CN118215494A - 用于治疗骨骼关节的方法以及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
公开了一种关节治疗组合物，当以治疗有效量施用于哺乳动物时，所述关节治疗组合物可以减少炎症，并且甚至治愈受伤的或患病的骨骼关节。例如，所述关节治疗组合物非常适于治疗骨关节炎和其它骨骼小病或损伤。例如，本公开的组合物可以显著减少与骨骼健康相关的各种生物标志物，包含减少体内的肿瘤坏死因子血清和蛋白质。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年11月12日提交的美国临时申请第63/278,860号的权益的优先权，所述美国临时申请通过引用以其整体明确并入本文。
背景技术
软骨的基质包含胶原蛋白、蛋白多糖和非胶原蛋白，并且当所述基质排列在形成关节的两块骨的末端时，其充当骨骼关节内的缓冲垫和减震器。软骨损伤可以由包含以下的若干种病状引起：关节损伤、缺血性坏死、衰老的影响、骨关节炎、自身免疫性病症和类风湿性关节炎。受损的软骨会引起疼痛，并且可以限制关节的运动。
炎症是组织对损伤的应答，并且其特征在于流向组织的血流量增加，引起体温升高、发红、肿胀和疼痛。炎症可以分类为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激的最初应答，并且通过增加血浆和白细胞(尤其是粒细胞)从血液进入损伤的组织的移动来实现。一连串的生化事件传播炎性应答并使其成熟，涉及局部血管系统、免疫系统和损伤的组织内的各种细胞。长期炎症(也称为慢性炎症)会导致炎症部位处存在的细胞的类型发生渐进性变化，并且其特征在于来自炎性过程的组织的同时破坏和治愈。
一个指示由损伤或骨关节炎引起的关节健康不佳的发作的关节健康因素是肿瘤坏死因子α(TNF α)的水平。TNF α由单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞产生。TNFα以可溶性形式solTNF(被认为在炎症中起重要作用)和跨膜形式tmTNF(其涉及免疫功能)两者存在。
TNF α主要作用于单核细胞、滑膜巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞和内皮细胞，并且刺激促炎细胞因子和趋化因子合成。其激活粒细胞并增加MHC II类表达。其促进基质金属蛋白酶(MMP)的分泌，导致软骨基质降解，这指示炎症。
由于其引发炎性级联，并且被发现在炎症或损伤的组织附近增加，TNF α抑制是疼痛和/或炎症疗法和/或组织破坏的靶标。
存在用于治疗患有损伤或疾病(如骨关节炎)的骨骼关节的各种方法。这些治疗方法中的大多数治疗方法是针对控制疼痛和炎症。需要一种不仅可以被施用于哺乳动物以治疗与关节健康不佳相关的疼痛，而且能够修复受损的组织以恢复活动性的组合物。
发明内容
本公开总体上涉及改善哺乳动物的以下中的一种或多种的方法：关节疼痛、关节健康、关节活动性或炎症。所述方法包含向所述哺乳动物施用营养品补充剂，其中所述补充剂包含II型胶原蛋白组合物。一方面，所述II型胶原蛋白组合物包含未变性的胶原蛋白，所述未变性的胶原蛋白已被发现特别有效。所述II型胶原蛋白以足以抵消骨骼关节的疾病或炎症(如骨关节炎或其它关节坏死)的影响的量施用于所述哺乳动物。出乎意料地发现，增加所述II型胶原蛋白的剂量转化为更大的关节健康功效。
在一个实施例中，例如，本公开涉及治疗哺乳动物的骨骼关节损伤或疾病的方法。所述方法包含向所述哺乳动物供应治疗有效量的关节治愈组合物。关节治疗组合物包括胶原蛋白，并且可以以剂量的形式施用于所述哺乳动物。更具体地，所述关节治疗组合物以超过约0.66mg/kg体重/天的量(其转化为40mg的人等效剂量)施用于所述哺乳动物。
过去普遍认为大于约0.55，如大于约0.6mg/kg体重/天的未变性的(或天然)胶原蛋白剂量(例如，对于一些哺乳动物为40mg的胶原蛋白)不会对用户或哺乳动物具有增加的有益作用。然而，令人惊讶和出乎意料地发现，施用超过约0.66mg/kg体重/天的胶原蛋白，特别是未变性的胶原蛋白可以对关节损伤或疾病具有显著的有益效果。在这方面，一方面，与施用小于0.3mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，如与施用小于0.5mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，如与施用小于0.6mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，本公开的方法可以向哺乳动物施用足以减轻骨骼关节损伤或疾病的严重程度的更大量的胶原蛋白，如通过至少一种关节健康标志物的变化所示的。
例如，所述关节治疗组合物可以施用与所述哺乳动物，使得所述哺乳动物以大于约1mg/kg体重/天，如大于约2mg/kg体重/天的量接收胶原蛋白，特别是未变性的II型胶原蛋白。胶原蛋白可以以例如以约1.2mg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天的量施用于所述哺乳动物。
施用于所述哺乳动物的胶原蛋白的量可以取决于各种因素，包含炎症的类型和量以及哺乳动物的类型。在一个实施例中，所述哺乳动物(其可以是人)以大于约50mg/天的量，如大于约80mg/天，如大于约100mg/天，如大于约120mg/天，如大于约160mg/天的量，如大于约320mg/天的量，如大于约400mg/天的量，如大于约480mg/天的量和通常小于约3,000mg/天的量，如小于约1,000mg/天的量施用胶原蛋白。
为了治疗骨骼关节的炎症和/或治疗关节损伤或疾病，如骨关节炎，可以以足够的量并在一定时段内向所述哺乳动物施用所述关节治疗组合物。本公开的组合物的效果可以在改善的活动性和/或通过监测与炎症、关节代谢和/或关节健康相关的各种生物标志物中看到。例如，本公开的关节治疗组合物可以在足以以大于约5％的量，如以大于约15％的量，如以大于约25％的量减少血清肿瘤坏死因子α的时段内施用于哺乳动物。血清C反应蛋白可以减少大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％。前列腺素E2可以减少大于约8％，如大于约15％，如大于约25％，如大于约30％。白介素-1血清水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％。白介素-6血清可以减少大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％。白介素-1-B蛋白可以减少大于约8％，如大于约10％，如大于约15％，如大于约20％。白介素-6蛋白可以减少大于约10％，如大于约15％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％。白介素-10蛋白可以减少大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％。肿瘤坏死因子α蛋白可以减少大于约10％，如大于约20％，如大于约25％，如大于约35％。环氧合酶2蛋白可以减少大于约7％，如大于约10％，如大于约20％，如大于约30％。核因子κB蛋白可以减少大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约35％。基质金属肽酶3可以减少大于约15％，如大于约25％，如大于约35％。软骨寡聚基质血清可以减少大于约10％，如大于约20％，如大于约30％。软骨寡聚基质蛋白可以减少大于约10％，如大于约15％，如大于约25％，如大于约30％。另一方面，转化生长因子B可以增加大于约5％，如大于约10％，如大于约15％，如大于约20％。
