CN118215497A - 抗tau抗体组合物、剂型和方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含特异性结合Tau的抗体的剂型、治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、以及用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的受试者的药物组合物，这些方法包括向该人类受试者施用特异性结合Tau的抗体，这些药物组合物包含特异性结合Tau的抗体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年11月3日提交的美国申请号63/275,045、2021年12月16日提交的美国申请号63/290,278、2022年3月4日提交的美国申请号63/316,582、和2022年3月4日提交的美国申请号63/316,616的权益。这些申请中的每一个通过援引以其全文并入本文。
序列表
本申请含有按ASCII格式以电子方式一起递交并特此通过援引以其全文并入的序列表。于2022年10月26日创建的所述ASCII副本命名为104018001201_SEQUENCELISTING.xml并且大小为17,345字节。
技术领域
本发明涉及包含特异性结合Tau的抗体的剂型、治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、以及用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，这些方法包括向该受试者施用特异性结合Tau的抗体，这些药物组合物包含特异性结合Tau的抗体。
背景技术
Tau蛋白属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要在神经元中表达并在轴突和树突中发现。Tau蛋白在微管蛋白单体组装成微管以构成细胞骨架并充当轴突运输的轨道中发挥着重要作用。Tau蛋白由位于17号染色体上的单个基因翻译，通过选择性mRNA剪接形成6种不同的中枢神经系统tau亚型，其中5种在成年人类大脑中发现。亚型不同，在羧基(C)末端部分中具有3个(R1、R3和R4)或4个(R1-R4)重复区，并且微管结合区(MTBR)的发生率可变。在微管与细胞骨架的其他部分或质膜之间建立联系的氨基(N)末端结构域具有29个氨基酸的0、1或2个插入物的可变发生率。
Tau蛋白是阿尔茨海默病(AD)和其他神经退行性疾病(称为tau病)中描述的细胞内原纤维缠结的关键成分。过度磷酸化的tau聚集成积聚在神经细胞中的不溶性成对螺旋丝(PHF)是神经原纤维缠结(NFT)形成的关键过程，这是AD(一种继发性tau蛋白病)的标志性病理学发现。NFT也是原发性tau蛋白病的病理学发现，诸如额颞叶痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病(Pick’s disease)和进行性核上性麻痹。最近对PHF和NFT发展的体外和体内研究表明，病理生理学tau过程似乎是通过细胞外tau种子的出现启动的。这些含有MTBR的小可溶性tau种子可能以跨突触的方式触发tau病理在脑中的传播，诱导细胞内不溶性tau聚集体的形成，从而驱动NFT病理的发展。在AD中，NFT以严重程度增加的神经解剖学特征模式发生，通常根据Braak分期1至6进行定义，这与进行性神经元损失和临床衰退密切相关。因此，预期选择性靶向和去除tau种子将阻止或减缓tau蛋白病或AD相关tau蛋白病的疾病进展。然而，现在尚无法治愈这些疾病且不存在减缓这些疾病进展的方法。因此，对于减缓或预防tau蛋白病进展的药物的迫切医疗需求未得到满足。
发明内容
本发明的目标是提供包含特异性结合Tau的抗体的剂型、治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、以及用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，这些方法包括向该受试者施用特异性结合Tau的抗体，这些药物组合物包含特异性结合Tau的抗体。
本文提供了包含特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中单一剂量中的抗体量是约3mg/kg至约90mg/kg。根据一些实施例，提供了包含特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中单一剂量中的抗体量是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg或约90mg/kg。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在6.29μg/mL至1960μg/mL范围内的血清Cmax的单一剂量。本文进一步提供了包含特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该抗体的量是在向人类受试者施用之后实现从约9.55μg/mL至约1450μg/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量。
本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在12300μg*hr/mL至194000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-inf)的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约12300μg*hr/mL至约130000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-inf)的单一剂量。
本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在839μg*hr/mL至203000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约1580μg*hr/mL至约122000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的单一剂量。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在13.5ng/mL至672ng/mL范围内的CSF Cmax的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约15.9ng/mL至约404ng/mL的几何平均CSF Cmax的单一剂量。
本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在159ng*hr/mL至7690ng*hr/mL范围内的CSF AUC(0-24h)的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约191ng*hr/mL至约5320ng*hr/mL的几何平均CSFAUC(0-24h)的单一剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量。根据这些方法的一些实施例，该量是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg的单一剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现在6.29μg/mL至1960μg/mL范围内的血清Cmax的单一剂量。本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现从约9.55μg/mL至约1450μg/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现在12300μg*hr/mL至194000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-inf)的单一剂量。本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现从约12300μg*hr/mL至约130000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-inf)的单一剂量。
本文进一步提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现在839μg*hr/mL至203000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的单一剂量。本文进一步提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现从约1580μg*hr/mL至约122000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的单一剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在13.5ng/mL至672ng/mL范围内的CSF Cmax的单一剂量。本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约15.9ng/mL至约404ng/mL的几何平均CSF Cmax的单一剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现在159ng*hr/mL至7690ng*hr/mL范围内的CSF AUC(0-24h)的单一剂量。本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在施用之后实现从约191ng*hr/mL至约5320ng*hr/mL的几何平均CSF AUC(0-24h)的单一剂量。
本文进一步提供了用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，该药物组合物包含特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体以约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在6.29μg/mL至1960μg/mL范围内的血清Cmax的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约9.55μg/mL至约1450μg/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在12300μg*hr/mL至194000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-inf)的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约12300μg*hr/mL至约130000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-inf)的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在839μg*hr/mL至203000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约1580μg*hr/mL至约122000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在13.5ng/mL至672ng/mL范围内的CSF Cmax的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约15.9ng/mL至约404ng/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在159ng*hr/mL至7690ng*hr/mL范围内的CSF AUC(0-24h)的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约191ng*hr/mL至约5320ng*hr/mL的几何平均CSF AUC(0-24h)的单一剂量施用于该受试者。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是约750mg至约4500mg的剂量。根据包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型的一些实施例，其中该量是约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的剂量。根据一些实施例，该剂量的抗体每四周一次施用于该受试者。根据一些实施例，提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在21.1μg/mL至655μg/mL范围内的血清Cmax的剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约35.6μg/mL至约509μg/mL的几何平均血清Cmax的剂量。
本文还提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在2690μg*hr/mL至58900μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约5360μg*hr/mL至约30300μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体的量是约750mg至约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的剂量。根据一些实施例，该剂量的抗体每四周一次施用于该受试者。根据一些实施例，该剂量的抗体静脉内施用于该受试者。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用的约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是静脉内施用的约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。
