CN118239886A - 一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用 - Google Patents
一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118239886A CN118239886A CN202410326995.4A CN202410326995A CN118239886A CN 118239886 A CN118239886 A CN 118239886A CN 202410326995 A CN202410326995 A CN 202410326995A CN 118239886 A CN118239886 A CN 118239886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- solvent
- pyridine
- heating
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- GJLOKYIYZIOIPN-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 GJLOKYIYZIOIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- JRIASDXJZYOBCA-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JRIASDXJZYOBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- CGJXDWNWPJBYAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NCCBr)N=C1 CGJXDWNWPJBYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001553700 Euphorbia lathyris Species 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims 2
- -1 5-chloro-N- [2- (4-morpholinyl) ethyl ] -2-pyridinecarboxamide Chemical compound 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N ethanolamine-o-sulfate Chemical compound NCCOS(O)(=O)=O WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDWVWKDAWBGPDN-UHFFFAOYSA-O propidium Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZDWVWKDAWBGPDN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化学物质及合成技术领域，具体涉及一种吗拉贝胺及其制备方法和应用。本发明提供的化合物吗拉贝胺，分子式如式h。本发明以乙醇胺和5‑氯‑2‑吡啶羧酸为起始原料，分别合成相应的中间体2‑溴乙胺氢溴酸盐和5‑氯‑2‑吡啶甲酰氯，再将这两种中间体反应生成5‑氯‑N‑(2‑溴乙基)‑2‑吡啶甲酰胺，然后与吗啉缩合生成吗拉贝胺h。本发明提供的制备方法原料易得，操作简单，产品纯度较好，收率较高，适用于工业化生产。
Description
本申请是申请日为2017年03月28日、申请号为201710191955.3、发明名称为《新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途》的分案申请。
技术领域
本发明属于化学物质及合成技术领域，具体涉及一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用。
背景技术
吗拉贝胺为全新设计合成的新化合物，目前国内外没有相关报道。
经药学试验证明，吗拉贝胺同吗氯贝胺具有相同的活性。目前，研究人员制备吗氯贝胺主要有4种方法。第一种，以4-(2-氨基)乙基吗啉与对氯苯甲酰氯为原料制备；第二种，以N-对氯苯甲酰氯丙啶与吗啉为原料制备；第三种，以4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺与吗啉为原料制备；第四种，以2-氨基乙基硫酸氢脂与对氯苯甲酰氯反应得到中间产物，再经中间产物与吗啉制备。
但是，吗氯贝胺的合成路线中涉及有毒性的中间体，并且存在收率低和难以提纯等缺点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新化合物吗拉贝胺。
所述新化合物吗拉贝胺化学名为5-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，其相对分子质量为268.72，熔点162～164℃，为白色结晶体；用核磁共振测量得到的核磁共振氢谱图如图1所示；
其分子式如式h所示：
本发明的目的之二是提供上述方案所述新化合物吗拉贝胺的制备方法，合成路线如下：
所述吗拉贝胺的制备步骤为：
(1)2-溴乙胺氢溴酸盐(b)的合成
将乙醇胺(a)滴加到氢溴酸中，所述乙醇胺与氢溴酸的摩尔比为1:9，磁力搅拌，反应体系温度控制在0～10℃，滴加时间控制在25～30分钟，滴加完毕后，加入溶剂，升温分水，分水完成后冷却过滤除去溶剂，滤渣用冷丙酮洗涤三次，得到白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐(b)；所述溶剂选自二甲苯、苯、甲苯；
(2)5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的合成
先将5-氯-2-吡啶羧酸(d)加入到溶剂中，磁力搅拌均匀，再滴加二氯亚砜，所述5-氯-2-吡啶羧酸与二氯亚砜的摩尔比为1:4，反应温度控制在不超过0～10℃，滴加时间控制在15～20分钟；滴加完毕后升温回流反应，待回流完成后，常压除去溶剂，得到白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；
(3)5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)的合成
先将步骤(1)获得的2-溴乙胺氢溴酸盐(b)加入蒸馏水中，磁力搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液中和反应，待滴加完毕后加入溶剂，升温分水，分水完成后，冷却，过滤，收集滤液；再将5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)加入到滤液中，所述2-溴乙胺氢溴酸盐(b)与5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的摩尔比为2:1，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得到白色晶体5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)；所述溶剂选自甲苯、二甲苯或苯；
(4)吗拉贝胺(h)的合成
将5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)加入到甲苯中，升温溶解后再滴加吗啉，所述5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)与吗啉的摩尔比为1:3，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得到白色固体吗拉贝胺(h)。
本发明目的之三是提供上述方案所述吗拉贝胺在药学上的应用，特别是在制备单胺氧化酶抑制剂及其药物组合的应用。
吗拉贝胺的分子设计是以吗氯贝胺和拉扎贝胺作为先导化合物，采用生物电子等排体原理和拼合原理设计出全新化合物。把吗氯贝胺苯环上的2位中的碳原子，利用生物电子等排原理替换成氮原子，设计得到吗拉贝胺；或者利用拼合原理，把吗氯贝胺的吗啉基团跟拉扎贝胺的吡啶基团进行拼合，设计出吗拉贝胺。吗拉贝胺在药学上用于制备单胺氧化酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂被用于治疗抑郁症。