本公开的关节治疗组合物可以在足以使哺乳动物的凯尔格伦-劳伦斯评分(Kellgren-Lawrence score)改变至少约20％的时段内施用于所述哺乳动物。本公开的关节治疗组合物也可以在足以使哺乳动物的曼金评分(Mankin score)改变至少约15％的时段内施用于所述哺乳动物。
上述生物标志物的上述减少和增加可以与被治疗的哺乳动物的初始水平进行比较。上述对生物标志物的影响可以在施用关节治疗组合物后的一定时段发生。例如，所述时段可以是约10天至约60天，如约20天至约40天。在一个实施例中，上述效果在28天的时段之后实现。所述关节健康组合物可以以任何合适的形式施用。一方面，所述关节健康组合物是旨在被摄入的营养品补充剂。此类形式包含固体、液体和凝胶，包含胶囊、片剂和粉末等。所述关节健康组合物也可以是脂质多颗粒形式(LMP)，无论是喷雾干燥的、呈小珠状等。
下面更详细地讨论本公开的其它特征和方面。
附图说明
针对本领域的普通技术人员的本发明的全面和可行的公开内容，包含其最佳模式在本说明书的其余部分中参考附图更具体地进行阐述，在附图中：
图1是以下实例中获得的一些结果的图形表示；
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附图标记在本说明书和附图中的重复使用旨在表示本发明的相同或类似的特征或元件。
定义
如本文所使用的，当用于修饰值时，术语“约”、“大约”或“总体上”表示所述值一方面可以增大或减小10％，一方面，如8％、如5％、如4％、如3％、如2％、如1％，并且仍然处于所公开的方面内。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”应意指组合物的提供向需要此类治疗的哺乳动物施用或递送所述组合物而引起的特定药理学或营养应答的剂量或量。需要强调的是，在特定情况下向特定受试者施用的“治疗有效量”并不总是有效地治疗如本文所描述的小病或以其它方式改善健康，即使此类剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”也是如此。事实上，特定受试者可能对“治疗有效量″是“难治的”。例如，难治性受试者可能在特定受体、代谢途径或应答能力方面具有低生物利用度或遗传变异性，使得临床疗效是不可获得的。应当进一步理解，在特定情况下，组合物或补充剂可以作为口服剂量进行测量，或者参考可以在血液中测量的成分水平进行测量。在其它实施例中，当组合物包含在局部调配物中时，剂量可以以施加至皮肤的量来测量。一方面，治疗有效量是指供应或摄取一定量的胶原蛋白以维持、修复或改善关节的健康。
如本文所使用的，“活性”或“活性成分”意指可能期望施用于身体的药物(drug)、药物(medicament)、药物(pharmaceutical)、治疗剂、营养品或其它化合物。活性成分可以是“小分子”，通常分子量为2000道尔顿或更低。活性成分也可以是“生物活性”。生物活性成分包含蛋白质、抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、疫苗和此类材料的各种衍生物。在一个实施例中，活性成分是小分子。在另一个实施例中，活性成分是生物活性。在仍另一个实施例中，活性成分是小分子和生物活性的混合物。同样如本文所使用的，术语“活性成分”、“第一活性成分”、“第二活性成分”等可以用于表示位于颗粒内的不同位置中的活性成分，如位于核心中的活性成分或位于一个或多个外层中的活性成分。然而，术语“第一”或“第二”并不一定表示第一活性成分不同于第二活性成分。例如，在某些实施例中，包含在核心内的活性成分可以与包含在按置在核心上的外层内的第二活性成分相同。而在某些其它实施例中，包含在核心内的活性成分可以与包含在按置在核心上的外层内的第二活性成分不同。
术语“补充剂”意指除了哺乳动物的正常饮食之外的但可以与哺乳动物的正常食物或饮品组合物组合的产品。补充剂可以呈任何形式，但不限于固体、液体、凝胶、胶囊或粉末。补充剂也可以与食物组合物同时施用或作为食物组合物的组分施用，所述食物组合物可以包括食物产品、饮料、宠物食物、零食或甜食。在一个实施例中，所述饮料可以是活性饮品。
术语“营养品”并且是指添加到饮食来源(例如，食物、饮料或饮食补充剂)中的除了其基本营养价值外还提供健康或医疗益处的任何化合物。
如本文所使用的，术语“递送”或“施用”是指用于向受试者提供组合物、产品或营养品的任何途径，如医学界所承认的标准那样。例如，本公开设想了递送或施用的途径，所述途径包含口服摄取加上任何其它合适的递送途径，包含经皮、静脉内、腹膜内、肌内、局部和皮下。
如本文所使用的，术语“哺乳动物”包含可以受益于改善的关节健康、复原力和恢复的任何哺乳动物，并且可以包含但不限于犬科动物、马科动物、猫科动物、牛科动物、羊科动物、人类或猪科动物哺乳动物。
如本文所使用的，“健康的”是指没有疾病或损伤。
除非另有说明，否则如本文所使用的，“胶原蛋白”是指所有形式的胶原蛋白，不论有或没有变性，有或没有盐或稳定剂，以及原纤维类型和非原纤维类型的胶原蛋白，不限于具有间断三重螺旋的原纤维相关胶原蛋白(FACIT，IX型、XII型、XIV型、XIX型、XXI型)，包含短链胶原蛋白(通常为VII型和X型)、基底膜(IV型)、多丛蛋白(Multiplexin)(具有中断的多个三重螺旋结构域)(XV、XVIII型)和其它类型的胶原蛋白(VI型、VII型)。一方面，胶原蛋白可以在没有任何化学品或酶或加热或较低pH处理的情况下维持具有三螺旋结构和表位。
如本文所使用的，术语“生物标志物”是指哺乳动物中的可测量物质，其存在、浓度或量指示一些现象，如疾病、感染或炎症，并且可以是关节生物标志物、炎症生物标志物等。
如本文所使用的，任何一种或多种所讨论的生物标志物的百分比变化是基于相应的受试者和/或标志物的基线值，而不是指从中点或非起点的百分比变化。因此，如本文所使用的，“基线”是指第零天或起点，并且因此可以用于确定起点处测量的标志物的值，然后用于计算本文所讨论的任何生物标志物相对于基线的百分比变化。