本文提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在向该人类受试者施用之后实现在21.1μg/mL至655μg/mL范围内的血清Cmax的剂量。根据一些实施例，本文提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在向该人类受试者施用之后实现从约35.6μg/mL至约509μg/mL的几何平均血清Cmax的剂量。
本文进一步提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在向该人类受试者施用之后实现在2690μg*hr/mL至58900μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的剂量。根据一些实施例，本提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是在向该人类受试者施用之后实现从约5360μg*hr/mL至约30300μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的剂量。
本文进一步提供了用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，该药物组合物包含特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体以约750至约4500mg的量施用于该受试者。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的量施用于该受试者。根据一些实施例，该抗体每四周一次施用于该受试者。根据一些实施例，该抗体静脉内施用于该受试者。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的量施用。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的量每四周一次施用。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的量静脉内施用。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现在21.1μg/mL至655μg/mL范围内的血清Cmax的剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现从约35.6μg/mL至约509μg/mL的几何平均血清Cmax的剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现在2690μg*hr/mL至58900μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现从约5360μg*hr/mL至约30300μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的剂量施用于该受试者。
附图说明
当结合附图阅读时，将进一步理解发明内容以及以下具体实施方式。出于说明所披露的方法的目的，在附图中示出了这些方法的示例性实施例；然而，这些方法不限于所披露的特定实施例。
在附图中：
图1提供了研究E2814-A001-001的单次递增剂量(SAD)部分的程序和评估时间表。
图2提供了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的研究设计的概述。
图3提供了研究E2814-A001-001的多次递增剂量(MAD)部分的程序和评估时间表。
图4提供了研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的研究设计的概述。
图5A汇总了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的通过队列示出的研究受试者的人口统计数据和基线特征。图5B汇总了研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的通过队列示出的研究受试者的人口统计数据和基线特征。
图6汇总了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的通过研究队列示出的几何平均(CV％)E2814血清PK参数。
图7说明了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的通过矩阵和剂量示出的平均(+SD)E2814血清浓度-时间谱。
图8汇总了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的通过研究队列示出的几何平均(CV％)E2814血清CSF参数。
图9说明了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的通过研究队列示出的平均(+SD)E2814CSF浓度-时间谱。
图10提供了来自研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的在多次IV剂量施用后的几何平均(gCV％)E2814血清PK参数。
图11A说明了在研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分中的个体CSF结合Tau299％相对于时间。图11B说明了在研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分中的个体CSF结合Tau354％相对于时间。
图12A说明了研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的通过剂量示出的个体CSF结合(总数的％)MTBR-tau299相对于时间。图12B说明了研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的通过剂量示出的个体CSF结合(总数的％)MTBR-tau354相对于时间。MAD剂量队列指定：空心圆750mg，实心三角形1500mg，实心圆3000mg。
图13A说明了研究E2814-A001-001的单次递增剂量(SAD)部分和多次递增剂量(MAD)部分的个体CSF结合(总数的％)MTBR-tau299相对于E2814 CSF浓度。图13B说明了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分和多次递增剂量部分的个体CSF结合(总数的％)MTBR-tau354相对于E2814CSF浓度。SAD剂量队列指定：实心三角形3mg/kg，实心圆10mg/kg，空心正方形30mg/kg，空心菱形60mg/kg，空心圆90mg/kg。MAD剂量队列指定：空心三角形750mg，星号1500mg，加号3000mg。基于初步数据并排除3个PK异常值。
图14A汇总了研究E2814-A001-001的单次递增剂量部分的通过剂量、严重程度、相关性和术语示出的不良事件。图14B汇总了研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的通过剂量、严重程度、相关性和术语示出的不良事件。
图15示出了研究E2814-A001-001的多次递增剂量部分的通过天示出并镶嵌剂量的平均(+SD)E2814血清浓度-时间谱。
图16提供了开放标签1b/2期研究(研究E2814-G000-103)的研究设计的概述。
图17提供了研究E2814-G000-103的程序和评估时间表。
具体实施方式
以下描述提供了与Tau特异性结合的抗体的剂型、使用方法和药物组合物。在一些实施例中，所提供的剂型、方法和药物组合物可以用于治疗受试者的Tau蛋白病。
结合附图，通过参考以下具体实施方式可以更容易地理解所披露的剂型、方法和药物组合物，这些附图形成本披露的一部分。应理解，所披露的剂型、方法和药物组合物不限于本文具体描述和/或示出的那些，并且本文所用的术语仅出于通过实例描述特定实施例的目的，并不旨在限制所要求保护的剂型、方法和药物组合物。
除非另外具体说明，否则关于可能的作用机制或模式或改进原因的任何描述仅是说明性的，并且所披露的方法不受任何这种建议的作用机制或模式或改进原因的正确性或不正确性的约束。
在本文叙述或建立数值范围的情况下，该范围包括其端点以及该范围内的所有单个整数和分数，并且还包括其中由这些端点与内部整数和分数的所有各种可能组合形成的较窄范围中的每一个，以形成所述范围内较大组的值的子组，其程度与明确叙述这些较窄范围的每一个的程度相同。在本文所述的数值范围大于所述值的情况下，该范围仍然是有限的，并且在其上端由在如本文所述的本发明的上下文中可操作的值来限定。在本文所述的数值范围小于所述值的情况下，该范围在其下端由非零值来限定。不旨在将本发明的范围限制为限定范围时叙述的特定值。所有范围均包括端值在内并且是可组合的。
当通过在前面使用″约″，以近似值表示值时，应理解特定值形成另一实施例。除非上下文另外明确地指示，否则对特定数值的提及至少包括该特定值。
应理解，出于清楚的目的本文描述于单独实施例的上下文中的披露的方法的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施例中。相反地，出于简洁的目的描述于单个实施例的上下文中的披露的方法的不同特征还可以分开地或以任何子组合形式提供。
在本说明书及权利要求通篇使用与描述的方面相关的各种术语。除非另外指示，否则将给与这类术语以其在本领域中的普通含义。其他特别定义的术语以与本文所提供的定义一致的方式来解释。
如本文所用，单数形式″一个/种(a/an)″和″该(the)″包括复数形式。
当提及数值范围、截止值或特定值而使用时，术语″约″用于指示所叙述的值可以与所列值相差多达10％。因此，术语″约″用于涵盖与指定值相比±10％或更小的变化、±5％或更小的变化、±1％或更小的变化、±0.5％或更小的变化、或±0.1％或更小的变化。
如本文所使用，术语″抗体″是广义的，并且包括免疫球蛋白或抗体分子，包括多克隆抗体、单克隆抗体，包括鼠的、人的、人适应性的、人源化的和嵌合的单克隆抗体和抗体片段。通常地，抗体是对特定抗原表现出结合特异性的蛋白质或肽链。完整抗体是异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻链和两条相同的重链组成。典型地，每条轻链通过一个共价二硫键连接到一条重链，而二硫键的数量在不同免疫球蛋白同种型的重链之间有所不同。每条重链和轻链还具有规律间隔的链内二硫键。每条重链在一端具有一个可变结构域(可变区)(VH)，其后紧跟有多个恒定结构域(恒定区)。每条轻链在一端具有一个可变结构域(VL)，在另一端具有一个恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，且轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐。基于其恒定结构域的氨基酸序列，任何脊椎动物物种的抗体轻链都可以归为两种明显不同的类型(即，κ和λ)之一。
根据其重链所具有的恒定结构域的类型，免疫球蛋白可以分为五个主要类别或同种型，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。根据重链恒定结构域的氨基酸序列，IgA和IgG进一步细分为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别被称为α、δ、ε、γ和μ。
免疫球蛋白轻链可变区或重链可变区由被三个″抗原结合位点″中断的″框架″区组成。使用各种术语对抗原结合位点定义如下：(i)术语互补决定区(CDR)基于序列可变性(Wu和Kabat，J.Exp.Med.[实验医学杂志]132：211-250，1970)。通常地，抗原结合位点有6个CDR；VH中有3个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)以及VL中有3个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫学意义的蛋白质序列]，第5版Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，Md.[美国国立卫生研究院公共卫生事业部]，贝塞斯达，马里兰州，1991)。由Lefranc提出的″IMGT CDR″(Lefranc等人，Dev.Comparat.Immunol.[发育和比较免疫学]27：55-77，2003)是基于来自免疫球蛋白和T细胞受体的V结构域的比较。国际免疫遗传学(ImMunoGeneTics，IMGT)数据库(www_imgt_org)提供了这些区域的标准化编号和定义。CDR与IMGT描述之间的对应关系描述于Lefranc等人，Dev.Comparat.Immunol.[发育和比较免疫学]27：55-77，2003。
抗原结合片段是可以对特定抗原表现出结合亲和力的任何蛋白质结构。一些抗原结合片段由保留亲本抗体分子的抗原结合特异性的完整抗体的部分组成。例如，抗原结合片段可以包含已知结合特定抗原的抗体中的至少一个可变区(重链或轻链可变区)或一个或多个CDR。合适的抗原结合片段的实例包括但不限于双抗体和单链分子以及Fab、F(ab’)2、Fc、Fabc和Fv分子、单链(Sc)抗体、单个抗体轻链、单个抗体重链、抗体链或CDR与其他蛋白质之间的嵌合融合物、蛋白质支架、重链单体或二聚体、轻链单体或二聚体、由一条重链和一条轻链组成的二聚体等。所有抗体同种型均可以用于产生抗原结合片段。另外，抗原结合片段可以包括非抗体蛋白质框架，其可以成功地以赋予对给定的目的抗原(诸如蛋白质支架)的亲和力的方向掺入多肽区段。抗原结合片段可以重组产生或通过酶促或化学切割完整抗体来产生。短语″抗体或其抗原结合片段″可以用于表示给定的抗原结合片段掺入短语中提及的抗体的一个或多个氨基酸区段。
