组，采用本发明所述的标志物FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2和VWF进行非酒精性脂肪肝的判定时，如图9(F、G、H、I、J)所示，实验组中的FGF18、KLK11、MINAR1、RIPK2和VWF水平高于对照组，与图8中机器学习用分析软件分析出来的结果一致。
Claims (6)
1.一种结直肠癌癌前病变的标志物，其特征在于，所述标志物选自以下任意一种：
FGF18，其核酸序列如SEQ ID No .1所示；
KLK11，其核酸序列如SEQ ID No .2所示；
MINAR1，其核酸序列如SEQ ID No .3所示；
RIPK2，其核酸序列如SEQ ID No .4所示；
VWF，其核酸序列如SEQ ID No .5所示。
2.一种用于检测如权利要求1所述标志物的试剂。
3.根据权利要求2所述的试剂，其特征在于：所述试剂用于对受试者血样中的所述标志物进行检测。
4.根据权利要求1所述的标志物或权利要求2或3所述的试剂在制备用于结直肠癌癌前病变的患病风险预测、筛查或预后评估的产品中的应用，或者在制备用于检测受试者样本中的所述标志物浓度的产品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述样本为受试者的全血、血清或血浆。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述产品为试剂盒。
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