下面更详细地讨论本公开的其它特征和方面。
具体实施方式
本领域的普通技术人员应当理解，本讨论仅是对示例性实施例的描述，并且不旨在限制本公开的更广泛方面。
通常，本公开涉及一种用于减少炎症、增加活动性和/或以其它方式治疗哺乳动物的骨骼关节的疾病或损伤的方法。所述方法包含向如上文所描述的受影响的哺乳动物，如动物和人施用治疗有效量的关节治疗组合物，并且持续足以改善哺乳动物和骨骼关节的健康的时段。例如，本公开的方法特别适于治疗骨关节炎和/或骨骼坏死。
本公开的关节治疗组合物含有胶原蛋白，如各种形式的任何合适的胶原蛋白。在一个实施例中，包含在关节治疗组合物中的胶原蛋白是未变性的II型胶原蛋白。胶原蛋白过去曾被用作改善健康哺乳动物的关节健康的补充剂。例如，于2021年8月13日提交并通过引用并入本文的PCT申请第PCT/US2021/045853号公开了一种用于改善健康哺乳动物的炎症、关节健康、关节活动性和关节舒适性的补充剂和方法。过去认为向哺乳动物施用胶原蛋白的益处是以较低的剂量实现的，并且增加向哺乳动物施用的胶原蛋白的量没有另外的益处。相反，现在已经发现，向哺乳动物施用更多量的胶原蛋白可以出乎意料地并显著改善患有如骨关节炎和/或骨骼坏死等小病或疾病的哺乳动物的骨骼关节健康。事实上，已经发现本公开的补充剂的功效随着未变性的胶原蛋白的剂量的增加而继续增加。
例如，过去普遍认为大于约0.55，如大于约0.6mg/kg体重/天的胶原蛋白剂量(例如，对于一些哺乳动物(如人)为40mg的胶原蛋白)不会对用户或哺乳动物具有增加的有益作用。然而，令人惊讶和出乎意料地发现，施用超过约0.66mg/kg体重/天的胶原蛋白可以对关节损伤或疾病具有显著的有益效果。在这方面，一方面，与施用小于0.3mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，如与施用小于0.5mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，如与施用小于0.6mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，本公开的方法可以向哺乳动物施用足以减轻骨骼关节损伤或疾病的严重程度的更大量的胶原蛋白，如通过至少一种生物标志物的变化所示的。
本公开的关节治疗组合物当施用于患有骨骼关节小病或损伤的哺乳动物时，除了治愈骨骼关节之外，还可以显著减少疼痛。当施用于患有一个或多个骨骼关节损伤或小病的哺乳动物时，关节治疗组合物可以显著改善活动性并改善关节和组织健康，这可以通过凯尔格伦-劳伦斯评分和曼金评分来测量。例如，本公开的关节治疗组合物可以在足以使哺乳动物的凯尔格伦-劳伦斯评分改变至少约20％的时段内施用于所述哺乳动物。本公开的关节治疗组合物也可以在足以使哺乳动物的曼金评分改变至少约15％的时段内施用于所述哺乳动物。
还发现，以治疗有效量向哺乳动物施用关节治疗组合物可以显著影响和改善与骨骼健康和/或炎症相关的各种生物标志物。例如，在患有骨骼关节疾病或损伤的哺乳动物中，本公开的关节治疗组合物可以显著且出乎意料地减少肿瘤坏死因子α(TNF α)，所述TNFα被认为通过启动炎性级联在炎症中发挥重要作用。然而，本公开的方法可以将哺乳动物的血清TNF α减少大于约5％，如大于约15％，如大于约25％，并且通常小于约120％，如小于约80％。类似地，TNF α蛋白在哺乳动物体内可以减少大于约10％，如减少大于约20％，如减少大于约25％，如减少大于约35％，并且通常小于约80％。上述减少可以在至少每三天一次，如至少每天一次施用关节治疗组合物一定时段后发生。例如，上述结果可以在20周的治疗后显示，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的血清白介素-1水平。血清白介素水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％，并且通常小于约100％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的血清白介素-6水平。血清白介素水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％，并且通常小于约120％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的血清C反应蛋白水平。血清C反应蛋白水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％，并且通常小于约90％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的前列腺素E2水平。前列腺素E2水平可以降低大于约8％，如大于约15％，如大于约25％，如大于约30％，并且通常小于约80％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的白介素-1-B蛋白水平。白介素-1-B蛋白水平可以降低大于约8％，如大于约10％，如大于约15％，如大于约20％，并且通常小于约60％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的白介素-6蛋白水平。白介素-6蛋白水平可以降低大于约10％，如大于约15％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％，并且通常小于约80％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的白介素-10蛋白水平。白介素-10蛋白水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约40％，并且通常小于约100％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的环氧合酶2蛋白水平。环氧合酶2蛋白水平可以降低大于约7％，如大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，并且通常小于约90％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的核因子κB蛋白水平。核因子κB蛋白水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，如大于约35％，并且通常小于约80％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的基质金属肽酶3水平。基质金属肽酶3水平可以降低大于约15％，如大于约25％，如大于约35％，并且通常小于约75％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的软骨寡聚基质血清水平。软骨寡聚基质血清水平可以降低大于约10％，如大于约20％，如大于约30％，并且通常小于约80％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以降低患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的软骨寡聚基质蛋白水平。软骨寡聚基质蛋白水平可以降低大于约10％，如大于约15％，如大于约25％，如大于约30％，并且通常小于约80％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
本公开的关节治疗组合物还可以提高患有骨关节炎或其它骨骼关节损伤或小病的哺乳动物的转化生长因子B水平。转化生长因子B蛋白水平可以提高大于约5％，如大于约10％，如大于约15％，如大于约20％，并且通常小于约65％。上述效果可以在用关节治疗组合物治疗20周的治疗时段后发生，如在15周的治疗后，如在12周的治疗后，如在10周的治疗后，如在8周的治疗后，如在6周的治疗后，如在4周的治疗后。
如上所示，对哺乳动物体内的生物标志物的影响可能是显著的，并且远远超过过去当哺乳动物被施用胶原蛋白时记录的生物标志物影响。
如上文所描述的，本公开的关节治疗组合物含有单独的胶原蛋白或与各种其它添加剂和成分组合。关节治疗组合物可以包含一种或多种如上文所定义的任何胶原蛋白，和/或一方面，可以包含以下中的一种或多种：I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、III型胶原蛋白、IV型胶原蛋白或胶原蛋白肽，或其混合物。一方面，关节治疗组合物含有单独的II型胶原蛋白，或其与I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、IV型胶原蛋白或胶原蛋白肽中的一种或多种的组合。一方面，关节治疗组合物可以包含II型胶原蛋白(有时被称为天然II型胶原蛋白)和未变性的II型胶原蛋白的混合物。另外或可替代地，关节治疗组合物可以包含天然II型胶原蛋白和未变性的II型胶原蛋白的混合物加上如I型、III型、IV型或胶原蛋白肽等另外的胶原蛋白。此外，一方面，关节治疗组合物包含完整胶原蛋白、胶原蛋白的生物活性肽片段或其组合。
一方面，关节治疗组合物中的胶原蛋白中的一种或多种类型可以进行热灭菌，如通过高压灭菌，和/或还可以包含盐，如碱化，或酸，和/或有机或无机盐。因此，一方面，胶原蛋白的一部分可以至少部分地水解。一方面，胶原蛋白通过任何过程或化合物水解，包含通过酸碱剂、酶、热或其它温度极端、化学品、UV、盐或其组合。一方面，经水解的胶原蛋白是已通过任何方法至少部分地水解的未变性的胶原蛋白，并且一方面，可以包含具有已变性的任何部分的未变性的胶原蛋白。然而，如所讨论的，一方面，关节治疗组合物的至少一部分是未变性的。
如上文所指示的，一方面，补充剂含有关节治疗组合物，特别是II型胶原蛋白组合物，如未变性的II型胶原蛋白组合物、至少部分水解的II型胶原蛋白组合物或其组合。用于本公开的II型胶原蛋白可以从任何合适的来源获得。例如，胶原蛋白可以源自多种哺乳动物来源、禽类来源，或者可以从多种鱼类或其组合中获得。例如，胶原蛋白可以从鲑鱼、鲨鱼、家禽、猪类、蛋壳、火鸡软骨、牛软骨等中获得。例如，在一个实施例中，II型胶原蛋白可以如Schilling的美国专利第7,083,820号中所公开的那样获得，所述美国专利通过引用并入本文中。例如，未变性的II型胶原蛋白可以品牌从InterHealth Nutraceuticals公司(InterHealth Nutraceuticals)获得。/>品牌是一种天然成分，其含有糖基化的未变性的II型胶原蛋白。关节治疗组合物还可以包括经水解的胶原蛋白。关节治疗组合物还可以包括纯蛋白质或活性肽片段。在一个实施例中，关节治疗组合物可以不含任何骨或骨材料。在其它实施例中，关节治疗组合物可以不含任何转化生长因子(TGF)、骨形态发生蛋白(BMP)或两者。在仍另一个实施例中，关节治疗组合物包括II型胶原蛋白并且完全不含任何I型胶原蛋白。
在制备用于口服施用的动物组织中，在一个实施例中，可以首先将含II型胶原蛋白的组织从周围组织中解剖出来并切块或以其它方式粉碎成颗粒。微粒或研磨的软骨可以通过不影响组织中的II型胶原蛋白的主要部分的结构或不使其变性的方法进行灭菌，如低温加工，并且可以形成为含有治疗有效水平的未变性的II型胶原蛋白的剂量。作为天然产物，样品与样品之间的某种差异是预期到的。这些变化可以通过在粉碎之后进行共混来最小化。可以通过允许对非变性II型胶原蛋白和其它成分的量进行测量的分析技术来辅助共混。
尽管如此，本公开已经发现，通过如上文所讨论的小心地形成颗粒并对II型胶原蛋白进行灭菌，非变性II型胶原蛋白可以对胃酸和胃中的消化酶具有抗性。由于这种灭菌工艺，非变性II型胶原蛋白也保留了其3维形状，从而保留了生物活性表位区。不希望受理论的束缚，据信表位区含有诱导如上文所讨论的口服耐受性的能力。具体地，表位区允许非变性胶原蛋白与具有诱导口服耐受过程的能力的派伊尔结(Peyer′s Patch)结合。
施用于哺乳动物的关节治疗组合物的量、每单位时间的剂量数量和治疗的长度都可以根据各种因素而变化，包含被治疗的哺乳动物的类型、被治疗的损伤或小病等。在一个实施例中，例如，将关节治疗组合物施用于哺乳动物，使得哺乳动物接受至少0.66mg/kg体重/天的量的胶原蛋白。例如，治疗有效量可以包含以大于约1mg/kg体重/天，如大于约1.2mg/kg体重/天，如大于约1.4mg/kg体重/天，如大于约1.6mg/kg体重/天，如大于约1.8mg/kg体重/天，如大于约2mg/kg体重/天，如大于约2.2mg/kg体重/天，如大于约2.4mg/kg体重/天，如大于约2.6mg/kg体重/天，并且通常小于约5mg/kg体重/天，如小于约4mg/kg体重/天的量向哺乳动物施用胶原蛋白。
在一个特定实施例中，以约1.2mg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天的量向哺乳动物施用胶原蛋白。
当将根据本公开的胶原蛋白施用于包含人在内的较大哺乳动物时，可以以大于约50mg/天的量，如以大于约80mg/天的量，如以大于约120mg/天的量，如以大于约160mg/天的量，如以大于约320mg/天的量，如以大于约480mg/天的量，如以大于约640mg/天的量，如以大于约800/天的量向哺乳动物施用胶原蛋白。施用于哺乳动物的胶原蛋白的量通常小于约5,000mg/天，如小于约3,000mg/天，如小于约2,000mg/天，如小于约1，000mg/天，如小于约500mg/天。
关节治疗组合物可以口服施用于哺乳动物，并且可以是营养品补充剂的形式。补充剂可以是可以吞咽、咀嚼、饮用等的单独的剂量容器的形式。剂量容器可以是胶囊或片剂。在一个实施例中，每个剂量容器中的胶原蛋白的量可以是约40mg至约200mg。一方面，如上文所描述的每个剂量容器可以每天至少两次，如每天至少三次，如每天至少四次，并且通常少于每天约八次，如少于每天约六次，如少于每天约五次施用于哺乳动物。
一方面，未变性的II型胶原蛋白可以构成胶原蛋白组合物中的全部或基本上全部总II型胶原蛋白，并且因此，可以以上文所讨论的量存在于补充剂中。然而，一方面，未变性的II型胶原蛋白可以占总II型胶原蛋白和/或胶原蛋白组合物的约0.5％至约95％，II型胶原蛋白或总胶原蛋白组合物的如约1％至约75％，如约1.5％至约50％，如约2％至约40％，如约2.5％至约15％，或其之间的任何范围或值。
一方面，胶原蛋白组合物可以进一步包含防腐剂盐，如氯化钾。因此，一方面，上文所讨论的胶原蛋白组合物的总量可以包含II型胶原蛋白和/或非变性II型胶原蛋白，单独的或与另外的胶原蛋白、防腐剂盐或其组合的组合。在此类方面，总II型胶原蛋白，包含天然的和未变性的II型胶原蛋白，可以占胶原蛋白组合物的约1％至约99％，如约2.5％至约90％，如约5％至约80％，如约7.5％至约70％，如约10％至约60％，如约15％至约50％，如约20％至约35％，或其之间的任何范围或值。
当II型胶原蛋白包含未变性的II型胶原蛋白时，未变性的II型胶原蛋白可以具有大的氧自由基吸收能力(ORAC)，如根据ORAC 6.0测量的。具体地，ORAC测试测量针对已知涉及衰老和常见疾病发病机制的氧自由基的抗氧化清除活性，并且由六种类型的ORAC测定组成，所述测定评估材料对初级活性氧类、过氧自由基、羟基自由基、超氧阴离子和过氧亚硝基的抗氧化能力。具体地，ORAC检测包含将活性氧类(ROS)引入器引入到测定系统，其中所述ROS引入器触发特定ROS的释放，这会降解探针并使其发射波长或强度发生变化。因此，如果正在测试的测定包含抗氧化剂，则抗氧化剂会吸收ROS并保护探针免于降解。探针的保护程度指示材料的抗氧化能力，并且结果以所测试的材料的μmol trolox当量(TE)/g表示。
例如，针对过氧自由基的ORAC测定测量样品保护荧光蛋白(荧光素)免于由2，2′偶氮双(2脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)产生的过氧自由基的损害的抗氧化能力。针对羟基自由基的ORAC测定测量样品保护荧光蛋白(荧光素)免于由钴与过氧化氢之间的反应产生的羟基自由基的损害的抗氧化能力。针对过氧亚硝基的ORAC测定测量样品保护二氢罗丹明-123免于由3-吗啉基斯德亚胺盐酸盐产生的过氧亚硝基自由基的损害的抗氧化能力。针对超氧化物的ORAC测定测量样品保护氢乙啶免于由黄嘌呤氧化酶产生的超氧化物的损害的抗氧化能力。针对单线态氧的ORAC测定测量样品保护氢乙啶免于由钼酸锂与过氧化氢之间的反应产生的单线氧的损害的抗氧化能力。最后，针对次氯酸根的ORAC测定测量样品保护荧光蛋白荧光素免于由次氯酸钠产生的次氯酸根自由基的损害的抗氧化能力。
因此，一方面，根据本公开的具有未变性的II型胶原蛋白的胶原蛋白组合物的总ORAC可以为约200μmol TE/g或更大，如约250μmol TE/g或更大，如约300μmol TE/g或更大，如约350μmol TE/g或更大，如约400μmol TE/g或更大，如约450μmol TE/g或更大，如约500μmol TE/g或更大，如约550μmol TE/g或更大，如约600μmol TE/g或更大，如约700μmol TE/g或更大，如约750μmol TE/g或更大，如约800μmol TE/g或更大，如约825μmol TE/g或更大，至多约1000μmol TE/g，或其之间的任何范围或值。
此外，一方面，根据本公开的具有未变性的II型胶原蛋白的胶原蛋白组合物的针对过氧基的ORAC可以为约1μmol TE/g或更大，如约2.5μmol TE/g或更大，如约5μmol TE/g或更大，如约7.5μmol TE/g或更大，如约10μmol TE/g或更大，如至多约10.5μmol TE/g或更大，至多约50μmol TE/g，或其之间的任何范围或值。
类似地，一方面，根据本公开的具有未变性的II型胶原蛋白的胶原蛋白组合物的针对羟基的ORAC可以为约10μmol TE/g或更大，如约15μmol TE/g或更大，如约20μmol TE/g或更大，如约25μmol TE/g或更大，如约27.5μmol TE/g或更大，如约30μmol TE/g或更大，至多约40μmol TE/g，或其之间的任何范围或值。
另外或可替代地，一方面，根据本公开的具有未变性的II型胶原蛋白的胶原蛋白组合物的针对过氧亚硝基的ORAC可以为约0.5μmol TE/g或更大，如约1μmol TE/g或更大，如约1.5μmol TE/g或更大，如约2μmol TE/g或更大，如约2.25μmol TE/g或更大，至多约5μmol TE/g，或其之间的任何范围或值。
一方面，根据本公开的具有未变性的II型胶原蛋白的胶原蛋白组合物的针对单线态氧的ORAC可以为约500μmolTE/g或更大，如约550μmolTE/g或更大，如约600μmol TE/g或更大，如约650μmol TE/g或更大，如约700μmol TE/g或更大，如约725μmol TE/g或更大，至多约1000μmol TE/g，或其之间的任何范围或值。
此外，一方面，根据本公开的具有未变性的II型胶原蛋白的胶原蛋白组合物的针对次氯酸根的ORAC可以为约25μmol TE/g或更大，如约30μmol TE/g或更大，如约35μmolTE/g或更大，如约40μmol TE/g或更大，如约45μmol TE/g或更大，如至多约50μmol TE/g或更大，至多约75μmol TE/g，或其之间的任何范围或值。
此外，一方面，当II型胶原蛋白包含未变性的II型胶原蛋白时，未变性的II型胶原蛋白的分子量可以为约10,000道尔顿或更高，如约15,000道尔顿或更高，如约20,000道尔顿或更高，如约25，000道尔顿或更高，如约30，000道尔顿或更高，如约35，000道尔顿或更高，如约40，000道尔顿或更高，如约45，000道尔顿或更高，如约50，000道尔顿或更高，如约55，000道尔顿或更高，如约60，000道尔顿或更高，如约65，000道尔顿或更高，如约70，000道尔顿或更高，如约75，000道尔顿或更高，如约80，000道尔顿或更高，如约85，000道尔顿或更高，如约90，000道尔顿或更高，如约95，000道尔顿或更高，如约100，000道尔顿或更高，至多约350，000道尔顿或更低，或其之间的任何范围或值。
尽管已经讨论了各个方面和益处，一方面，胶原蛋白组合物在掺入到如下文所讨论的剂型中之前被掺入到合适的递送形式中。一方面，本公开的组合物可以作为胶囊或片剂被包含在内。
可替代地，组合物可以是作为递送形式的水包油乳液。具体地，一方面，此类布置可以允许一种或多种油溶性和/或一种或多种水溶性活性成分包含在相同的递送形式中。可替代地，仅可以使用油溶性组分(例如，II型胶原蛋白)，并且乳剂可以用于将组合物掺入到基于水的应用中。然而，应当理解，一方面，可以在补充剂中使用水溶性II型胶原蛋白。
水包油乳剂也可以含有至少一种功能性胶，如阿拉伯胶。通常，阿拉伯胶是糖蛋白和多糖，包含阿拉伯糖和半乳糖的复杂混合物。阿拉伯胶通常可溶于水，并且可食用。
水包油乳剂还可以含有水。在某些方面，水包油乳剂可以含有约5重量％至35重量％的水。
在一些方面，水包油乳剂可以含有一种或多种稳定剂或悬浮促进剂。例如，在某些方面，水包油乳剂可以含有一种或多种胶，如结冷胶或黄原胶。如果包含结冷胶或黄原胶的话，则所述结冷胶或黄原胶可以以小于水包油乳剂的约3.5重量％，如小于约2.5重量％，如小于约1.5重量％，如小于约1.0重量％，如小于约1.0重量％的量存在。稳定剂的实例是二氧化硅，其可以以小于约2重量％，如小于约1.5重量％，如小于约1重量％，如小于约0.5重量％的量添加。
在一些方面，本文所公开的水包油乳剂可以用于任何合适的剂型，如片剂、胶状咀嚼片、可食用薄膜、锭剂、液体悬浮液、糖浆、脂质胶束、喷雾干燥分散体、纳米颗粒等，这些也可以掺入到另外的补充剂中。
可替代地，水包油乳剂可以包含在营养产品中，如补充剂、食物产品或饮料中。例如，在某些方面，水包油乳剂可以掺入到液体营养产品中，如供哺乳动物食用的营养补充剂或婴儿配方奶粉。此外，本文所提供的水包油乳剂可以添加到任何被设计成为哺乳动物提供营养补充的液体营养产品中。
营养产品可以包含任何施用于供哺乳动物消耗的组合物。此类组合物包含旨在为哺乳动物供应必要饮食要求的完整食物或饮料，或食物补充剂，如甜食和零食。食物组合物可以包括粒料、饮品、条、包含在罐中的制备食物、奶昔饮品、果汁、乳类食物产品或任何其它功能性食物组合物。食品组合物还可以包括任何形式的补充剂，如丸剂、软凝胶、胶状小雕像、威化片、粉末等。
根据本公开的补充剂可以通过包含口服、肠内或通过吸入施用整个胶原蛋白或胶原蛋白的生物活性肽片段的方式施用于哺乳动物。例如，一方面，据信整个胶原蛋白或胶原蛋白的生物活性肽片段增强基于II型胶原蛋白中所含有的氨基酸的总重量，反式-L-羟脯氨酸的含量，并且使得反式-L-羟脯氨酸的高效产生能够增强功效。
本公开的补充剂组合物可以进一步包括一种或多种赋形剂作为组合物中的另外的添加剂。示例性但非限制性赋形剂和/或添加剂包含抗粘附剂，如硬脂酸镁；粘合剂，如糖、糖醇、明胶和合成聚合物；涂层，如纤维素醚羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶、玉米蛋白，即玉米醇溶蛋白(zein)、明胶、脂肪酸、油和/或蜡；着色剂，如氧化钛和偶氮染料；崩解剂，如改性淀粉，即羧甲基淀粉钠和交联聚合物，包含聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠；填料，如麦芽糊精；调味剂，如薄荷、甘草、茴香、香草和水果香料，包含桃子、香蕉、葡萄、草莓、蓝莓、覆盆子和混合浆果；助滑剂，如气相二氧化硅、滑石和碳酸镁；润滑剂，如滑石、二氧化硅和脂肪，包含植物硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸；防腐剂，如抗氧化剂、维生素、棕榈酸视黄酯、硒、氨基酸，即半胱氨酸和甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠和对羟基苯甲酸酯；吸附剂；甜味剂，如蔗糖和三氯蔗糖；以及媒剂，如矿脂和矿物油。
一方面，本公开的补充剂组合物可以与可以改善组合物的一种或多种特性的各种添加剂和组分组合。例如，在一个实施例中，添加剂组合物可以与稳定剂包组合，所述稳定剂包可以用于使组合物的至少一种特性稳定。例如，在一个特定实施例中，稳定剂包可以以足以降低组合物的吸湿特性和/或防止组合物吸收水分的量添加到组合物中。稳定剂包还可以与组合物组合，以改善组合物的处理特性。例如，稳定剂包可以允许组合物具有更好的流动特性，尤其是当呈颗粒形式时。
一方面，补充剂组合物可以与聚合物粘合剂结合稳定剂包组合。另外，还可以在组合物与聚合物粘合剂和稳定剂包组合之后向组合物施涂涂层材料。例如，涂层材料可以含有至少一种脂肪。根据本公开，除了本公开的组合物之外，以上组分可以添加到任何合适的药物组合物中。例如，以上组分可以添加到含有肉碱或氨基酸的任何药物组合物中。
聚合物粘合剂和稳定剂包可以以将稳定剂包均质地掺入到产品中的方式与补充剂组合物组合。例如，在一个实施例中，本公开的组合物首先与聚合物粘合剂组合，如通过喷雾干燥工艺与聚合物粘合剂组合，并且然后与稳定剂包组合。聚合物粘合剂可以包括任何合适的药学上可接受的聚合物，如成膜聚合物和/或多糖。可以根据本公开使用的聚合物粘合剂的具体实例包含淀粉、麦芽糊精、阿拉伯胶、阿拉伯半乳聚糖、明胶和其混合物。在一个实施例中，聚合物粘合剂以至少约5重量％，如至少约8重量％，如至少约10重量％，如至少约15重量％的量添加到药物组合物中。一种或多种聚合物粘合剂以小于约50重量％的量，如以小于约45重量％的量，如以小于约40重量％的量，如以小于约35重量％的量，如以小于约30重量％的量存在于组合物中。
在一个实施例中，聚合物粘合剂可以包括淀粉，如改性淀粉。例如，淀粉可以源自玉米或糯玉米。在一个实施例中，淀粉可以包括由国民淀粉化学公司(National Starchand Chemical Company)出售的HI-CAP100淀粉。在一替代性实施例中，聚合物粘合剂可以包括阿拉伯半乳聚糖。
在聚合物粘合剂与组合物如通过喷雾干燥工艺组合后，所得混合物然后可以与稳定剂包组合。在一个实施例中，稳定剂包包括氧化物颗粒与羧酸的盐的组合。在一个特定实施例中，稳定剂包可以包括干燥产品，如与组合物和聚合物粘合剂组合的粉末或颗粒产品。已发现氧化物颗粒和羧酸的盐的组合在与组合物组合时提供许多优点和益处。例如，已发现稳定剂包使组合物稳定并使组合物不太具有吸水性。所述组合物还更易于处理，并且当呈颗粒形式时，产生自由流动的产品。
可以添加到补充剂组合物中的氧化物颗粒可以包括二氧化硅。例如，氧化物颗粒可以包括沉淀二氧化硅颗粒。二氧化硅颗粒的粒度(d50，根据ISO测试13320的激光衍射)可以小于约55微米，如小于约40微米，如小于约30微米，如小于约25微米，如小于约20微米，如小于约15微米，如小于约12微米，如小于约10微米，如小于约8微米，如小于约6微米，如小于约4微米，如小于约2微米，如小于约1微米。粒度通常大于约0.5微米，如大于约1微米。颗粒的比表面积(ISO测试9277)可以大于约120m2/g，如大于约130m2/g，如大于约150m2/g，如大于约170m2/g，如大于约200m2/g，如大于约220m2/g。比表面积通常小于约500m2/g。氧化物颗粒，如二氧化硅颗粒，可以以大于约0.01重量％的量，如以大于约0.05重量％的量，如以大于约0.1重量％的量存在于药物组合物中。氧化物颗粒通常以小于5重量％的量，如以小于约2重量％的量，如以小于约1.5重量％的量，如以小于0.5重量％的量存在。