本发明提供的新化合物吗拉贝胺原料易得，合成路线中不含有毒中间体，采用本发明提供的方法制备吗拉贝胺，操作简单，产品纯度好，收率较高，适用于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为采用BruckerARX-300型核磁共振仪置测得的吗拉贝胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明以乙醇胺和5-氯-2-吡啶羧酸为起始原料，分别合成相应的中间体2-溴乙胺氢溴酸盐和5-氯-2-吡啶甲酰氯，再这两种中间体反应生成5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。合成路线如下：
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明的方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-溴乙胺氢溴酸盐(b)的合成
在0～10℃条件下，将乙醇胺滴加到40％氢溴酸中，摩尔比为1:9，磁力搅拌，反应体系温度控制在不超过10℃，滴加乙醇胺时间控制在25～30min。滴加完毕后，再向反应体系中加入溶剂二甲苯，升温分水12h，分水温度为135～145℃。待分水完成后，冷却，过滤除去溶剂，滤渣用冷丙酮洗涤三次，得到白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐。收率99％，纯度99.5％，熔点172～174℃。
实施例2
5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的合成
在0～10℃条件下，先将5-氯-2-吡啶羧酸加入到溶剂二氯甲烷中，磁力搅拌均匀，再滴加二氯亚砜，摩尔比1:4，反应体系温度控制在不超过10℃，滴加二氯亚砜时间控制在15～20min。滴加完毕后，升温回流反应7～8h，回流温度为40～45℃，待回流完成后，常压除去溶剂二氯甲烷，冷却，真空干燥，得到白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯。收率92％，纯度99.4％，熔点218～220℃。
实施例3
5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)的合成
先将2-溴乙胺氢溴酸盐加入蒸馏水中，磁力搅拌溶解。滴加氢氧化钠溶液中和反应，待滴加完毕后加入溶剂甲苯，升温分水。待分水完成后，冷却，过滤，收集滤液。再将5-氯-2-吡啶甲酰氯加入到滤液中，摩尔比为2:1，升温回流反应8～10h，回流温度为115～125℃。待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得到白色晶体5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺。收率93％，纯度99.5％，熔点201～203℃。
实施例4
吗拉贝胺(h)的合成
将5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)加入到溶剂甲苯中，先升温让其溶解，待完全溶剂后再滴加吗啉，摩尔比为1:3，升温回流反应10～12h，回流温度为120～125℃。待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得到白色固体吗拉贝胺。收率46％，纯度99.6％，熔点162～164℃。
经用质谱方法检测其相对分子质量为268.72，熔点162～164℃，为白色结晶体；用核磁共振测量得到的核磁共振氢谱图如图1所示。
实施例5
单胺氧化酶抑制实验
实验证明：本发明的新化合物具有抑制单胺氧化酶的活性，能够像吗氯贝胺一样用作制备治疗或预防抑郁症的药物。
实施例6
含新化合物吗拉贝胺的药用组合物
所述的药物组合物的组成为：吗拉贝胺10重量份，药物辅料0～200重量份，所述药物辅料选自药学上能够接受的辅料。
所述的药物组合物的剂型包括但不限于含吗拉贝胺的单方及复方的片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂或小容量注射剂。
新化合物吗拉贝胺在制备单胺氧化酶抑制剂及其制剂中以及产品说明书中使用英文名Malabemide。
本发明化合物吗拉贝胺明采用以乙醇胺、5-氯-2-吡啶羧酸和吗啉为主要原料制备新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺，原料易得。采用上述方法生产吗拉贝胺，操作简单，产品纯度好，收率较高，适用于工业化生产。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (6)
1.一种吗拉贝胺的制备方法，合成路线如下：
所述吗拉贝胺的制备步骤为：
(1)2-溴乙胺氢溴酸盐(b)的合成
将乙醇胺(a)滴加到氢溴酸中磁力搅拌，反应体系温度控制在0～10℃，滴加时间控制在25～30分钟，滴加完毕后，向所得混合液中加入分水溶剂，升温分水，分水后冷却过滤除去分水溶剂，滤渣用冷丙酮洗涤三次，得到白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐(b)；
所述分水溶剂为二甲苯、苯或甲苯；
所述乙醇胺与氢溴酸的摩尔比为1:9；
(2)5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的合成
将5-氯-2-吡啶羧酸(d)加入到溶剂中磁力搅拌，再向所得混合液中滴加二氯亚砜，反应温度控制在0～10℃，滴加时间控制在15～20分钟；滴加完毕后升温回流反应，待回流反应完成后常压除去溶剂，得到白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)；
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；
所述5-氯-2-吡啶羧酸与二氯亚砜的摩尔比为1:4；
(3)5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)的合成
将步骤(1)得到的2-溴乙胺氢溴酸盐(b)加入蒸馏水中磁力搅拌溶解，然后向所得混合液中滴加氢氧化钠溶液进行中和反应，待滴加完毕后加入溶剂，升温分水，分水完成后，冷却，过滤，收集滤液；再将5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)加入到所述滤液中，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得到白色晶体5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)；
所述溶剂为甲苯、二甲苯或苯；
所述2-溴乙胺氢溴酸盐(b)与5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的摩尔比为2:1；
步骤(3)中所述回流反应的温度为115～125℃，回流时间为8～10h；
(4)吗拉贝胺(h)的合成
将5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)加入到甲苯中，升温溶解后再向所得混合液中滴加吗啉，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，重结晶，得到白色固体吗拉贝胺(h)；
所述重结晶溶剂为二甲苯、苯、甲苯、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；
所述5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)与吗啉的摩尔比为1:3；
步骤(4)中所述回流反应的温度为120～125℃，回流时间为10～12h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢溴酸的浓度为40％；分水温度为135～145℃，分水时间为12h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述回流反应的温度为40～45℃，回流时间为7～8h。