″生物仿制药″(指批准的参考产品/生物药物，即参考上市药物的生物仿制药)是指与参考产品高度相似的生物产品，尽管临床非活性组分中存在微小差异，但生物仿制药与参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这是基于来源于以下的数据：(a)分析研究，其表明尽管临床非活性组分中存在微小差异，但生物产品与参考产品高度相似；(b)动物研究(包括毒性的评估)；和/或(c)一种或多种临床研究(包括免疫原性和药代动力学或药效学的评估)，其足以证明在一种或多种适当的使用条件下的安全性、纯度和效力，为此参考产品被许可并使用，并且生物仿制药也为此被颁发许可。生物仿制药可以是一种可互换产品，其可以在药房代替参考产品，而无需处方保健专业人员的干预。为了达到″互换性″的额外标准，预期生物仿制药将在任何给定患者中产生与参考产品相同的临床结果，并且如果生物仿制药向个体施用不止一次，则在生物仿制药与参考产品的使用之间交替或切换的安全性或功效减弱的风险不大于在没有这种交替或切换情况下使用参考产品的风险。生物仿制药在所提出的使用条件下利用相同的作用机制，达到机制对于参考产品是已知的程度。对生物仿制药提出的标签中规定、推荐或建议的一种或多种使用条件先前已被批准用于参考产品。生物仿制药的施用途径、剂型和/或强度与参考产品相同，并且生物仿制药是在符合被设计来确保生物仿制药继续安全、纯净和有效的标准的设施中制造、加工、包装或保存的。当与参考产品相比时，生物仿制药可以包括氨基酸序列的微小修饰，诸如N末端或C末端截短，这些修饰预期不会改变生物仿制药性能。
″特异性结合(Specific binding)″或″特异性结合(specifically binds)″是指抗体与抗原的结合比与其他抗原的结合具有更大的亲和力。典型地，抗体与抗原结合，其平衡解离常数KD为约5x10-8M或更小，例如约5x10-9M或更小、约1x10-9M或更小、约1x10-10M或更小、或约1x10-11M或更小。
术语″包括″旨在包括由术语″基本上由...组成″和″由...组成″所涵盖的实例；类似地，术语″基本上由...组成″旨在包括由术语″由...组成″所涵盖的实例。
″不良事件″或″AE″是指在施用特异性结合Tau的抗体的临床研究受试者中发生的任何不利的医疗事件。AE不一定与治疗具有因果关系。因此，AE可以是与使用药物(研究或非研究)产品暂时相关联的任何不利和意外的迹象(包括异常发现)、症状或疾病，无论是否与特异性结合Tau的抗体有关。
″剂量″是指受试者服用的治疗剂或药物的量以及受试者服用治疗剂的次数。
″剂量″是指每次服用的治疗剂或药物的量或数量。
术语″生物等效的″或″生物等效性″是本领域的术语，并且旨在根据由美国卫生和人类服务部(U.S.Department of Health and Human Services)出版的第34版ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations[具有治疗等效性评价的经批准药物产品](通常被称为″橙皮书″)来定义。相同药品的不同配制品的生物等效性涉及药物吸收的速率和程度的等效性。将测试配制品的吸收程度和速率与参考配制品进行比较，以便确定两种配制品是否是生物等效的。标准生物等效性研究以交叉方式通过广泛测试进行，包括施用于多名志愿者(通常为12至24名健康正常成人)单次剂量的测试药物和参考药物，然后随时间测量药物的血液、血清或血浆水平。用于建立具有参考配制品的生物等效性的配制品的详细指导原则已由美国食品药品管理局通用药品办事处(FDA Office ofGeneric Drugs)的生物等效性部门(Division of Bioequivalence)出版。
吸收率和吸收程度相差-20％/+25％或更小的两种剂型通常被视为″生物等效的″另一种平均生物等效性的方法涉及测试产品和参考产品的测量值的平均值(群体几何平均值)比率的90％置信区间的计算。为了建立BE，计算的置信区间通常应该在产品平均值比率的80％-125％之间。除了这种一般方法，其他方法包括(1)药代动力学数据的对数转换，(2)评价序列效应的方法和(3)评价异常值数据的方法，可能有助于建立生物等效性。例如，在上述(1)中，置信区间通常应该在对数转换的PK参数的平均值的差的80％-125％之间。
″mg/kg″是指药物的剂量，单位为每公斤受试者体重的毫克数。
术语″平均值″是指几何平均值。药代动力学参数诸如″平均Cmax″或″平均AUC″是指Cmax或AUC的几何平均值。
术语″治疗(treating)″或″治疗(treatment)″是指在减轻或改善损伤、病理学或病症方面的任何成功或成功迹象，包括任何客观或主观参数，诸如症状的减少、缓解、减弱或使病症对患者更具耐受性，减缓退化或衰退的速度，使退化的最终点不那么衰弱，改善受试者的身体或心理健康，或延长存活时间。治疗可以通过客观或主观参数进行评估；包括体格检查、神经检查或精神评价的结果。在特定实施例中，Tau蛋白病的症状是认知障碍。在特别实施例中，Tau蛋白病的症状是学习和/或记忆障碍。在特别实施例中，Tau蛋白病的症状是长期记忆丧失。在特别实施例中，Tau蛋白病的症状是痴呆。在一些实施例中，Tau蛋白病的症状是意识模糊、易怒、攻击性、情绪波动或语言障碍。在一些实施例中，Tau蛋白病的症状是一种或多种认知功能，诸如推理、情景判断、记忆能力和/或学习的障碍或丧失。
″治疗方案″是指剂量、施用频率和/或治疗持续时间的组合。″有效治疗方案″是指为接受治疗的患者提供有益应答的治疗方案。药剂的″有效量″或″有效剂量″是指在必要的时间内有效实现所需结果的量或剂量。例如，″治疗有效量″是指在必要的时间内在人类受试者中有效产生治疗作用的抗体量。
如本文所用，″治疗作用″是任何类型的药物治疗后果，其结果被判断为是希望的和有益的。无论结果是预期的、意料之外的、或甚至是治疗的意外后果，都是如此。治疗作用也可以是由临床医生或其他合格观察者所指出的客观可识别的改善。在特定实施例中，特异性结合Tau的抗体的治疗作用可以通过评价抗体与MTBR-Tau的结合来检测。MTBR-Tau片段可在AD患者的脑脊液(CSF)中测量(Alzheimer′s&Dementia[阿尔茨海默病与痴呆]第15卷，第7期，增刊，2019年7月，第P1598-P1599页)。与健康成年人相比，AD患者的CSF中MTBR-Tau显著增加。
如本文所用，″施用″和类似术语指示将药物配制品注射到受试者体内的程序。
如本文所用，术语″受试者″是指任何动物，特别是哺乳动物。这些方法适用于人类和非人类动物，尽管最优选用于人类。在一些实施例中，受试者在三个基因(淀粉样前体蛋白(APP)、衰老蛋白1(PSEN1)或衰老蛋白2(PSEN2))中的至少一个基因中具有突变。在一些实施例中，受试者在APP基因中具有突变。在一些实施例中，受试者在PSEN1基因中具有突变。在一些实施例中，受试者在PSEN2基因中具有突变。导致DIAD的APP、PSEN1或PSEN2基因中的特定突变是本领域已知的(例如，Cruts和Van Broeckhoven，Hum Mutat.[人类突变]1998；11(3)：183-90；Cruts，Theuns和Van Broeckhoven，Hum Mutat.[人类突变]，2012年9月；33(9)：1340-4；Ryman等人，Symptom onset in autosomal dominant Alzheimerdisease：a systematic review and metaanalysis.[常染色体显性阿尔茨海默病的症状发作：系统综述与meta分析]Neurology[神经病学]，83(3)，253-260；Sherva，R.和Kowall，N.(2018).Genetics of Alzheimer disease-UpToDate.[阿尔茨海默病的遗传学-UpToDate]在J.Wilterdink(编)，UpToDate.中从www_uptodate_com/contents/genetics-of-alzheimerdisease？sectionName＝GENETIC％20TESTING&topicRef＝5071&anchor＝H900056&source＝see_lin k#H900056检索)。″受试者″和″患者″在本文中可以互换使用。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量。根据一些实施例，提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg或约90mg/kg的单一剂量。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在6.29μg/mL至1960μg/mL范围内的血清Cmax的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约9.55μg/mL至约1450μg/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量。
本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在12300μg*hr/mL至194000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-inf)的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约12300μg*hr/mL至约130000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-inf)的单一剂量。
本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在839μg*hr/mL至203000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约1580μg*hr/mL至约122000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的单一剂量。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在13.5ng/mL至672ng/mL范围内的CSF Cmax的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约15.9ng/mL至约404ng/mL的几何平均CSF Cmax的单一剂量。
本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在159ng*hr/mL至7690ng*hr/mL范围内的CSF AUC(0-24h)的单一剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约191ng*hr/mL至约5320ng*hr/mL的几何平均CSFAUC(0-24h)的单一剂量。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是约750mg至约4500mg的剂量。根据包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型的一些实施例，其中该量是约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的剂量。根据一些实施例，该剂量的抗体每四周一次施用于该受试者。根据一些实施例，提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。
本文提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在21.1μg/mL至655μg/mL范围内的血清Cmax的剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约35.6μg/mL至约509μg/mL的几何平均血清Cmax的剂量。
本文还提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现在2690μg*hr/mL至58900μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的剂量。本文进一步提供了包含一定量的特异性结合Tau的抗体的静脉内剂型，其中该量是在向人类受试者施用之后实现从约5360μg*hr/mL至约30300μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该量是约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg的单一剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现在6.29μg/mL至1960μg/mL范围内的血清Cmax的单一剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现从约9.55μg/mL至约1450μg/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现在12300μg*hr/mL至194000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-inf)的单一剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现从约12300μg*hr/mL至约130000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-inf)的单一剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现在839μg*hr/mL至203000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的单一剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现从约1580μg*hr/mL至约122000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的单一剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用于人类受试者之后实现在13.5ng/mL至672ng/mL范围内的CSFCmax的单一剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用于人类受试者之后实现从约15.9ng/mL至约404ng/mL的几何平均CSF Cmax的单一剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现在159ng*hr/mL至7690ng*hr/mL范围内的CSFAUC(0-24h)的单一剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用之后实现从约191ng*hr/mL至约5320ng*hr/mL的几何平均CSF AUC(0-24h)的单一剂量。
本文还提供了治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体的量是约750mg至约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的剂量。根据一些实施例，该剂量的抗体每四周一次施用于该受试者。根据一些实施例，该剂量的抗体静脉内施用于该受试者。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用的约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是静脉内施用的约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量。
根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用约750mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约1500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用约1500mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约3000mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用约3000mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约4500mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用约750mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约1500mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约3000mg的剂量。根据这些方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是每四周一次施用约750mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约1500mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约3000mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约4500mg的剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用于人类受试者之后实现在21.1μg/mL至655μg/mL范围内的血清Cmax的剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用于人类受试者之后实现从约35.6μg/mL至约509μg/mL的几何平均血清Cmax的剂量。
根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该量是在施用于人类受试者之后实现在2690μg*hr/mL至58900μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的剂量。根据治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体的量是在施用于人类受试者之后实现从约5360μg*hr/mL至约30300μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的剂量。
本文进一步提供了用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，该药物组合物包含特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体以约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在6.29μg/mL至1960μg/mL范围内的血清Cmax的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约9.55μg/mL至约1450μg/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在12300μg*hr/mL至194000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-inf)的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约12300μg*hr/mL至约130000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-inf)的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在839μg*hr/mL至203000μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约1580μg*hr/mL至约122000μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在13.5ng/mL至672ng/mL范围内的CSF Cmax的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约15.9ng/mL至约404ng/mL的几何平均血清Cmax的单一剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现在159ng*hr/mL至7690ng*hr/mL范围内的CSF AUC(0-24h)的单一剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在施用之后实现从约191ng*hr/mL至约5320ng*hr/mL的几何平均CSF AUC(0-24h)的单一剂量施用于该受试者。
本文进一步提供了用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，该药物组合物包含特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体以约750至约4500mg的量施用于该受试者。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的量施用于该受试者。根据一些实施例，该抗体每四周一次施用于该受试者。根据一些实施例，该抗体静脉内施用于该受试者。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的量施用。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的量每四周一次施用。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的量静脉内施用。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg的量每四周一次施用，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约1500mg。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约1500mg的量每四周一次施用，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约3000mg。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约3000mg的量每四周一次施用，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约4500mg。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg的量每四周一次施用，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约1500mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约3000mg。根据这些药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以约750mg的量每四周一次施用，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约1500mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约3000mg，进行三个施用周期或十二周，接着每四周一次施用约4500mg的剂量。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现在21.1μg/mL至655μg/mL范围内的血清Cmax的剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现从约35.6μg/mL至约509μg/mL的几何平均血清Cmax的剂量施用于该受试者。
根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现在2690μg*hr/mL至58900μg*hr/mL范围内的血清AUC(0-672h)的剂量施用于该受试者。根据用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物的一些实施例，该特异性结合Tau的抗体以在向该人类受试者施用之后实现从约5360μg*hr/mL至约30300μg*hr/mL的几何平均血清AUC(0-672h)的剂量施用于该受试者。
根据一些实施例，所提供的剂型、方法和药物组合物可以用于治疗受试者的Tau蛋白病。可以用所披露的抗Tau抗体治疗的示例性Tau蛋白病包括阿尔茨海默病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)和额颞叶痴呆(FTD)。可以治疗的示例性FTD是皮克氏病(PiD)。可以治疗的示例性AD是显性遗传性AD(D1AD)或散发性AD。
根据所提供的剂型、方法和药物组合物的某些实施例，特异性结合Tau的抗体(在本文中也称为″抗Tau抗体″)包含含有如表1至5中所列的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)、轻链可变结构区(VL)和/或互补决定区(CDR)。在某些示例性实施例中，可以在所披露的剂型、方法和药物组合物的上下文中使用的抗Tau抗体包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区(VL)的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施例，抗Tau抗体包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中该HCDR1包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；该HCDR2包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列；该HCDR3包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列；该LCDR1包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列；该LCDR2包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列；并且该LCDR3包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，其中这些CDR根据Kabat法来定义。根据某些实施例，抗Tau抗体包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中该HCDR1包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列；该HCDR2包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列；该HCDR3包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列；该LCDR1包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列；该LCDR2包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；并且该LCDR3包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列，其中这些CDR根据IMGT法来定义。在又其他实施例中，抗Tau抗体包含含有SEQ ID NO：2的VH和含有SEQ ID NO：5的VL。在某些实施例中，抗Tau抗体包含合有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链。包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链的示例性抗Tau抗体是抗体E2814，也称为在国际公开号WO 2019/077500中披露的抗体7G6-HCzu25-LCzu18，该国际公开通过通过援引以其全文并入本文。根据某些示例性实施例，抗Tau抗体是抗体E2814或其生物仿制药。
表1.E2814重链和轻链序列
表2.根据Kabat编号的E2814 VH
表3.根据Kabat编号的E2814 VL
表4.根据IMGT编号的E2814 VH
表5.根据IMGT编号的E2814 VL
在另外的方面，本发明提供了包含如本文所述的任何特异性结合Tau的抗体的药物配制品，例如用于在本文提供的任何方法中使用。在一些实施例中，药物配制品包含本文提供的任何特异性结合Tau的抗体和药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]第16版，Osol，A.编(1980))。药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂在所采用的剂量和浓度下通常对受体是无毒的。用于体内施用的配制品通常是无菌的。本文提供的任何特异性结合Tau的抗体(或其配制品)可以在所披露的方法中使用。
在某些实施例中，提供了一种用于在Tau蛋白病的治疗方法中使用的抗Tau抗体。
根据一些实施例，用于在Tau蛋白病的治疗方法中使用的抗Tau抗体的剂量是约3mg/kg至约90mg/kg。根据一些实施例，用于在Tau蛋白病的治疗方法中使用的抗Tau抗体的剂量是约3mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约30mg/kg、约30mg/kg至约60mg/kg、或约60mg/kg至约90mg/kg。例如，抗Tau抗体的剂量可以是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg。在某些实施例中，Tau蛋白病是以上所述的Tau蛋白病中的任一种。
在另外的方面，本文还提供了如本文所述的抗Tau抗体在制造或制备药物中的用途。在一些实施例中，该药物用于治疗Tau蛋白病。根据一些实施例，该药物包含约3mg/kg至约90mg/kg剂量的抗Tau抗体。根据一些实施例，该药物包含约3mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约30mg/kg、约30mg/kg至约60mg/kg、或约60mg/kg至约90mg/kg剂量的抗Tau抗体。例如，抗Tau抗体的剂量可以是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg。在某些实施例中，Tau蛋白病是以上所述的Tau蛋白病中的任一种。
根据一些实施例，用于在Tau蛋白病的治疗方法中使用的抗Tau抗体的剂量是约750mg至约4500mg。根据一些实施例，用于在Tau蛋白病的治疗方法中使用的抗Tau抗体的剂量是约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg。例如，抗Tau抗体的剂量可以是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg。在某些实施例中，Tau蛋白病是以上所述的Tau蛋白病中的任一种。
在另外的方面，本文还提供了如本文所述的抗Tau抗体在制造或制备药物中的用途。在一些实施例中，该药物用于治疗Tau蛋白病。根据一些实施例，该药物包含约750mg至约4500mg剂量的抗Tau抗体。根据一些实施例，该药物包含约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg剂量的抗Tau抗体。例如，抗Tau抗体的剂量可以是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg。在某些实施例中，Tau蛋白病是以上所述的Tau蛋白病中的任一种。
合适的施用途径包括肠胃外施用。根据本发明的一些方面，如本文所述的抗Tau抗体肠胃外施用，例如通过注射，诸如静脉内注射。
在一些方面，如本文所述的抗tau抗体在单次施用中施用。
根据疾病的类型和严重程度，约3mg/kg至约90mg/kg的抗Tau抗体可以在单次施用中施用于患者。每个治疗疗程或访问施用的抗Tau抗体的示例性剂量是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg。根据一些实施例，抗Tau抗体以约3mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约30mg/kg、约30mg/kg至约60mg/kg、或约60mg/kg至约90mg/kg的剂量施用于受试者。
根据疾病的类型和严重程度，约750mg至约4500mg的抗Tau抗体可以在单次施用中施用于患者。每个治疗疗程或访问施用的抗Tau抗体的示例性剂量是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg。根据一些实施例，抗Tau抗体每四周一次施用于受试者。根据一些实施例，抗Tau抗体以约1500mg至约4500mg、约1500mg至约3000mg、或约3000mg至约4500mg的剂量施用于受试者。根据一些实施例，抗Tau抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量施用于受试者。根据一些实施例，抗Tau抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量每四周一次施用于受试者。
根据一些实施例，施用于受试者的抗Tau抗体的剂量在第三次施用之后增加。例如，受试者可以每四周一次接受三个750mg剂量的抗Tau抗体，接着每四周一次接受一个1500mg剂量。受试者可以每四周一次接受三个1500mg剂量的抗Tau抗体，接着每四周一次接受一个3000mg剂量。根据一些实施例，受试者可以每四周一次接受三个3000mg剂量的抗Tau抗体，接着每四周一次接受一个4500mg剂量。
提供以下实例来进一步描述本文披露的一些实施例。实例旨在说明而不是限制所披露的实施例。
实例
实例1.随机化、双盲、安慰剂对照的组合单次递增剂量和多次递增剂量研究，用于评估E2814在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和药效学(研究E2814-A001-001)
研究原理和设计：
研究E2814-A001-001是随机化、双盲、安慰剂对照的组合单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)研究，用于评估E2814在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性和药效学(PD)(靶标接合[TE])。
研究包括2个部分：
1)SAD部分评价健康受试者中3、10、30、60和90mg/kg的静脉内剂量，以评估E2814的安全性、耐受性、PK、免疫原性和探索性TE。SAD部分由2个阶段组成：预随机化阶段(由筛查时间段(第-28天至第-2天)组成)和随机化阶段(由治疗时间段和随访时间段组成)。
在治疗时间段中，在完成筛查程序之后，在第-1天对受试者进行基线评估(图1)。SAD部分由5个剂量队列(3、10、30、60和90mg/kg)组成；在每个队列中，对8名受试者进行随机化(3∶1)，以接受单一剂量的E2814或E2814匹配的安慰剂(与E2814匹配的安慰剂溶液)。
所有受试者在第1天接受单次E2814或E2814匹配的安慰剂静脉内输注。在每个剂量水平下，将在第1天对2名受试者进行随机化：1名受试者接受E2814，并且1名受试者接受安慰剂。对每个队列中的剩余6名受试者进行随机化，并且在至少24小时后进行给药。研究的SAD部分的结束日期是最后一名受试者的最后一次研究评估的日期。研究的SAD部分的设计概述在图2中呈现。
2)MAD部分将评价每4周(Q4W)3次静脉内施用的4个固定剂量，以评估健康受试者中多剂量静脉内施用之后E2814的安全性、耐受性、PK和免疫原性。剂量是750、1500、3000和4500mg(Q4W)。MAD部分由2个阶段组成：预随机化阶段(由筛查时间段(第-28天至第-2天)组成)和随机化阶段(由治疗时间段和随访时间段组成)。
在治疗时间段中，在完成筛查程序之后，在第-1天对受试者进行基线评估(图3)。在每个队列(750、1500、3000和4500mg(Q4W))中，对8名健康受试者进行随机化(3∶1)，以接受3个Q4W剂量的E2814或E2814匹配的安慰剂(与E2814匹配的安慰剂溶液)。计划的剂量递增方案是750、1500、3000和4500mg。通过测量脑脊液(CSF)中游离和结合的tau物质来评价TE。
研究的MAD部分的结束日期是最后一名受试者的最后一次研究访问评估的日期。研究的MAD部分的研究设计概述在图4中呈现。
研究目标
研究的SAD部分的主要目标是评价E2814的单次静脉内输注在健康成年受试者中的安全性和耐受性。研究的MAD部分的主要目标是评价E2814的3次Q4W静脉内输注在健康成年受试者中的安全性和耐受性。
研究的SAD部分的次要目标是评估E2814在血清、血浆和脑脊液(CSF)中的PK；并且评估E2814的免疫原性(血清[或血浆]抗E2814抗体的产生)。研究的MAD部分的次要目标是评估3次Q4W静脉内输注之后E2814在血清、血浆和CSF中的PK；并且评估3次Q4W静脉内输注之后E2814的免疫原性(血清[或血浆]抗E2814抗体的产生)。
研究的SAD和MAD部分的探索性目标是比较健康成年非日本人与日本人受试者之间E2814的PK、安全性和耐受性；评价CSF中MTBR tau物质上E2814的TE；以及探索E2814对于CSF和/或血浆生物标志物的影响。
研究群体
纳入标准。受试者必须符合以下标准才能纳入本研究：
1.不吸烟的健康男性或女性受试者。
2.在知情同意时年龄≥20岁且≤55岁
排除标准。将符合以下标准中任一个的受试者排除在本研究之外：
1.需要在8周内进行药物治疗的临床上重大疾病，或需要在给药后4周内进行药物治疗的临床上显著感染。
2.在筛查或基线时正在哺乳或怀孕的女性
3.具有生育能力的女性，其：
在进入研究之前28天内，未使用高效避孕方法，
不同意在整个研究期间和研究药物停药之后16周内使用高效避孕方法。
4.未成功进行输精管切除术的男性或他们和他们的女性伴侣不符合上述标准(即，没有生育能力或在整个研究期间和研究药物停药之后5倍研究药物的半衰期加90天内采取高效避孕)。如果女性伴侣怀孕，则在整个研究期间和研究药物停药之后90天内不同意使用乳胶或合成避孕套的男性。
5.在给药之前4周内可能影响研究结果的疾病证据；例如，精神障碍和胃肠道、肝、肾、呼吸系统、内分泌系统、血液系统、神经系统或心血管系统的障碍，或具有先天性代谢异常的受试者
6.通过医学史、体格检查、生命体征、心电图(ECG)发现或实验室测试结果发现的任何临床上异常症状或器官损伤，需要在筛查或基线时进行药物治疗
7.筛查或基线时的ECG上显示的延长QT(即，QTc Frideria间期>450ms)。尖端扭转型室性心动过速的风险因素史(例如，心力衰竭、低钾血症、长QT综合征家族史)。
8.筛查或基线时持续收缩压(SBP)>130mmHg或舒张压(DBP)>85mmHg。
9.筛查或基线时的心率小于45次/分钟或大于100次/分钟。
10.筛查或基线时已知的临床上显著的药物过敏史
11.在筛查或基线时已知的食物过敏史，或目前经历严重的季节性或常年性过敏
12.对外来蛋白的任何超敏反应史，如美国癌症研究所-不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版中所述，临床特征为2至4级，免疫球蛋白A(IgA)缺乏症，或重大自身免疫性疾病或障碍。
13.在筛查时已知为人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性。
14.活动性或慢性(包括无症状的)病毒性肝炎(甲型、乙型或丙型)，如筛查时阳性血清学所证明。
15.筛查之前2年内有药物或酒精依赖或滥用史，或在筛查或基线时尿液药物检测或呼吸(或尿液)酒精检测呈阳性的人。
16.给药之前2周内服用非处方药。
17.目前已入组另一项临床研究或在知情同意前30天(或5倍半衰期，以较长者为准)内使用任何研究药物或装置
18.筛查之前90天内或至少5个半衰期内(以较长者为准)，或接种疫苗后4周内暴露于任何生物药物，但允许在给药之前7天内接种流感和COVID-19疫苗的情况除外。
19.入组之前2周内进行剧烈运动。
20.经由留置腰椎导管或经由腰椎穿刺(LP)进行连续CSF采样的任何禁忌症
21.任何未得到充分控制的目前凝血或出血病史，包括筛查或基线时血小板计数<50,000，国际标准化比值(INR)>1.3，或部分凝血活酶时间(PTT)>正常上限(ULN)，或纤维蛋白原<1.8g/L或>4.3g/L。接受抗凝疗法或鉴定为有出血风险的受试者。
22.任何终生的自杀行为或精神疾病。
23.由精神科医生在筛查访问时鉴定的任何目前或先前的自杀行为史或精神疾病史。
研究评估
1.药代动力学(PK)评估。
通过经验证的电化学发光(ECL)测定方法或经验证的免疫沉淀/纯化，接着通过液相色谱法-串联质谱法(LC-MS/MS)(如可用)来测量E2814的血清、血浆和CSF浓度。
SAD：在给药前、输注结束时立即以及在输注结束之后0.5、1、2、4、8、12和24小时采集用于血清和血浆PK评估的血液样品，并且在第4、8、15、22、29、43、57、85和113天(EOS/ET访问)各自采集单个样品(如适用)。通过非房室方法分析E2814的血清浓度，以确定相关PK参数。另外，仅在队列1至3中，针对PD生物标志物采集的血浆样样品也将用于确定血浆中的E2814浓度。在给药前、输注结束之后2、4、8、12和24小时通过鞘内途径采集用于PK/PD评估的CSF样品，并且在第29天通过LP采集单个样品。
MAD：从每个受试者采集血液样品和CSF样品，如图3中指定。根据以下时间表采集用于血清和血浆PK评估的血液样品：
·在第1天给药前和第1次输注结束时立即，以及在输注结束之后0.5、1、2、4、8、12、24小时(第2天)，和72小时(第4天)。在第8天和第15天在门诊患者就诊期间采集单个样品
·第29天(第2次输注)给药前和第43天单个样品
·在第57天给药前和第3次输注结束时立即，以及在输注结束之后0.5、1、2、4、8、12、24小时(第58天)，和72小时(第60天)。在第64、71、85、113、141和169天(研究结束/提前终止(EOS/ET)访问)在门诊患者就诊期间采集单个样本(如适用)。
通过非房室方法分析E2814的血清和血浆浓度，以确定相关PK参数。
在第1天给药前、第57天给药前和第85天经由LP采集CSF样品，用于PK和PD评估。
药代动力学分析。按标称采样时间将E2814的血清、血浆和CSF浓度制成表格，并使用汇总统计数据按剂量汇总。对血清、血浆和CSF浓度-时间谱进行绘图。使用非房室分析，对E2814的血清/血浆(SAD和MAD)和CSF浓度(仅SAD)进行分析，以确定PK参数。
如表6所示，SAD和MAD部分的血清和血浆PK参数包括(但不限于)Cmax、达到最大药物浓度的时间(tmax)、AUC(0-24h)、AUC(0-72h)、终末消除半衰期(t1/2)、清除率(CL)和分布体积(Vz)。仅对SAD部分估计AUC(0-inf)，并且仅对MAD部分估计AUC(0-tau)、Cmax的累积率(Rac(Cmax))和AUC的累积率)(Rac(AUC))。CSF E2814的PK参数包括(但不限于)Cmax、tmax和AUC(0-24h)。对于MAD部分不估计CSF PK参数。
表6.PK参数
2.药效学评估
采集血液样品和CSF样品，如在SAD的图1和MAD的图3中的程序/评估时间表中所指定。
SAD：经由留置鞘内导管收集CSF样品，用于通过测量结合的MTBR Tau物质(例如，MTBR-Tau354和MTBR-Tau299)和游离的MTBR tau物质并计算总MTBR tau，在人类中建立TE分析方法。在第29天进行LP。在给药前、输注结束时立即以及在输注结束之后0.5、1、2、4、8、12和24小时采集PD生物标志物的血浆样品，并且在第4、8、15、22、29、43、57、85和113天(EOS/ET访问)采集单个样品。如果需要，PD生物标志物的血浆样品也可以用于确定血浆中的E2814浓度和抗E2814抗体。
MAD：为了评价TE，在第1天给药前、第57天给药前和第85天经由LP采样采集CSF样品。在第1、29和57天给药前和输注结束时立即采集血浆PD生物标志物的血液样品。在第85天和第169天EOS/ET访问时在门诊患者就诊期间采集单个样品。
药效学分析。生物标志物测量值和自基线变化将按时间点和剂量和/或治疗组进行汇总，并以图表形式呈现。在数据允许的情况下，对CSF和血浆进行这些分析。根据需要评估剂量-应答关系。可以对CSF和血浆中的生物标志物进行额外的探索性分析。
3.药代动力学-药效学评估
评估E2814暴露与CSF和/或血浆生物标志物之间的PK-PD关系。此评估可以包括但不限于E2814浓度与CSF中MTBR tau结合之间的PK/TE关系的表征。
PK-PD分析。在数据允许的情况下，使用图通过目视检查评价PK与PD之间的关系。这可以包括但不限于E2814浓度与CSF中MTBR tau结合之间的PK/TE关系的图形探索。
4.安全性评估
安全性评估由以下组成：监测和记录所有AE；定期监测血液学(包括SAD[队列4和5]部分以及仅MAD部分的所有队列的凝血)、临床化学和尿液值；定期测量生命体征和ECG；使用C-SSRS(仅MAD)对自杀性进行定期评价，并进行体格检查(包括精神评价)，如在SAD部分(图1)和MAD部分(图3)的程序/评估时间表中详述。
安全性分析。所评价的安全性数据包括AE、临床实验室结果、生命体征、ECG、C-SSRS(仅MAD)和体格检查(包括精神评价)。按剂量评价实验室、生命体征和ECG的描述性统计数据(例如，连续变量的平均值、SD、中位数、最小值和最大值，以及分类变量的数量和百分比)以及自基线变化。
5.实验室测量
待进行的临床实验室测试包括血液学(仅包括MAD部分的凝血)、临床化学和尿液分析。程序/评估时间表(SAD部分的图1和MAD部分的图3)示出了研究中采集用于临床实验室测试的血液和用于尿液分析的尿液的访问和时间点。
6.免疫原性。
通过适当验证的ECL测定方法测量抗E2814抗体。通过在给药后的不同时间点测量血清(和/或血浆)中抗E2814抗体的存在来评估免疫原性。另外，在研究中实施监测可能与免疫原性相关联的炎症的临床措施，包括密切监测白细胞(WBC)/红细胞(RBC)计数差异的变化，以及2种急性期炎症标志物C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原的血液水平的变化。对怀疑具有免疫应答的受试者的额外安全性评估可以包括细胞因子应答、淋巴细胞计数和亚群、免疫电泳或任何其他临床适当评估的测量。
将汇总按访问和剂量划分的具有阳性和阴性抗药物抗体(ADA)和ADA滴度类别(>0、5、25、125等)的受试者的数量(百分比)。另外，使用描述性统计数据和汇总图至少评价抗药物抗体(ADA)滴度与PK谱之间的相关性。
研究终点
1.主要终点。
SAD和MAD部分的主要终点是治疗引发的不良事件(TEAE)和治疗引发的严重不良事件(SAE)的发生率、实验室参数、生命体征和ECG。
2.次要终点
SAD：
·使用E2814的血清、血浆和CSF浓度通过非房室分析得出的PK参数；
·血清(和/或血浆)抗E2814抗体浓度。
MAD：
·使用第1天和第57天输注后的E2814血清和血浆浓度，以及第57天给药前和第85天(即，分别在第2次和第3次输注后28天)的CSF E2814浓度通过非房室分析得出的PK参数；
·血清(和/或血浆)抗E2814抗体浓度。
3.探索性终点
SAD和MAD：
·CSF游离和结合的MTBR tau和总MTBR tau的自基线变化
·CSF和/或血浆生物标志物(包括t-tau和p-tau)的自基线变化
分析集：
安全性分析集是接受至少1个剂量的研究药物并且具有至少1个给药后安全性评估的受试者组。PK分析集是接受至少1个剂量的研究药物并且具有足够的PK数据以得到至少1个PK参数的受试者组。PD分析集是接受至少1个剂量的研究药物并且具有足够的PD数据以得到至少1个PD参数的受试者组。
初步结果：临床安全性。
SAD部分(研究E2814-A001-001)：
研究E2814-A001-001的SAD部分已经完成了对三个队列的评价，相应的E2814剂量水平为3、10和30mg/kg。在每个队列中，6名受试者接受了E2814，并且2名受试者接受了E2814匹配的安慰剂。将总计24名健康受试者随机分配到研究E2814-A001-001的SAD部分，其中向18名受试者施用E2814，并且向6名受试者施用安慰剂。参与研究的所有24名受试者均接受至少1个剂量的安慰剂或E2814，并被纳入安全群体中。受试者人口统计数据和基线特征在图5A中汇总。
SAD部分安全性结果(队列1至5；图14A)证明了E2814具有足够的安全性和耐受性谱，如通过在3、10、30、60和90mg/kg的评价剂量中没有临床上显著的药物相关实验室、ECG或检查安全性发现或剂量限制性不良事件(AE)所示。没有治疗引发的严重不良事件或重度AE。研究人员认为两种AE，皮疹和头痛(严重程度均较轻)与研究药物相关。队列3中的一名受试者在第2天和第3天的C反应蛋白(CRP)与基线相比明显升高，无症状且无需治疗即可缓解。未鉴定到最大耐受剂量(MTD)。
此外，目前为止在队列4(60mg/kg)和队列5(90mg/kg)中的每一个中，6名受试者接受了E2814，并且2名受试者接受了E2814匹配的安慰剂。来自这些队列的初步数据证明，没有治疗引发的严重不良事件或重度不良事件，并且在生命体征、EEG和实验室数据中也没有临床上显著的发现。
MAD部分(研究E2814-A001-001)：
受试者人口统计数据和基线特征在图5B中汇总。
研究E2814-A001-001的MAD部分评价了2个队列，相应的E2814剂量水平为每4周(Q4W)750mg和1500mg，总计3个剂量，数据分别截至第169天(最后一次研究访视)和第85天。在每个MAD队列中，6名受试者接受了E2814，并且2名受试者接受了E2814匹配的安慰剂。对总计16名健康受试者进行随机化，其中12名受试者接受静脉内E2814(每个队列6名活动受试者)，并且4名受试者接受安慰剂(每个队列2名)。总计3名受试者因药物相关安全性事件以外的原因而退出：2名受试者在第1天给药之后由于在基线访问和研究药物给药之前未鉴定到的先前存在的病症(1例感染性皮疹[750mg]和1例无症状M-刺突[1500mg])而退出。第三名受试者在接受第三剂量之前退出，因为无法在方案允许的窗口内重新安排给药访问。此受试者具有轻度呼吸道症状(COVID-19PCR阴性)，这被认为与研究药物无关。
MAD部分安全性结果证明了E2814具有足够的安全性和耐受性谱，如通过在750和1500mg Q4W的评价剂量中没有临床上显著的药物相关实验室、生命体征、ECG或体格检查安全性发现或剂量限制性AE所示。总的来说，在研究期间，接受E2814治疗的12名受试者中有8名(66.7％)和接受安慰剂治疗的4名受试者中有2名(50.0％)经历了至少1次TEAE。没有治疗引发的严重AE或重度AE。所有异常实验室发现均与受试者的症状无关，并且被主要研究人员认为是临床上不显著的。在接受E2814治疗的MAD队列中的所有受试者中，最常见的TEAE是头痛(16.7％，2名受试者)、背痛(16.7％，2名受试者)和皮疹(16.7％，2名受试者)。未鉴定到最大耐受剂量(MTD)。
此外，目前为止在队列3(3000mg Q4W)中，队列中的5名受试者接受了E2814，并且2名受试者接受了E2814匹配的安慰剂。来自该队列的初步数据还证明，在健康志愿者中，3000mg Q4W E2814的剂量具有可接受的安全性和耐受性。治疗引发的不良事件(TEAE)的强度通常较轻，有三例中度(2例头痛[1例相关]，1例恶心[相关])。没有治疗引发的严重不良事件或重度不良事件，并且在生命体征、EEG和实验室数据中也没有临床上显著的发现。研究E2814-A001-001的MAD部分的安全性数据在图14B中汇总。
研究E2814-A001-001的SAD和MAD部分的安全性结果证明，E2814具有足够的单剂量和多剂量安全性和耐受性谱，在评价的队列中没有临床上显著的药物相关实验室、凝血参数(纤维蛋白原、INR、PT、aPTT)、生命体征、ECG或体格检查安全性发现或剂量限制性不良事件(AE)。在SAD和MAD部分中，在剂量分别高达90mg/kg和3000mg Q4W的最高评价剂量时，没有剂量限制性事件(DLE)。
初步结果：临床药理学
在研究E2814-A001-001的SAD部分中，在总计18名健康成年男性和女性受试者中研究E2814的单剂量PK和TE。在同一研究的MAD部分中，在总计12名受试者中评价3次重复Q4W输注后的PK和TE。
初步结果：临床药代动力学(PK)
SAD部分-PK和ADA(研究E2814-A001-001)
SAD部分中单次静脉内剂量施用后E2814的平均血清浓度-时间谱在图7中示出。几何平均血清PK参数在图6中呈现。
PK结果指示血清E2814暴露存在剂量相关增加(图6)。观察到的血清AUC和Cmax从3至30mg/kg是接近成剂量比例的，并且在60mg/kg和90mg/kg的更高剂量下大于成剂量比例(图6)。血清中达到最大E2814浓度的中位时间(tmax)为1至2.5小时。在各剂量组中，E2814呈现的分布体积(Vz)范围为约36L至55L，清除率(CL)为0.04至0.07L/小时，并且半衰期(t1/2)为20至25天。血清与CSF的浓度比的范围在0.1％至0.3％之间(图6)。E2814的平均CSF浓度-时间谱在图9中示出。几何平均CSF PK参数在图8中呈现。CSF PK结果指示，在3至60mg/kg的剂量范围内，Cmax和AUC(0-24h)的增加大于剂量比例，这些剂量组的中位tmax为25h。
24名接受E2814治疗的受试者中有8名(3mg/kg队列中有3名受试者，30mg/kg队列中有1名受试者，60mg/kg队列中有4名受试者)的血清中确认存在抗E2814抗体(ADA)。在总计8名受试者中，截止第113天(研究结束，EOS)，5名受试者具有短暂低水平的血清抗E2814抗体滴度。除3mg/kg队列中的一名受试者外，所有阳性受试者在随访期间均恢复到基线状态。在ADA阳性受试者中观察到的E2814药代动力学与ADA阴性受试者相当。
MAD部分-PK和ADA(研究E2814-A001-001)
MAD部分中多次静脉内剂量施用后E2814的平均血清浓度-时间谱在图15中示出。几何平均血清PK参数在图10中呈现。在第1天和第57天给药之后的E2814浓度-时间谱显示血清浓度在每次输注结束后不久达到峰值。在三个研究的MAD剂量中，血清中的E2814浓度存在剂量相关的增加。在第1天血清中达到最大E2814浓度的中位时间(tmax)为1.5至2.25小时，在第3次输注之后，中位tmax值明显延迟(5至7小时)。观察到的第1天和第57天血清几何平均AUC值以成剂量比例的方式增加。Cmax的增加似乎大于剂量比例。E2814呈现的分布体积(Vz)范围为约28-32L，清除率(CL)为约0.04-0.06L/小时，并且在血清中的半衰期(t1/2)为约16-19天，这与观察到的SAD部分值大致相当。Cmax的累积率范围在1.28至1.43之间，并且AUC(0-672h)的累积率范围在1.27至1.79之间。
在750mg和1500mg剂量组中评价血清ADA。750mg剂量组中只有一名受试者在第1天给药之前呈确认阳性。
初步结果：人类中的靶标接合
通过测量E2814结合的和游离的MTBR-tau替代肽浓度(分别在R4和R2中合有表位的MTBR-tau354和MTBR-tau299)，在CSF中评价靶标接合(TE)。健康受试者的初步数据指示，在施用E2814后，在单次3-90mg/kg施用和多次750mg、1500mg和3000mg施用后，CSF中结合的MTBR-tau水平具有E2814浓度相关的增加，并且游离的MTBR-tau水平降低。靶标接合被计算为E2814结合的MTBR-tau与总(游离加结合)MTBR-tau的比率，以百分比表示。单剂量施用后24小时至约672小时(28天)(图11A和图11B)以及多剂量施用后第56天至第84天(图12A和图12B)，靶标接合水平似乎得以维持。基于来自健康志愿者中的研究E2814-A001-001的可用CSF TE数据，最高多剂量3000mg(CSF浓度范围在200-400ng/mL之间)似乎与MTBR-tau299约80％饱和结合并与MTBR-tau354约70％饱和结合(图13A和图13B)。
实例2.开放标签1b/2期研究，用于评估E2814在由于显性遗传性阿尔茨海默病而患有轻度至中度认知障碍的受试者中的安全性和靶标接合(研究E2814-G000-103)
研究原理和研究设计
此研究是一项开放标签1b/2期研究，用于评价患有显性遗传性阿尔茨海默病(DIAD)并表现出轻度至中度认知障碍的受试者中脑脊液(CSF)中的MTBR-tau物质上在静脉内(IV)输注后2个不同剂量的E2814的安全性和靶标接合(TE)。此研究将针对已知具有通过基因测试确认的致病突变的个体。此研究中的受试者被确认对于已知与DIAD相关联的基因突变呈阳性。与DIAD相关联的衰老蛋白1(PSEN1)、衰老蛋白2(PSEN2)和淀粉样前体蛋白(APP)的突变具有非常高的外显率(接近100％)。
该研究还将评估E2814的药代动力学(PK)、免疫原性和其他药效学(PD)作用。
研究将由2个阶段组成：由筛查时间段组成的治疗前阶段(在第-60天与第-2天之间；筛查评估将包括tau PET、淀粉样蛋白PET、和安全性磁共振成像(MRI)以及基因测试，以确认突变状态)和由3个时间段组成的治疗阶段：1b期时间段、2期时间段和随访时间段。
1b期治疗时间段。1b期治疗时间段最初允许8名受试者接受开放标签治疗，在12周内每4周(Q4W)3次IV输注750mg E2814。1b期治疗时间段结束后，即第84天，受试者将接受安全性评估。在第1天和第84天采集CSF样品以评估E2814的TE和CSF浓度。然后受试者将进展至2期治疗时间段。
2期治疗时间段。2期治疗时间段将允许耐受750mg剂量的E2814并在1b期治疗时间段完成所有评估的受试者接受另外96周的IV E2814，初始剂量为1500mg Q4W，持续至少3个剂量(12周)，接着在剩余的几周内接受3000mg Q4W的剂量。
在第86天后，在研究期间，所有后续访问将每4周进行一次。在第84天(第12周)采集CSF样品以评估E2814的TE和CSF浓度；此后，腰椎穿刺(LP)采样将在每次剂量滴定之后12周、第169天(第24周，即1500mg剂量开始之后12周)、第253天(第36周，即3000mg剂量开始之后12周[如果增加到3000mg剂量发生在第169天之后，则此采集可以在较晚的研究日进行])以及第421天(第60周)和第757天(第108周)进行，以评估生物标志物和PK终点。受试者还将每年进行一次tau PET扫描和淀粉样蛋白PET扫描(在整个研究中进行3次：筛查、第421天和第757天)，并每半年进行一次认知表现评估。对于提前停止的受试者，将进行提前终止CSF采集和PET扫描，除非在前3个月内进行PET评估。
随访时间段。为了安全起见，受试者将在最后一个剂量之后进行12周的随访时间段。
研究的结束日期将是研究中最后一个受试者的最后一次研究访问的日期。
研究设计的概述在图16中呈现。
研究目标
该研究的主要目标是：
·评估E2814的静脉内(IV)输注在DIAD受试者中的安全性和耐受性；
·评价DIAD受试者的CSF中的MTBR-tau物质上E2814的TE。
该研究的次要目标是：
·评估血清、血浆和CSF中E2814的PK；
·评估E2814的免疫原性(抗E2814抗体的产生)；
·评估E2814对于CSF、血液和成像生物标志物的影响。
该研究的探索性目标是：
·评估E2814对于DIAD临床进展的影响，如使用临床测试诸如临床痴呆评定量表总分(CDR-SB)和多重认知和临床终点进行评估；
·采集基因组样品，用于对药物应答的异质性和疾病的临床特征进行潜在的探索性研究。
研究群体
纳入标准。受试者必须符合以下所有标准才能纳入本研究：
1.男性或女性，在知情同意时年龄为18至80岁
2.确认与DIAD相关联的PSEN1、APP或PSEN2基因突变呈阳性的个体
3.在筛查时临床痴呆评定量表总分(CDR-SB)评分为5至12
4.基于历史或筛查淀粉样蛋白PET的淀粉样蛋白阳性状态的证据
5.能够进行MRI、LP、正电子发射断层扫描(PET)，并完成所有研究相关的测试和评价
6.具有一位研究伙伴，根据研究人员的判断，其能够提供关于受试者的认知和功能能力的准确信息，并同意在需要线人输入才能完成量表的研究访问时提供信息
排除标准。将符合以下标准中任一个的受试者排除在本研究之外：
1.需要在第一剂量之前在8周内进行药物治疗的临床上重大疾病，或需要在第一剂量之前在4周内进行药物治疗的临床上显著感染
2.在筛查或基线时正在哺乳或怀孕的女性
3.具有生育能力的女性，其在筛查之前3个月内未使用高效避孕方法，或不同意在整个研究期间和研究药物停药之后16周内使用高效避孕方法。
4.任何可能导致认知障碍的神经系统病症，该认知障碍超过由受试者的AD引起的认知障碍
5.在筛查后12个月内有短暂性脑缺血发作、中风或癫痫病史
6.有临床上重要的颈动脉或椎基底动脉狭窄、斑块或其他
中风或脑出血的重要风险因素(包括心房颤动和抗凝作用)病史。
7.任何可能干扰受试者的研究程序的当前精神病诊断或症状(例如幻觉、严重抑郁或妄想)
8.在筛查时老年抑郁症量表(GDS)评分大于或等于8
9.对MRI扫描的禁忌症，包括但不限于起搏器/心脏除颤器、神经刺激器、铁磁金属植入物(例如，在颅骨和心脏装置中，经批准可安全用于MRI扫描仪的那些装置除外)
10.在筛查时脑部MRI上其他临床上显著病变的证据，可能指示除AD以外的痴呆诊断
11.在筛查时脑部MRI的其他显著的病理学发现，包括但不限于以下：超过15-20次微出血(定义为最大直径为10mm或更小)；在筛查时出现症状的任何大出血(最大直径大于10mm)；在筛查时出现症状的任何浅表铁质沉着症区域，血管源性水肿的证据；脑挫伤、脑软化、动脉瘤、血管畸形或感染性病变的证据；超过一个腔隙性脑梗死或涉及主要血管区域、严重小血管或白质病的中风的证据；占位性病变；或脑肿瘤(然而，被诊断为脑膜瘤或蛛网膜囊肿且其最大直径小于1em的病变不必排除在外)
12.对E2814或任何赋形剂或任何mAb治疗的超敏反应
13.在研究期间未得到充分控制或需要用免疫球蛋白、全身单克隆抗体(或单克隆抗体的衍生物)、全身免疫抑制剂或血浆置换治疗的任何免疫疾病
14.对于目前长期使用抗凝血剂(例如，华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban))或氯吡格雷(clopidogrel)的出血性病状是排除性的。在诸如外科手术等情况下有限(偶尔或单独)使用抗凝血剂/抗血小板化合物。
15.甲状腺刺激激素在正常范围之外。只有当研究人员认为是临床上显著时，结果在正常范围之外的其他甲状腺功能测试才应是排除性的。这适用于所有受试者，无论他们是否服用甲状腺补充剂。
16.HgbA1c>8％(如果略有升高，则允许重新测试)或胰岛素依赖性糖尿病控制不佳(包括低血糖发作)。受试者可以在3个月之后重新筛查，以优化糖尿病控制。
17.测试实验室的血清维生素B12水平异常低(如果受试者正在注射维生素B12，则水平应处于或高于测试实验室的正常下限[LLN])。维生素B12的水平可以通过反射测试来确认，包括甲基丙二酸分析，如果在该地区可用的话。
18.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史、过去一年内乙型肝炎感染史、未经充分治疗的丙型肝炎感染史或中枢神经系统螺旋体感染史(例如梅毒、莱姆病或疏螺旋体病)
19.研究人员认为需要进一步研究或治疗或可能干扰研究程序或安全性的筛查或基线时的体格检查、生命体征、实验室测试或ECG中的任何其他临床显著异常
20.筛查后3年内的恶性肿瘤(皮肤原位基底细胞癌或鳞状细胞癌、或男性受试者中的局部前列腺癌、或女性受试者的局部乳腺癌除外)。患有恶性肿瘤但在筛查之前至少有3年不间断缓解记录的受试者不需要被排除在外。
21.哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)自杀意念类型4或5的答案为″是″，或在筛查之前6个月内、筛查时或基线访问时的任何自杀行为评估，或一生中因任何自杀行为住院或接受过治疗。
22.筛查之前2年内已知或怀疑有药物或酒精滥用或依赖史，或在筛查时尿液药物检测呈阳性。如果研究人员临床认为，这是由于受试者因医学病症而服用了含有苯二氮卓类药物或阿片类药物的既往/伴随药物，而不是由于药物滥用，则无需排除在尿液药物检测中苯二氮卓类药物或阿片类药物检测呈阳性的受试者。
23.未得到稳定和充分控制或研究人员认为可能影响受试者的安全或干扰研究评估的任何其他医学病症(例如心脏病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病)
24.筛查之前6个月内同时参与涉及任何抗淀粉样蛋白疗法(包括任何mAb疗法)的临床研究
25.同时参与涉及任何抗tau疗法的临床研究。
26.在筛查之前药物的3个月或5个半衰期(以较长者为准)内参与任何其他研究药物或装置研究
27.需要在研究期间进行全身麻醉的计划手术。
28.妨碍受试者准确进行心理智能测验的视觉或听力障碍。
研究评估
筛查评估。将如程序/评估时间表中所指定的进行筛查评估(图17)。将在筛查访问时采集受试者的人口学信息(年龄、性别、种族/民族)。在筛查访问时记录医学史和手术史以及当前的医学病状。在筛查访问时采集血液样品，以进行乙型肝炎核心抗体(HBcAb)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(HCVAb)和HIV测试。
临床功效评估和分析。在基线(第-1天)、整个研究期间每24周以及在研究结束访问时进行认知评估。这些评估包括全局临床痴呆评定(CDR)、CDR-SB、简易精神状态检查(MMSE)、和多重认知和临床终点。多重认知和临床终点包括以下测试：自由和提示选择性提醒测试(FCSRT)、修订韦氏记忆量表(WMS-R)逻辑记忆、修订韦氏成人智力量表(WAIS-R)数字符号、连线测验A和B、动物命名、WMS-R数字广度、记忆评估问卷(MAC-Q)、功能评估量表(FAS)、GDS、神经精神科问卷(NPI-Q)。通过访问汇总认知评估的自基线变化。
药代动力学(PK)评估。在1b期治疗时间段中(750mg E2814施用)，根据以下时间表采集用于PK评估的血液样品：
·在第1天给药前和第1次输注结束时立即，以及在输注结束之后4、8和24小时
·在第15天、第29天(给药前)和第57天(给药前)在门诊患者就诊期间采集单个样品。
在2期治疗时间段期间(1500mg和3000mg E2814施用)采集以下PK样品：
·在第85天给药前和输注结束时立即，以及在输注结束之后4、8和24小时，然后在第169天在给药前和输注结束时立即，以及此后每12周。
通过非房室方法分析E2814的血清和血浆浓度，以确定相关PK参数。
在第1天、第84天给药前(第12周[可以在第85天进行此采集，只要在给药前进行即可])经由LP采集CSF样品。此后，在每个剂量滴定之后12周进行LP采样：例如，第169天(1500mg剂量开始之后12周)、第253天(3000mg剂量开始之后12周[如果增加到3000mg剂量发生在第169天之后，则此采集可以在较晚的研究日进行])、第421天和第757天，用于进行PK和药效学(PD)评估。
通过经验证的电化学发光测定和/或经验证的免疫沉淀/纯化，接着通过液相色谱法-串联质谱法(如可用)来测量E2814的血清、血浆和CSF浓度。通过经验证的电化学发光测定测量抗E2814抗体。
按标称采样时间将E2814的血清和血浆浓度制成表格，并使用汇总统计数据按剂量汇总。对血清和血浆浓度-时间谱进行绘图。血清和血浆E2814PK参数包括(但不限于)第1天和第85天的Cmax、达到最大药物浓度的时间(tmax)和从时间零到给药间隔结束的浓度-时间曲线下面积(AUC(0-672h))。通过汇集来自所有可用研究的数据，对E2814PK进行综合群体分析。
药效学评估。经由LP在第1天和第84天给药前(第12周[可以在第85天进行此LP，只要在给药前进行即可])采集CSF样品。此后，在每个剂量滴定之后12周进行LP采样：例如，第169天(1500mg剂量开始之后12周)、第253天(3000mg剂量开始之后12周[如果增加到3000mg剂量发生在第169天之后，则此采集可以在较晚的研究日进行])给药前，以评价E2814的MTBR-tau TE(游离/结合的MTBR-tau物质)和CSF浓度，接着在第421天(第60周)和第757天(第108周)进行每年一次CSF采集，用于评估生物标志物和PK终点。在第1、29、57和85天给药前和输注结束时立即采集血浆PD生物标志物的血液样品。还在2期治疗时间段期间在第15天、第169天以及此后每12周采集血浆PD生物标志物的血液样品。
生物标志物测量值(液体和成像)和自基线变化将按时间点和剂量进行汇总，并以图表形式呈现。这些分析针对CSF、血浆和血清进行。将评估剂量-应答关系。
使用图通过目视检查评价PK与PD之间的关系。这可以包括但不限于E2814浓度与CSF中MTBR-tau结合之间的PK/TE关系的图形探索。
药物基因组学(PGx)评估。在筛查期间采集PGx血液样品，用于进行PSEN1、APP或PSEN2基因突变测试。CSF和血浆生物标志物。将测量AD相关生物标志物(包括但不限于Aβ40、Aβ42、神经颗粒蛋白、神经丝轻链、总tau[t tau]和磷酸化tau生物标志物)的CSF和血浆浓度。
成像生物标志物。在筛查时进行纵向tau(MK-6240)和淀粉样蛋白PET(例如，C-匹兹堡化合物-B或NAV4694)，然后在2期治疗时间段期间每年进行一次。将进行提前终止PET扫描，除非在前3个月内进行PET评估。
安全性评估。对于1b期和2期治疗时间段，安全性评估将由以下组成：监测和记录所有不良事件(AE)；定期监测血液学、临床化学和尿液值；定期测量生命体征和ECG；使用C-SSRS定期评价自杀倾向并进行体格检查。在筛查时、1b期治疗时间段结束时、并且然后在2期治疗时间段期间每年一次进行安全性MRI。
所评价的安全性数据包括AE、临床实验室结果、生命体征、ECG、C-SSRS和体格检查。单独汇总来自1b期和2期治疗时间段的安全性数据。按剂量汇总TEAE。通过剂量评价实验室、生命体征和ECG的描述性统计数据(例如，连续变量的平均值、SD、中位数、最小值和最大值，以及分类变量的数量和百分比)以及自基线变化。
免疫原性评估。在第1、15、29、57、85、113、169天给药前以及在2期治疗时间段期间每12周通过测量抗E2814抗体的存在来评估免疫原性。另外，该研究还将采取临床措施来监测可能与免疫原性相关联的炎症。这些评估将包括密切监测白细胞/红细胞计数差异的变化，以及2种急性期炎症标志物的血液水平的变化：C反应蛋白和纤维蛋白原。对怀疑具有免疫应答的受试者的额外安全性评估可以包括细胞因子应答、淋巴细胞计数和亚群、免疫电泳或任何其他临床适当评估的测量。
统计和分析计划
主要终点：
·治疗引发的不良事件(TEAE)和SAE的发生率、实验室参数、生命体征和ECG
·12周时CSF游离和结合的MTBR-tau和总MTBR-tau的自基线变化
次要终点：
·第1天和第85天给药后的血清和血浆PK参数
·CSF E2814浓度
·血清(或血浆)抗E2814抗体浓度
·CSF和/或血浆生物标志物(包括总tau(t-tau))和磷酸化tau生物标志物的自基线变化
·tau PET信号的自基线变化
探索性终点：
·认知和临床评估的自基线变化
·淀粉样蛋白PET信号的自基线变化
分析集的定义
安全性分析集是接受至少1个剂量的研究药物的所有分配受试者的组。在至少1个剂量的研究治疗后获得的至少1个实验室、生命体征或ECG测量值需要纳入每个特定参数的分析中。为了评估自基线变化，还需要基线测量值。这是用于基于接受治疗原则的所有安全性分析的分析群体。
PK分析集是接受至少1个剂量的研究药物并且具有足够的PK数据以得到至少1个PK参数的受试者组。
PD分析集是接受至少1个剂量的研究药物并且具有足够的PD数据以得到至少1个PD参数的受试者组。
对于1b期和2期治疗时间段，这些分析集的定义是相同的；这些分析集的实际确定将在每个研究时间段单独进行。
Claims (33)
1.一种静脉内剂型，其包含约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量量的特异性结合Tau的抗体。
2.根据权利要求1所述的静脉内剂型，其中该单一剂量量是约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg。
3.一种静脉内剂型，其包含一定量的特异性结合Tau的抗体，其中该抗体的量是约750mg至约4500mg。
4.根据权利要求3所述的静脉内剂型，其中该抗体的量是约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的静脉内剂型，其中该静脉内剂型用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的受试者。
6.根据权利要求5所述的静脉内剂型，其中该Tau蛋白病是阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、或进行性核上性麻痹。
7.根据权利要求6所述的静脉内剂型，其中该额颞叶痴呆是皮克氏病。
8.根据权利要求6所述的静脉内剂型，其中该阿尔茨海默病是显性遗传性阿尔茨海默病或散发性阿尔茨海默病。
9.一种治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者静脉内施用特异性结合Tau的抗体，其中该抗体以约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量施用。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该抗体以约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg的单一剂量施用。
11.一种治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法，该方法包括向该人类受试者施用特异性结合Tau的抗体，其中该抗体以约750mg至约4500mg的剂量施用。
12.根据权利要求11所述的方法，其中该抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量施用。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中该剂量每四周一次施用。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中该剂量静脉内施用。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的治疗人类受试者的方法，其中该Tau蛋白病是阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、或进行性核上性麻痹。
16.根据权利要求15所述的治疗人类受试者的方法，其中该额颞叶痴呆是皮克氏病。
17.根据权利要求15所述的治疗人类受试者的方法，其中该阿尔茨海默病是显性遗传性阿尔茨海默病或散发性阿尔茨海默病。
18.一种用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，该药物组合物包含特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体以约3mg/kg至约90mg/kg的单一剂量施用于该受试者。
19.根据权利要求18所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该特异性结合Tau的抗体以约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约90mg/kg的单一剂量施用于该受试者。
20.一种用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，该药物组合物包含特异性结合Tau的抗体，其中该特异性结合Tau的抗体以约750mg至约4500mg的剂量施用于该受试者。
21.根据权利要求16所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该特异性结合Tau的抗体以约750mg、约1500mg、约3000mg、或约4500mg的剂量施用。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该特异性结合Tau的抗体每四周一次施用。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该特异性结合Tau的抗体静脉内施用。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该Tau蛋白病是阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、或进行性核上性麻痹。
25.根据权利要求24所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该额颞叶痴呆是皮克氏病。
26.根据权利要求24所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该阿尔茨海默病是显性遗传性阿尔茨海默病或散发性阿尔茨海默病。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的用于治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的药物组合物，其中该药物组合物包含至少一种药学上可接受的载剂。
28.根据权利要求1至8中任一项所述的静脉内剂型、根据权利要求9至17中任一项所述的治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、或根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中该抗Tau抗体包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区(VL)的轻链互补决定区(LCDR)。
29.根据权利要求1至8中任一项所述的静脉内剂型、根据权利要求9至17中任一项所述的治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、或根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中该抗Tau抗体包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中该HCDR1包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；该HCDR2包含SEQ IDNO：8的氨基酸序列；该HCDR3包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列；该LCDR1包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列；该LCDR2包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列；并且该LCDR3包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，其中这些CDR根据Kabat法来定义。
30.根据权利要求1至8中任一项所述的静脉内剂型、根据权利要求9至17中任一项所述的治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、或根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中该抗Tau抗体包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中该HCDR1包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列；该HCDR2包含SEQID NO：14的氨基酸序列；该HCDR3包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列；该LCDR1包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列；该LCDR2包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；并且该LCDR3包含SEQ IDNO：18的氨基酸序列，其中这些CDR根据IMGT法来定义。
31.根据权利要求1至8中任一项所述的静脉内剂型、根据权利要求9至17中任一项所述的治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、或根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中该抗Tau抗体包含含有SEQ ID NO：2的VH和含有SEQ ID NO：5的VL。
32.根据权利要求1至8中任一项所述的静脉内剂型、根据权利要求9至17中任一项所述的治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、或根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中该抗Tau抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链。
33.根据权利要求1至8中任一项所述的静脉内剂型、根据权利要求9至17中任一项所述的治疗被诊断为患有Tau蛋白病的人类受试者的方法、或根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中该抗Tau抗体是抗体E2814或其生物仿制药。
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