除了氧化物颗粒之外，稳定剂包还可以包含羧酸的盐。羧酸的盐可以包括脂肪酸的盐。例如，脂肪酸的碳链长度可以为约6个碳原子至约40个碳原子，如约12个碳原子至约28个碳原子。在一个实施例中，羧酸的盐可以包括硬脂酸盐。可以使用的硬脂酸盐包含硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸镁、其混合物等。在一个实施例中，羧酸的盐可以包含亲水基团和疏水基团两者。羧酸的盐可以以大于约0.5重量％的量，如以大于约1重量％的量，如以大于约1.5重量％的量存在于组合物中。羧酸的盐通常以小于约5重量％的量，如以小于约4重量％的量，如以小于约3重量％的量存在。
除了聚合物粘合剂和稳定剂包之外，组合物还可以包含各种其它组分和成分。例如，在一个实施例中，组合物可以含有柠檬酸酯，如脂肪酸的甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯。组合物还可以含有卵磷脂，如从油菜籽、向日葵等中获得的卵磷脂。以上组分可以以相对少量，如少于约2重量％，如少于约1.5重量％，如少于约1重量％存在于组合物中。以上组分通常以大于约0.05重量％的量，如以大于约0.1重量％的量存在。
此外，一方面，补充剂可以被调配成用于锻炼、运动或日常营养目的的食物和/或补充剂。在此类方面，所述补充剂可以进一步包含至少一种维生素，如维生素B、维生素C和维生素E中的至少一种。维生素可以以约50μg/g的补充剂到约5000μg/g，如约100μg/g到约4500，如约250μg/g到约4000μg/g，如约400μg/g到约3500μg/g或其之间的任何范围或值的量包含在所述补充剂中。上述范围可以仅针对任何一种维生素，或者可以针对所有维生素的总量。一方面，维生素E以约100μg/g到约1000μg/g，如约250μg/g到约750μg/g，如约400μg/g到约600μg/g或其之间的任何范围或值的量存在于补充剂中。另一方面，维生素C以约1000μg/g到约5000μg/g，如约2000μg/g到约4000μg/g，如约3000μg/g到约3750μg/g或其之间的任何范围或值的量存在于补充剂中。
此外，一方面，补充剂含有至少一种矿物质，如钾镁、锌或钙中的至少一种。矿物质可以以约1mg/g至约50mg/g，如约2.5mg/g至约45mg/g，如约5mg/g至约40mg/g或其之间的任何范围或值的量包含在补充剂中。以上范围可以仅针对任何一种矿物质，或者一种矿物质的总量。一方面，补充剂含有量为约9.5mg/g至约12mg/g，如约9.75mg/g至约11.5mg/g，如约10mg/g至约11mg/g或其之间的任何范围或值的钾。类似地，一方面，补充剂含有量为约1mg/g至约10mg/g，如约2.5mg/g至约7.5mg/g，如约4mg/g至约6mg/g或其之间的任何范围或值的镁。此外，一方面，补充剂含有量为约1mg/g至约50mg/g，如约2.5mg/g至约47.5mg/g，如约5mg/g至约45mg/g，如约10mg/g至约40mg/g，如约20mg/g至约37.5mg/g，如约30mg/g至约35mg/g或其之间的任何范围或值的钙。
因此，一方面，除了非变性胶原蛋白，根据本公开的补充剂还可以包含一种或多另外的关节补充剂，如羟基柠檬酸、葡糖胺、软骨素、甲基磺酰基甲烷、蛋壳膜、绿唇贻贝等，或其组合；和/或胶原蛋白吸收增强剂，如维生素c。
此外，补充剂可以适于施用于任何哺乳动物。例如，哺乳动物可以是人类或犬科动物。所述组合物可以饲喂给任何年龄的哺乳动物，如哺乳动物从分娩到成年。在各个实施例中，哺乳动物可以是人、狗、猫、马、猪、羊或牛。在许多实施例中，哺乳动物可以处于成年早期到晚期。
尽管如此，根据以下实例可以更好地理解本公开的某些实施例，所述实例本质上是非限制性的和示例性的。
实例1
以下实例展示了本公开的一些益处和优点。在此实例中，收集Wistar大鼠并将其分为七组。18至20个月大的年老大鼠与8周大的年轻大鼠分开进行测试。除了年老大鼠对照组和年轻大鼠对照组外，大鼠被关节内注射碘乙酸单钠(“MIA”)以模拟关节小病，如骨关节炎。
除了对照组和仅施用MIA的年老大鼠组和年轻大鼠组之外，其余大鼠组施用根据本公开的关节治疗组合物，所述关节治疗组合物在各组之间的胶原蛋白的量不同。实验中使用的胶原蛋白是未变性的II型胶原蛋白，被称为“UCII”。更具体地，对以下大鼠组进行了测试：
| 年老大鼠组 | 年轻大鼠组 |
| 对照 | 对照 |
| 1mg MIA | 1mg MIA |
| 1mg MIA+UCII 0.66mg/kg体重 | 1mg MIA+UCII 0.66mg/kg体重 |
| 1mg MIA+UCII 1.33mg/kg体重 | 1mg MIA+UCII 1.33mg/kg体重 |
| 1mg MIA+UCII 2mg/kg体重 | 1mg MIA+UCII 2mg/kg体重 |
如上文所描述的，每组由七只大鼠组成。在3天后、7天后、14天后和28天后对大鼠进行测试。
进行了以下测试：
MIA诱导的骨关节炎大鼠在第3、7、14和28天的爪面积、步幅长度和爪宽度的测量值如下所示：
与对照组相比，在第14天观察到的年老大鼠的剂量应答
与对照组相比，在第7天观察到的年轻成年大鼠的剂量应答
在上表中获得的结果也在图5-6中展示。如所示的，本公开的关节治疗组合物显著且出乎意料地改善了MIA诱导的大鼠的活动性。
28天后，还对大鼠测试了凯尔格伦-劳伦斯评分和膝盖直径。结果在图7-10中展示。
还对大鼠组测试了曼金评分，所述曼金评分旨在降低膝盖直径的损伤评分的等级。结果在图11-12中展示。
以下是凯尔格伦-劳伦斯评分和曼金评分的变化的汇总：
剂量应答研究-年轻大鼠
剂量应答研究-年老大鼠
28天后，测试包括血清水平和蛋白质水平的各种生物标志物。结果在图13-44中展示。
还测试了各种不同的安全性标志物，以表明治疗之间没有显著差异。这些结果如下：
BUN：血尿素氮；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶。项目的平均值用平均值的±标准误差表示。
BUN：血尿素氮；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TP：总蛋白质。项目的平均值用平均值的±标准误差表示。
如附图所示，施用了本公开的关节治疗组合物的大鼠显示出活动性的显著改善。对于第14天的年老大鼠以及对于第7天的年轻大鼠有显著剂量应答。另外，还观察到了抗炎特性。仅在3天后在年轻大鼠中观察到抗炎特性。研究发现，较高剂量的胶原蛋白对抗炎特性产生显著影响。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可以实践对本发明的这些和其它修改和变化，本发明的精神和范围在所附权利要求中更具体地阐述。此外，应当理解，各种实施例的各方面可以整体或部分互换。此外，本领域的普通技术人员将理解，前述描述仅通过举例的方式并且不旨在限制在此类所附权利要求中进一步描述的本发明。
Claims (23)
1.一种治疗哺乳动物的骨骼关节损伤或疾病的方法，所述方法包括：
向所述哺乳动物供应营养品补充剂，所述营养品补充剂含有治疗有效量的关节治疗组合物，所述关节治疗组合物包括胶原蛋白，所述关节治疗组合物以剂量施用，并且其中所述治疗有效量是至少约0.66mg/kg体重/天的量，并且与施用小于0.3mg/kg体重/天的所述关节治疗组合物相比，所述治疗有效量足以减轻所述骨骼关节损伤或疾病的严重程度，如通过至少一种关节健康标志物的变化所示的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中施用于所述哺乳动物的所述关节治疗组合物的所述治疗有效量包含至少1mg/kg体重/天的胶原蛋白量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中施用于所述哺乳动物的所述关节治疗组合物的所述治疗有效量包含至少2mg/kg体重/天的胶原蛋白量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中施用于所述哺乳动物的所述关节治疗组合物的所述治疗有效量包含至少1.2mg/kg体重/天至约3mg/kg体重/天的胶原蛋白量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胶原蛋白包括未变性的II型胶原蛋白。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将血清肿瘤坏死因子减少至少约5％，如减少至少约15％，如减少至少约25％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将血清C反应蛋白减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，如减少至少约40％，并且通常小于约90％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将前列腺素E2减少至少约8％，如减少至少约15％，如减少至少约25％，如减少至少约30％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将白介素-10蛋白减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，如减少至少约40％，并且通常小于约100％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将肿瘤坏死因子减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约25％，如减少至少约35％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将环氧合酶2蛋白减少至少约7％，如减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，并且通常小于约90％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将核因子κB减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，如减少至少约35％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将基质金属肽酶3减少至少约15％，如减少至少约25％，如减少至少约35％，并且通常小于约75％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将转化生长因子B蛋白增加至少约5％，如增加至少约10％，如增加至少约15％，如增加至少约20％，如增加至少约25％，如增加至少约30％，如增加至少约35％，如增加至少约40％，如增加至少约45％，如增加至少约50％，如增加至少约55％，如增加至少约60％，如增加至少约65％，并且通常少于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将软骨寡聚基质血清减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将软骨寡聚基质蛋白减少至少约10％，如减少至少约15％，如减少至少约25％，如减少至少约30％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将白介素-1血清减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，如减少至少约40％，并且通常小于约100％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将白介素-6血清减少至少约10％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，如减少至少约40％，并且通常小于约120％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将白介素-1-B蛋白减少至少约8％，如减少至少约10％，如减少至少约15％，如减少至少约20％，并且通常小于约60％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以在28天的治疗后将白介素-6蛋白减少至少约10％，如减少至少约15％，如减少至少约20％，如减少至少约30％，如减少至少约40％，并且通常小于约80％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以使所述哺乳动物的凯尔格伦-劳伦斯评分(Kellgren-Lawrence score)改变至少约20％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述关节治疗组合物以足以使所述哺乳动物的曼金评分(Mankin score)改变至少约15％的治疗有效量施用于所述哺乳动物。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中胶原蛋白以大于50mg/天，如大于80mg/天，如大于80mg/天，如大于100mg/天，如大于120mg/天，如大于480mg/天，如大于320mg/天，如大于480mg/天，并且通常小于约800mg/天的量施用于所述哺乳动物。
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