4.权利要求1～3任一项所述制备方法得到的吗拉贝胺，其特征在于，所述吗拉贝胺的化学名为5-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺；所述吗拉贝胺为白色结晶体，相对分子质量为268.72，熔点162～164℃，分子式如式h所示：
5.权利要求4所述的吗拉贝胺在制备单胺氧化酶抑制剂及其制剂的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求4所述的吗拉贝胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410326995.4A CN118239886A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710191955.3A CN108658852A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途 |
| CN202410326995.4A CN118239886A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710191955.3A Division CN108658852A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118239886A true CN118239886A (zh) | 2024-06-25 |
Family
ID=63786441
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410326995.4A Pending CN118239886A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用 |
| CN201710191955.3A Pending CN108658852A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710191955.3A Pending CN108658852A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN118239886A (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109422675B (zh) * | 2017-08-22 | 2022-03-08 | 重庆师范大学 | 一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法 |
| CN113558010A (zh) * | 2021-07-19 | 2021-10-29 | 重庆师范大学 | 斑马鱼抑郁模型的建立及吗拉贝胺抗抑郁活性的测定方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1094040A (zh) * | 1993-12-31 | 1994-10-26 | 中山医科大学科技开发部 | 吗氯贝胺的合成方法 |
| CN1052977C (zh) * | 1996-03-18 | 2000-05-31 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 一种制备吗氯贝胺的方法 |
| KR20100126599A (ko) * | 2008-04-08 | 2010-12-01 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 2-알키닐-6-피리딘-2-일-피리다지논, 2-알키닐-6-피리딘-2-일-디히드로피리다지논, 2-알키닐-6-피리미딘-2-일-피리다지논 및 2-알키닐-6-피리미딘-2-일-디히드로피리다지논 및 이들의 살진균제로서의 용도 |
| CN101759667A (zh) * | 2008-12-11 | 2010-06-30 | 吴菁 | 新型抗抑郁药吗氯贝胺的制备方法 |
-
2017
- 2017-03-28 CN CN202410326995.4A patent/CN118239886A/zh active Pending
- 2017-03-28 CN CN201710191955.3A patent/CN108658852A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108658852A (zh) | 2018-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017200850B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| CN104086539A (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| TWI485147B (zh) | 製備苯并咪唑-２-基嘧啶衍生物之方法 | |
| CN112645869B (zh) | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 | |
| CN118239886A (zh) | 一种化合物吗拉贝胺及其制备方法和应用 | |
| SU521837A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
| PL84346B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| US3769292A (en) | N-(pyridyl)2h 1-benzothiopyran-3-carboxamide-4-hydroxy 1,1-dioxides | |
| CN105330645B (zh) | 达比加群酯中间体的制备方法 | |
| CN110563715B (zh) | 咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法 | |
| JP2014012682A (ja) | ヘテロ環化合物の合成方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN109422675B (zh) | 一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法 | |
| CN107382897A (zh) | 一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用 | |
| US3551435A (en) | Certain 4-(pyridylmethylene)-3,4-dihydro-1-benzothiepin-5(2h)-ones | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN105481831B (zh) | 一种制备达比加群酯中间体的方法 | |
| US2673874A (en) | Basic esters of 9, 10-dihydro-9, 10-ethanoanthracene-11-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| NO125534B (zh) | ||
| CN109485617B (zh) | 一种n-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺的制备方法 | |
| CN115260016B (zh) | 一种苯基环烷基衍生物的合成方法 | |
| CN113461709B (zh) | 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 | |
| CN110156676B (zh) | 一种3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| DK142322B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperidinderivater. | |
| CN116874422A (zh) | 肉桂酸-辣椒素-他克林衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication |